Cefepim mip

O cefepimu je známo, že se významně vylučuje ledvinami a riziko toxických reakcí na tento lék může být
vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají vyšší pravděpodobnost
snížené funkce ledvin, je třeba opatrnosti při volbě dávky a je třeba sledovat funkce ledvin (viz bod 4.Nežádoucí účinky a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Závažné nežádoucí účinky zahrnující reverzibilní
encefalopatii (porucha vědomí, zahrnující zmatenost, halucinace, stupor a kóma), myoklonus, křeče (včetně
nekonvulzivního status epilepticus) a/nebo renální selhání se objevily u geriatrických pacientů s renální
insuficiencí v důsledku obvyklé dávky cefepimu (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

Interference se sérologickými testy
U pacientů léčených cefepimem dvakrát denně byl popsán pozitivní Coombsův test, aniž by se prokázala
hemolýza.
Cefalosporinová antibiotika mohou způsobit falešně pozitivní reakci na glukózu v moči v testech založených
na redukci mědi (Benediktův či Fehlingův roztok nebo test s tabletami Clinitest), ale ne v případě použití


enzymatických testů (glukózooxidáové testy) na glykosurii. Z tohoto důvodu se doporučuje použít
glukózové testy na bázi enzymatické reakce glukózooxidázy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakce.
Případy pozitivity Coombsova testu bez důkazu hemolýzy byly zjištěny u pacientů léčených cefepimem
dvakrát denně (viz bod 4.8).
Výsledek stanovení glukózy z moči může být falešně pozitivní, proto se doporučuje glukózo-oxidázová
metoda.
Současná léčba bakteriostatickými antibiotiky může interferovat s působením beta-laktamových antibiotik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Žádné zhoršení fertility nebylo u potkanů pozorováno. Žádné údaje o vlivu cefepimu na lidskou fertilitu
nejsou k dispozici.

Těhotenství
V reprodukčních studiích na myších, potkanech a králících nebyly zjištěno žádné poškození plodu, nicméně
nejsou k dispozici žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že
reprodukční studie u zvířat nejsou vždy prediktivní pro odpověď u člověka, měl by se tento lék používat
během těhotenství pouze v případě, že je to jasně nutné.

Kojení
Cefepim se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. Je třeba opatrnosti,
pokud se cefepim podává kojícím ženám. Kojenec se pak má důkladně monitorovat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Účinky léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly hodnoceny. Možné nežádoucí
reakce, jako je změna stavu vědomí, závratě, zmatenost nebo halucinace však mohou změnit schopnost řídit
a používat stroje (viz body 4.4, 4.8 a 4.9).

4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány do následujících kategorií dle třídy orgánových systémů, MedDRA
terminologie a MedDRA frekvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka: Nežádoucí lékové účinky hlášené během klinické nebo postmarketingové zkušenosti

Třída orgánového systému Frekvence MedDRA terminologie
Infekce a infestace Méně časté Orální kandidóza, vaginální infekce
Vzácné Kandidóza
Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Pozitivní Coombsův test
systému
Časté Prodloužený protrombinový čas,
prodloužený parciální
tromboplastinový čas,
anemie, eosinofilie
Méně časté Trombocytopenie, leukopenie,
neutropenie
Není známo Aplastická anemiea, hemolytická
anemiea, agranulocytóza


Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, angioedém
Není známo Anafylaktický šok
Poruchy metabolismu a Není známo Falešně pozitivní nález glukózy v moči -
výživy
Psychiatrické poruchy Není známo Stav zmatenosti, halucinace
Poruchy nervového systému Méně časté Bolesti hlavy
Vzácné Křeče, parestézie, dysgeuzie,
závratě
Není známo Kóma, stupor, encefalopatie, změna
stavu vědomí, myoklonus

Cévní poruchy Časté Flebitida v místě aplikace infuze
Vzácné Vazodilatace
Není známo Hemoragiea
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Časté Průjem
Méně časté Pseudomembranózní kolitida, kolitida,
nauzea, zvracení
Vzácné Bolesti břicha, zácpa
Není známo Gastrointestinální onemocnění
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení alaninaminotransferázy,
zvýšení aspartátaminotransferázy,
snížení hladiny bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní Časté Vzácné
tkáně Méně časté Erytém, urtikarie, pruritus
Není známo Toxická epidermální nekrolýzaa , Stevens-
Johnsonův syndroma, erythema
multiformea
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Zvýšení močoviny v krvi, zvýšení
kreatininu v krvi
Není známo Selhání ledvin, toxická nefropatiea
Poruchy reprodukčního systému a Vzácné Genitální pruritus
prsu
Celkové poruchy a
Časté Reakce v místě aplikace infuze, bolesti v
místě
reakce v místě aplikace injekce, zánět v místě injekce
Méně časté Teploty, zánět v místě infuze
Vzácné Zimnice
Vyšetření Časté Zvýšení alkalické fosfatázy
a Nežádoucí účinky obecně akceptované jako související s jiným
i látkami v této třídě.


