Vokanamet

Vokanamet
Bioekvivalenční studie u zdravých dobrovolníků prokázala, že kombinované tablety Vokanamet
50mg/850mg, 50mg/1000mg, 150mg/850mg, a 150mg/1000mg jsou bioekvivalentní jako
souběžné podávání odpovídajících dávek kanagliflozinu a metforminu ve formě samostatných tablet.
Podávání přípravku Vokanamet 150mg/1000mg s jídlem nevedlo k žádné změně celkové expozice
kanagliflozinu. U metforminu nedošlo k žádné změně hodnoty AUC, celková koncentrace metforminu
v plazmě však při podávání s jídlem o 16% poklesla. U obou složek se vustáleném stavu prodloužila
doba do maximální koncentrace v plazmě změny nejsou pravděpodobně klinicky významné. Protože se metformin doporučuje podávat s jídlem,
aby se snížil výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, doporučuje se i Vokanamet, který
obsahuje metformin, užívat s jídlem.
Kanagliflozin
Farmakokinetiky kanagliflozinu uzdravých dobrovolníků a pacientů sdiabetem typu2 jsou vzásadě
podobné. Po perorálním podání jedné dávky 100mg a 300mg uzdravých dobrovolníků byl
kanagliflozin rychle absorbován a vrcholové koncentrace vplazmě 1hodinu až 2hodiny po podání dávky. Cmaxvplazmě a AUC kanagliflozinu se zvyšovaly úměrně
dávce od 50mg do 300mg. Terminální poločas byl 10,6±2,13hodinypro dávku 100mg a 13,1±3,28hodiny pro dávku 300mg. Rovnovážného
stavu bylo dosaženo po 4dnech až 5dnech podávání kanagliflozinu jednou denně vdávce 100mg až
300mg. Kanagliflozin nevykazuje farmakokinetiku závislou na čase a po opakovaném podání dávek
100mg a 300mg se hromadí vplazmě až do 36%.
Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání kanagliflozinu je přibližně 65%.
Současné podání jídla svysokým obsahem tuku skanagliflozinem nemělo vliv na farmakokinetiku
kanagliflozinu, proto lze přípravek Vokanamet užívat sjídlem nebo nalačno Distribuce
Průměrný distribuční objem infuzi zdravým dobrovolníkům byl 83,5litrů, což ukazuje narozsáhlou distribuci do tkání.
Kanagliflozin se vysoce váže na bílkoviny plazmy není závislá na koncentraci kanagliflozinu vplazmě. Vazba na bílkoviny se významně nemění
upacientů sporuchou funkce ledvin nebo jater.
Biotransformace
Nejvýznamnější metabolickou cestou kanagliflozinu je O-glukuronidace; kanagliflozin je
glukuronidován hlavně UGT1A9 a UGT2B4 na dva inaktivní O-glukuronidové metabolity.
Ve studiích in vitrokanagliflozin při vyšších než terapeutických dávkách neinhiboval cytochrom
P450CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 anebo CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani
neindukoval CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivonebyl pozorován žádný klinicky
významný účinek na CYP3A4 Eliminace
Po podání jedné perorální dávky [14C] kanagliflozinu zdravým dobrovolníkům se 41,5%; 7,0% a
3,2% podané radioaktivní dávky objevilo ve stolici jako kanagliflozin, hydroxylovaný metabolit a
O-glukuronidový metabolit. Enterohepatální cirkulace kanagliflozinu byla zanedbatelná.
Přibližně 33% podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí, hlavně jako O-glukuronidové
metabolity clearance kanagliflozinu 100mg a 300mg byla vrozsahu 1,30ml/min až 1,55ml/min.
Kanagliflozin je látka snízkou clearance, sprůměrnou systémovou clearance uzdravých dobrovolníků
po intravenózním podání 192ml/min.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Otevřená studie sjednorázovým podáním hodnotila farmakokinetiku kanagliflozinu 200mg
upacientů srůzným stupněm poruchy funkce ledvin Cockroft-Gaultovourovnicísnormální funkcí ledvin také 8subjektů s onemocněním ledvin vterminálním stadiuCmaxkanagliflozinu byla mírně zvýšena o13%, 29% a 29% usubjektů slehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, ale nebyla zvýšena usubjektů na hemodialýze. Ve srovnání se
zdravými dobrovolníky byla AUC kanagliflozinu vplazmě zvýšena opřibližně 17% upacientů
slehkou poruchou funkce ledvin, o63% upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a
o50% upacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, byla však podobná usubjektů sESKD a zdravých
dobrovolníků.
