Senshio

Absorpce

Ospemifen je po perorálním podání rychle absorbován s Tmax přibližně 3 - 4 hodiny po dávce ve stavu
po jídle. Absolutní biologická dostupnost ospemifenu nebyla stanovena. Pro ospemifen byla průměrná
hodnota Cmax 785 ng/ml a AUC0-24hod. 5 448 ng•hod./ml po opakovaných dávkách 60 mg ospemifenu
jedenkrát denně po jídle.

Při podání ospemifenu s vysoce tučným jídlem byla hodnota Cmax 2,5 krát vyšší a hodnota AUC
1,9 krát vyšší s nižší variabilitou vzhledem ke stavu nalačno. V případě nízkotučných jídel došlo asi
k dvojnásobnému zvýšení expozice ospemifenu a v případě vysoce tučných jídel došlo k přibližně
trojnásobnému zvýšení expozice ospemifenu ve dvou studiích účinků potravy se složením tablet
odlišným od komerčního složení. Doporučuje se užívat ospemifen s jídlem každý den ve stejnou dobu.

Distribuce

Ospemifen a 4-hydroxyospemifen jsou vysoce Rozdělení [14C]-ospemifenu buňkami je nízké. Zdánlivý objem distribuce je 448 l.

Biotransformace

Ospemifen a jeho hlavní metabolit 4- hydroxyospemifen jsou metabolizovány různými metabolickými
cestami. mezi hlavní enzymy patří UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, UGT1A8, CYP2C9, CYP3A4 a
CYP2C19. Ve studii hmotové bilance na lidech bylo pozorováno, že hlavní metabolit, hydroxyospemifen, prochází eliminací omezenou rychlostí tvorby mateřská sloučeninametabolit 4-hydroxyospemifen. Ospemifenu bylo připisováno přibližně 20 % a 4-hydroxyospemifenu
přibližně 14 % z celkové radioaktivity v séru. Zjevná celková tělová clearance je 9,16 l/hod. při
použití populačního přístupu.

In vitro ospemifen a 4-hydroxyospemifen neinhibuje a neindukuje aktivitu enzymů CYP450 v klinicky
relevantních koncentracích. In vitro ospemifen a 4-hydroxyospemifen inhibovaly glukuronidaci, a to
prostřednictvím UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky relevantních koncentracích. V in vitro studiích je
ospemifen slabým inhibitorem pro CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 a CYP2D6. Navíc studie
in vitro prokázaly, že je ospemifen slabým induktorem pro CYP2B6 a CYP3A4. Ve studiích in vitro
ospemifen a 4-hydroxyospemifen neinhiboval P-glykoprotein prsu transportér organických aniontů střevě. Je proto třeba dbát opatrnosti, jestliže je ospemifen podáván s inhibitorem BCRP.

Eliminace

Zjevný terminální poločas ospemifenu u žen po menopauze je přibližně 25 hodin. Po perorálním
podání [3-H]-ospemifenu nalačno bylo přibližně 75 % dávky vyloučeno ve stolici a přibližně 7 %
dávky bylo vyloučeno v moči. Méně než 0,2 % dávky ospemifenu bylo vyloučeno v nezměněné formě
v moči. Po jednorázovém perorálním podání 60 mg ospemifenu ve stavu po jídle bylo ve stolici
vyloučeno přibližně 17,9 % dávky ve formě ospemifenu, 10,0 % ve formě 4-hydroxyospemifenu
a 1,4 % ve formě 4'-hydroxyospemifenu. Osud zbývající frakce není znám, pravděpodobně však může
být vysvětlen tvorbou glukuronidových metabolitů.

Linearita/nelinearita

Ospemifen vykazuje lineární farmakokinetiku ve stavu po jídle s rozsahu dávky od 60 mg do 240 mg.

Farmakokinetika v dílčích populacích

Věk
V rámci studovaného rozsahu věku 40-80 let nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice ospemifenu. Žádná úprava dávky u starších pacientek není potřebná.

Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s ospemifenem nebyly provedeny u pediatrické populace.

Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je méně významnou cestou eliminace, méně než 0,2 %
dávky ospemifenu je vylučováno nezměněné v moči. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin
byla expozice ospemifenu zvýšena asi o 20 % v porovnání se zdravými odpovídajícími subjekty.
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly mezi subjekty s těžkou
poruchou funkce ledvin a zdravými subjekty. Tento rozdíl není považován za klinicky relevantní a
žádná úprava dávky u pacientek s poruchou funkce ledvin není potřebná.

Porucha funkce jater
Ospemifen je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika ospemifenu je pouze mírně
ovlivněna lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater se zdravými odpovídajícími kontrolami. U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater byla
expozice ospemifenu asi o 30 % vyšší a 4-hydroxyospemifenu asi o 70 % vyšší. Tyto změny ve
farmakokinetice ospemifenu způsobené středně těžkou poruchou funkce jater nejsou považovány za
klinicky významné s ohledem na vlastní farmakokinetickou variabilitu ospemifenu. Žádná úprava
dávky u pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná. Farmakokinetika
ospemifenu nebyla hodnocena u pacientek s těžkou poruchou funkce jater Pugha >9
Ostatní speciální populace

Pohlaví
Přípravek Senshio je indikován pouze pro ženy po menopauze.

Rasa
Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou byly v klinických studiích VVA studovány u 1 091 žen po
menopauze, z nichž bylo 93,1 % bělošek, 3,9 % černošek, 1,8 % Asiatek a 1,1 % žen jiné rasy. Mezi
těmito skupinami nebyly zjištěny žádné znatelné rozdíly v koncentraci ospemifenu v plasmě, vliv rasy
však nelze přesvědčivě určit.

Pomalí metabolizátoři CYP2C
CYP2C9 i CYP3A4 se účastní metabolismu ospemifenu. Koadministrace ketazolu, silného inhibitoru
CYP3A4, zvýšila AUC ospemifenu 1,4krát. U pomalých metabolizátorů CYP2C9 může
koadministrace inhibitorů CYP3A4 zvýšit systémovou koncentraci ospemifenu na větší rozsah, Z toho
důvodu je třeba zabránit koadministraci ospemifenu se silnými/středně silnými inhibitory CYP3A4 u
pacientů, u kterých je známo nebo se předpokládá, že jsou pomalými metabolizátory CYP2C9, a to na
základě genotypu nebo předchozí anamnézy/zkušeností s dalšími substráty CYP2C9.