Pediatrie
Bezpečnostní profil cefepimu u kojenců a dětí je podobný jako u dospělých. Nejčastějším hlášeným
nežádoucím účinkem souvisejícím s cefepimem v klinických studiích byla vyrážka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.




4.9 Předávkování
Při závažném předávkování, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, pomůže hemodialýza odstranit
cefepim z organizmu. Peritoneální dialýza není účinná. Náhodné předávkování se objevilo při podávání
vysokých dávek pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Příznaky předávkování zahrnují encefalopatii (poruchy vědomí
včetně zmatenosti, halucinací, stuporu a kómatu), myoklonii, záchvaty křečí (viz bod 4.8).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cefalosporiny IV. generace, ATC kód: J01DE
Mechanismus účinku:
Mechanismus účinku cefepimu je založen na inhibici syntézy buněčné stěny (v růstové fázi) v důsledku
inhibice proteinů vázajících penicilin (PBP), například transpeptidáz. To vede k baktericidnímu působení.

FD/FK vztah
Účinnost je významně závislá na časovém intervalu, při němž hladiny léku překročí minimální inhibiční
koncentraci (MIK) daného patogenu.

Mechanismus rezistence
Cefepim má nízkou afinitu pro chromozomálně kódované beta-laktamázy a je vysoce rezistentní na
hydrolýzu většinou beta-laktamáz.
Bakteriální rezistence na cefepim může být důsledkem jednoho nebo více následujících mechanismů:
• snížená afinita k proteinům vázajícím penicilin pro cefepim,
• produkce beta-laktamáz, které jsou schopné hydrolyzovat efektivně cefepim (například několik
chromozomálně zprostředkovaných beta-laktamáz s rozšířeným spektrem),
• impermeabilita zevní membrány, která omezuje přístup cefepimu k proteinům vázajícím penicilin u -
gramnegativních organizmů,
efluxní pumpy pro léčivé látky.

Existuje částečná nebo kompletní zkřížená rezistence mezi cefepimem a dalšími cefalosporiny a peniciliny.

Hodnocení cefepimu se provádí pomocí standardních dilučních sérií. Následující minimální inhibiční
koncentrace byly stanoveny pro citlivé a rezistentní kmeny:
Hraniční hodnoty EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti) (2014-01-01)

Patogen citlivý rezistentní
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 8 mg/l 1 > 8 mg/l
Staphylococcus spp. poznámka2 poznámkaStreptococcus skupina A, B, C a G poznámka3 poznámkaStreptococcus pneumoniae ≤ 1 mg/l 4 > 2 mg/l
Viridující streptokoky ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae ≤ 0,25 mg/l 4 > 0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
FK/FD hraniční hodnoty (nesouvisející s
druhem)≤ 4 mg/l > 8 mg/l

Hraniční hodnoty se týkají vysokodávkové terapie.
Citlivost stafylokoků na cefalosporiny je odvozena z citlivosti cefoxitinu s výjimkou ceftazidimu,
cefiximu a ceftibutenu, které nemají stanoveny hraniční hodnoty a nemají se používat pro stafylokokové
infekce.
Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na cefalosporiny je odvozena z citlivosti benzylpenicilinu.


Izoláty s hodnotami MIK nad hraničními hodnotami citlivosti jsou velmi vzácné nebo nebyly dosud
hlášeny. Identifikace a testy antimikrobiální citlivosti na jakýchkoliv takových izolátech musí být
opakovány a pokud je výsledek potvrzen, odešle se izolát do referenční laboratoře. Dokud nejsou k
dispozici důkazy týkající se klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIK nad současné
hraniční hodnoty rezistence, mají se hlásit jako rezistentní.
Hraniční hodnoty se týkají denní intravenózní dávky 2 g x 2 a vysoké dávky alespoň 2 g x 3.


Citlivost
Prevalence rezistence jednotlivých bakteriálních kmenů se může lišit v jednotlivých oblastech a v čase.
Doporučuje se proto před zahájením léčby získat lokální informace o citlivosti kmenů.
Cefepim je obvykle účinný proti následujícím mikroorganismům in vitro (stav k prosinci 2012).

Obecně citlivé druhy
Aerobní - grampozitivní mikroorganismy
Stafylococcus aureus (citlivý na methicilin)
Streptococcus pneumoniae (včetně kmenů rezistentních na penicilin) °
Streptococcus pyogenes °
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis °
Morganella morganii
Proteus mirabilis %
Proteus vulgaris °
Serratia liquefaciens °
Serratia marcescens
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus 3
Staphylococcus epidermidis +
Staphylococcus haemolyticus +
Staphylococcus hominis +
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli %
Klebsiella oxytoca %
Klebsiella pneumoniae %
Pseudomonas aeruginosa
Přirozeně rezistentní druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Stafylococcus aureus (methicilin rezistentní)
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobní mikroorganizmy
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Jiné mikroorganizmy
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.


Legionella spp.
Mycoplasma spp.
° Nebyly k dispozici žádné aktuální údaje v době publikace této tabulky. Citlivost se uvádí v primární
literatuře, standardní práci a terapeutických doporučeních.
+ Výskyt rezistence je více než 50 % v minimálně jednom regionu.
% Kmeny s beta-laktamázami s rozšířeným spektrem (ESBL) jsou vždy rezistentní.
V ambulantním provozu je výskyt rezistence < 10 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti cefepimu jsou lineární v rámci rozsahu od 250 mg do 2 g i.v. Neliší se s
ohledem na trvání léčby.

Absorpce
Po intravenózním podání 2 g po dobu 30 minut zdravým dobrovolníkům byly vrcholové plazmatické
koncentrace (Cmax) 126 - 193 μg/ml.

Distribuce
Cefepim se dobře distribuuje v tělesných tekutinách a tkáních. V rozmezí od 250 mg do 2 g se relativní
tkáňová distribuce cefepimu neliší v souvislosti s podávanou dávkou. Průměrný distribuční objem
ustáleného stavu je 18 litrů. Nejsou důkazy o jakékoliv akumulaci u zdravých subjektů, kterým byly podány
dávky do 2 g i.v. při 8hodinových intervalech v průběhu 9 dnů. Vazba cefepimu na sérové proteiny je < % a není závislá na sérových koncentracích. Průměrný poločas eliminace je asi 2 hodiny.

Biotransformace
Cefepim je metabolizován pouze v malé míře. Primární močový metabolit je N-methylpyrrolidin- oxid,
terciární amin, a představuje asi jen 7 % dávky.

Eliminace
Průměrná celotělová clearance je 120 ml/min. Průměrná renální clearance cefepimu je 110 ml/min. To
ukazuje, že se cefepim téměř výlučně eliminuje prostřednictvím renálních mechanismů, zejména
glomerulární filtrací. Močové vstřebávání nezměněného cefepimu je asi 85 % dávky, což vede k vysokým
močovým koncentracím cefepimu. Po intravenózním podání 500 mg cefepimu nebyl cefepim již
detekovatelný po 12 hodinách v plazmě a po 16 hodinách v moči.

Starší pacienti
Distribuce cefepimu byla hodnocena u starších mužů a žen (> 65 let). Bezpečnost a účinnost u starších
pacientů je srovnatelná pro dospělé, zatímco mírné prodloužení poločasu eliminace a nižší hodnoty renální
clearance byly pozorovány u starších pacientů. Úprava dávky je nutná, pokud je současně přítomná porucha
funkce ledvin (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání (Dospělí s poruchou funkce ledvin a 4.4. Zvláštní
upozornění a opatření pro použití/Starší pacienti).

Pediatrická populace
Farmakokinetika s ohledem na jednotlivé a vícenásobné dávky cefepimu byla hodnocena u pacientů ve věku
mezi 2 měsíci a 16 roky, kteří dostávali dávky 50 mg/kg podaných prostřednictvím i.v. infuze. Více dávek
bylo podáváno každých 8 nebo 12 hodin po dobu alespoň 48 hodin.
Průměrné plazmatické koncentrace cefepimu po první dávce byly podobné koncentracím v ustáleném stavu
a při podání dalších dávek byla pozorována mírná akumulace.
Hodnoty dalších farmakokinetických parametrů u kojenců a dětí stanovené po první dávce a v ustáleném
stavu se neliší, bez ohledu na plán dávkování (každých 12 hodin nebo každých 8 hodin). Nebyly žádné
rozdíly ve farmakokinetických hodnotách mezi pacienty různých věkových skupin ani mezi muži a ženami.
Po podání jedné i.v. dávky byla průměrná celotělová clearance 3,3 ml/min/kg a distribuční objem byl 0,l/kg. Celkový průměrný poločas eliminace byl 1,7 hodin. Podíl cefepimu zjištěného v nezměněné formě v
moči byl 60,4 % podané dávky a renální clearance byla hlavní cestou eliminace s průměrnou hodnotou 2,ml/min/kg.



Porucha funkce ledvin:
Studie u objektů s různým stupněm renální insuficience ukázaly významné prodloužení poločasu eliminace.
Existuje lineární vztah mezi individuální tělesnou clearance a clearance kreatininu s poruchou funkce ledvin.
Průměrný poločas eliminace u dialyzovaných pacientů je 13 hodin (hemodialýza) a 19 hodin pro kontinuální
ambulantní peritoneální dialýzu.

Porucha funkce jater
Při jednorázovém podání 1 g je kinetika cefepimu u pacientů s cystickou fibrózou a jaterní dysfunkcí
nezměněná. Proto není nutná žádná úprava dávky.