Kanagliflozin je dialýzou odstraňován zanedbatelně.
Porucha funkce jate
Upacientů sChild-Pugh třídy A kanagliflozinu vdávce 300mg poměry geometrických průměrů Cmaxa AUC∞107%, resp. 110% a
upacientů sChild-Pugh třídy B srovnání sesubjekty snormální funkcí jater.
Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné.
Starší pacienti Věk neměl, podle analýzy farmakokinetiky vpopulaci, na farmakokinetiku kanagliflozinu klinicky
významný vliv Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze 1 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku kanagliflozinu u dětí a
dospívajících ve věku ≥10 až <18let sdiabetem typu2. Sledované farmakokinetické a
farmakodynamické odpovědi byly vsouladu shodnotami nalezenými u dospělých subjektů.
Další zvláštní skupiny populace
Farmakogenetika
UGT1A9 a UGT2B4 podléhají genetickému polymorfismu. Ve sloučené analýze klinických údajů se
ujedinců s alelou UGT1A9*1/*3 pozorovalo zvýšené AUC kanagliflozinu o 26% aujedinců s alelou
UGT2B4*2/*2 pozorovalo zvýšené AUC kanagliflozinu o 18%. Nepředpokládá se, že tato zvýšení
expozice kanagliflozinu jsou klinicky významná. Vliv toho, že je někdo homozygot
Pohlaví, rasa/etnicita nebo body mass index neměly, podle analýzy farmakokinetiky vpopulaci,
klinicky významný vliv na farmakokinetiku kanagliflozinu.
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání metformin-hydrochloridu je Cmaxdosaženo zhruba za 2,5hodiny Absolutní biologická dostupnost z tablet s obsahem 500mg nebo 850mg metformin hydrochloridu je
u zdravých osob přibližně 50-60%. Po perorálním podání tvoří neabsorbovaný podíl ve stolici
20-30%.
Absorpce metforminu je po perorálním podánísaturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární.
Při dodržování doporučených dávek metforminu a dávkovacího režimu se stálých koncentrací v
plazmě, které jsou nižší než 1μg/ml, dosahuje do 24-48hodin. V kontrolovaných klinických studiích
nepřevyšovaly Cmax5μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.
Potrava snižuje míru absorpce metforminu a mírně ji prodlužuje. Po perorálním podání 850mg tablety
byla zjištěna o 40% nižší maximální koncentrace vplasmě; pozorováno bylo také snížení AUC o
25% a prodloužení doby do dosažení maximální koncentrace vplazmě o 35minut. Klinický význam
tohoto poklesu není znám.
Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální
koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je jí dosaženo přibližně ve stejném
čase. Červené krvinky s největší pravděpodobností představují sekundární distribuční prostor.
Průměrná hodnota Vdležela v intervalu 63–276l.
Biotransformace
Metformin se vylučuje močí vnezměněné formě. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je >400ml/min, což ukazuje, že se metformin hydrochlorid vylučuje
glomerulární filtrací a tubulárnísekrecí. Po perorálním podání je zdánlivý terminální eliminační
poločas přibližně 6,5hodin.
Při zhoršení funkcí ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke clearance kreatininu a poločas
eliminace se tak prodlužuje, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.
Pediatrická populace
Hodnocení jednorázového podání: Po jednorázové dávce 500mg metformin hydrochloridu vykazovali
pediatričtí pacienti stejný farmakokinetický profil jako zdravé dospělé osoby.
Hodnocení vícenásobného podávání: údaje pocházejí z jediné studie. Po opakovaných dávkách
500mg dvakrát denně po dobu 7dní poklesla u pediatrických pacientů Cmaxzhruba o 33% a AUC0-t
přibližně o 40% v porovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovaně dávku 500mg dvakrát
denně po dobu 14dnů. Protože se však dávkování upravuje individuálně podle hladin glukózy v krvi,
má tato informace omezený klinický význam.