Vumerity

Při perorálním podání diroximel-fumarátu dochází k jeho rychlé presystémové hydrolýze esterázami
a je primárně přeměněn na aktivní metabolit, monomethyl-fumarát a na hlavní inaktivní metabolit
HES. Po perorálním podání nelze stanovit množství diroximel-fumarátu v plazmě. Proto se všechny
farmakokinetické analýzy týkající se diroximel-fumarátu prováděly na základě plazmatických
koncentrací monomethyl-fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány z 10 klinických studií se




























zdravými dobrovolníky, 2 studií s pacienty s RS a populačních FK analýz. Farmakokinetické
hodnocení prokázalo, že expozice monomethyl-fumarátu po perorálním podání 462 mg diroximel-
fumarátu a 240 mg dimethyl-fumarátu u dospělých je bioekvivalentní; proto se očekává, že diroximel-
fumarátu bude poskytovat podobný celkový profil účinnosti a bezpečnosti jako dimethyl-fumarát.
Absorpce
Medián Tmax u monomethyl-fumarátu je 2,5 až 3 hodiny. Hodnoty vrcholové koncentrace v plazmě
stoupající použitou dávkou denně u pacientů s RS ve studii EVOLVE-MS-1 byla průměrná Cmax monomethyl-fumarátu 2,11 mg/l.
Průměrná AUClast po ranní dávce byla 4,15 mg.h/l. Průměrná denní AUC v ustáleném stavu monomethyl-fumarátu byla odhadnuta u pacientů s RS na 8,32 mg.h/l.
Souběžné podávání diroximel-fumarátu s vysokokalorickou stravou s vysokým obsahem tuku
neovlivňovalo AUC monomethyl-fumarátu, ale vedlo ke snížení Cmax přibližně o 44 % v porovnání se
stavem nalačno. Cmax monomethyl-fumarátu při nízkotučné a středně tučné stravě poklesla přibližně
o 12 % resp. 25 %.
Potrava nemá žádný klinicky významný vliv na expozici monomethyl-fumarátu. Proto přípravek
Vumerity může být užíván s jídlem nebo bez jídla Distribuce
Zdánlivý distribuční objem fumarátu pohybuje mezi 72 l a 83 l. Monomethyl-fumarát se váže na humánní plazmatické proteiny
méně než z 25 % a vazba není závislá na koncentraci.
Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlému metabolickému zpracování diroximel-fumarátu esterázami, které se
vyskytují ubikvitně v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních, pak teprve se látka dostává do
krevního oběhu. Esterázový metabolizmus diroximel-fumarátu vytváří převážně jak monomethyl-
fumarát, aktivní metabolit, tak HES, inaktivní metabolit.
Další metabolické kroky monomethyl-fumarátu probíhají prostřednictvím esteráz, poté následuje
cyklus trikarboxylových kyselin metabolity monomethyl-fumarátu v plazmě jsou kyselina fumarová, kyselina citronová a glukóza.
Eliminace
Monomethyl-fumarát se hlavně eliminuje jako oxid uhličitý ve vydechovaném vzduchu, zatímco do
moči se vylučují pouze stopová množství. Terminální poločas hodina a při vícenásobných dávkách diroximel-fumarátu nedocházelo k žádné akumulaci expozic
monomethyl-fumarátu v plazmě. Ve studii s dimethyl-fumarátem se prokázalo, že primární cestou
eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení přibližně 60 % podané dávky, je exhalace
CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za eliminaci 15,5 %,
respektive 0,9 % aplikované dávky.
HES je eliminován z plazmy při t1/2 10,7 hodiny až 14,8 hodiny. HES je eliminován hlavně močí.
Linearita
Expozice monomethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při
jednorázové i opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 49 mg až 980 mg.

























Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Tělesná hmotnost je hlavní kovariátou s rostoucí expozicí monomethyl-fumarátu v Cmax a AUC
u účastníků s nižší tělesnou hmotností po podání diroximel-fumarátu. V klinických studiích se nezjistil
žádný vliv na bezpečnost a účinnost. Proto se nepožadují žádné úpravy dávky podle tělesné hmotnosti.
Pohlaví a věk neměly žádný statisticky významný dopad na Cmax a AUC diroximel-fumarátu.
Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu po podání diroximel-fumarátu nebyl hodnocen.
Farmakokinetické parametry monomethyl-fumarátu po podání diroximel-fumarátu jsou korelovány na
tělesnou hmotnost. Proto se očekává, že stejná dávka povede k vyšší expozici u pediatrických pacientů
s nižší tělesnou hmotností v porovnání s dospělými. Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu
v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené, nekontrolované studii prováděné
u pacientů ve věku 13 až 17 let s RRMS dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve
pozorována u dospělých pacientů.
Rasa a etnický původ
Rasa a etnický původ nemají žádný vliv na farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu nebo HES
po podání diroximel-fumarátu.
Porucha funkce ledvin
Ve studii zkoumající vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetický profil diroximel-fumarátu
neměli účastníci s mírnou 59 ml/min/1,73 cm3klinicky významné změny expozice MMR. U mírné, středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin ale
vzrostla expozice HES 1,3násobně, resp. 1,8násobně, resp. 2,7násobně žádné údaje o dlouhodobém používání diroximel-fumarátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že diroximel-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater