SORAFENIB TEVA -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sorafenib Teva 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sorafenibum 200 mg (jako sorafenibi tosilas).
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5,37 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Na jedné straně tablety vyraženo „TV“, na druhé
straně „S3“.
Rozměry: Přibližně 11 mm v průměru.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hepatocelulární karcinom

Přípravek Sorafenib Teva je indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu (viz bod 5.1).

Renální karcinom

Přípravek Sorafenib Teva je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvin, u nichž
předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně
nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Sorafenib Teva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s použitím
protinádorové terapie.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Sorafenib Teva pro dospělé je 400 mg sorafenibu (dvě tablety po
200 mg) dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg).



Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud nenastane
neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování

V případě výskytu očekávaných nežádoucích účinků může být nezbytné přechodně léčbu přerušit nebo
dávky sorafenibu snížit.

Jestliže je snížení dávky během léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC) a pokročilého renálního
karcinomu (RCC) nezbytné, má být dávka přípravku Sorafenib Teva redukována na dvě tablety o
obsahu 200 mg sorafenibu jednou denně (viz bod 4.4).

Pokud je nezbytné další snížení dávky, může být dávka přípravku Sorafenib Teva snížena na 400 mg
sorafenibu denně v rozdělených dávkách (dvě tablety o obsahu 200 mg s odstupem 12 hodin) a pokud
je to nutné, pak lze dále snížit dávku na jednu tabletu 200 mg jednou denně. Po zlepšení
nehematologických nežádoucích účinků může být dávka přípravku Sorafenib Teva zvýšena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sorafenib Teva u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší populace
Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů (pacienti ve věku nad 65 let).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání u pacientů, jejichž stav vyžaduje dialýzu (viz bod 5.2).

U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat bilanci tekutin a elektrolyty.

Porucha funkce jater
Dávkování není třeba upravovat pro pacienty s Child Pugh A nebo B (lehké až středně těžké)
zhoršenou funkcí jater. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání u pacientů s Child Pugh C (těžkou)
poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.
Doporučuje se, aby sorafenib byl podáván bez jídla, nebo s nízkotučným, případně mírně tučným
jídlem. Jestliže pacient zamýšlí jíst jídlo bohaté na tuky, tablety sorafenibu je třeba užít nejméně hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle. Tableta má být zapita sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dermatologická toxicita
Kožní reakce na dlaních a chodidlech (palmoplantární erytrodysestezie) a vyrážka představují
nejčastější nežádoucí účinky při léčbě sorafenibem. Vyrážka a kožní reakce na dlaních a chodidlech
jsou obvykle CTC (Common Toxicity Criteria) třídy 1 a 2 a obvykle se vyskytují v průběhu prvních
šesti týdnů léčby sorafenibem. Léčba dermatologické toxicity může zahrnovat lokální terapii kvůli


symptomatické úlevě, přechodné přerušení léčby a/nebo úpravou dávky sorafenibu, případně v
případech těžkých či přetrvávajících příznaků trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).
Hypoglykemie
V průběhu léčby sorafenibem bylo zaznamenáno snížení glykemie, v některých případech klinicky
symptomatické a vyžadující hospitalizaci v důsledku ztráty vědomí. V případě symptomatické
hypoglykemie musí být léčba sorafenibem dočasně přerušená. Hladiny glukózy v krvi u diabetických
pacientů musí být pravidelně kontrolovány, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávkování
antidiabetického léčivého přípravku.
Hypertenze
Byla pozorována zvýšená incidence arteriální hypertenze u pacientů léčených sorafenibem.
Hypertenze byla většinou lehkého až středně těžkého stupně, k jejímu vzniku docházelo brzy po
započetí léčby a bylo jí možné upravit standardní antihypertenzní terapií. Krevní tlak má být
pravidelně sledován a v případě potřeby upravován v souladu se standardními léčebnými postupy. V
případech těžké či přetrvávající hypertenze, nebo při hypertenzní krizi, kdy selhala antihypertenzní
terapie, má být zváženo trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).
Krvácení
Po podání sorafenibu může dojít k zvýšení rizika krvácení. Jestliže dojde k výskytu krvácení
vyžadující léčbu, doporučuje se zvážit trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).
Srdeční ischémie a/nebo infarkt
V rámci randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie (studie 1, viz bod 5.1) byl
zaznamenán zvýšený výskyt (4,9 %) případů srdeční ischémie/infarktu, vyžadujících okamžitou léčbu
u skupiny pacientů léčených sorafenibem, oproti výskytu takových případů v placebo skupině (0,4 %).
Ve studii 3 (viz bod 5.1) byla incidence případů srdeční ischémie/infarktu, které měly souvislost s
léčbou, u skupiny pacientů léčených sorafenibem 2,7 % ve srovnání s 1,3 % v placebo skupině.
Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo nedávným infarktem myokardu byli z
těchto studií vyloučeni. U pacientů, u kterých dojde ke vzniku srdeční ischémie a/nebo infarktu má být
zváženo přechodné nebo trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravkuSorafenib Teva toto riziko pečlivě
zvážit.
Prodloužení QT intervalu
Ukázalo se, že sorafenib prodlužuje QT/QTc interval (viz bod 5.1), což může vést ke zvýšenému
riziku komorových arytmií. Sorafenib je třeba podávat s opatrností pacientům, u kterých se rozvinulo
nebo u kterých by se mohlo rozvinout prodloužení intervalu QTc, jako jsou pacienti se syndromem
vrozeného dlouhého QT, pacienti léčení vysokými kumulativními dávkami antracyklinové terapie,
pacienti užívající určité antiarytmické léčivé přípravky nebo jiné léčivé přípravky vedoucí k
prodloužení QT a pacienti s poruchou elektrolytů jako hypokalemie, hypokalcemie nebo
hypomagnesemie. Pokud se těmto pacientům sorafenib podává, je nutné zvážit pravidelné
monitorování s kontrolou elektrokardiogramu a hodnot elektrolytů (magnesium, kalium, kalcium)
během léčby.
Gastrointestinální perforace
Gastrointestinální perforace je méně často se vyskytující příhodou a její výskyt byl hlášen u méně než
1% pacientů užívajících sorafenib. V některých případech nebyla spojena se zjevným
intraabdominálním tumorem. Terapie sorafenibem má být přerušena (viz bod 4.8).


Porucha funkce jater
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání přípravku u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou
funkce jater. Protože se sorafenib eliminuje převážně játry, expozice může být zvýšená u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)
V rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sorafenibem hlášeny případy
TLS, z nichž některé byly fatální. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již
existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti
mají být pečlivě sledováni a okamžitě léčeni dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit
profylaktickou hydrataci.

Společné podávání s warfarinem
Občasné krvácivé příhody nebo zvýšené INR (International Normalized Ratio) bylo zjištěno u
některých pacientů, kteří užívali warfarin a zároveň sorafenib. U pacientů, kteří současně užívají
warfarin nebo fenprokumon, je třeba pravidelně sledovat změny protrombinového času, INR nebo
klinické epizody krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

Zhoršení hojení ran
Nebyly vykonány žádné formální studie na zjištění efektu sorafenibu na hojení ran. Přechodné
přerušení léčby sorafenibem se doporučuje z preventivních důvodů u pacientů podstupujících
rozsáhlejší chirurgický zákrok. Pro určení doby obnovení léčby po rozsáhlejších chirurgických
zákrocích je klinická zkušenost omezená. Proto musí být rozhodnutí opět začít terapii sorafenibem po
rozsáhlejších chirurgických zákrocích provedeno na základě klinického posouzení adekvátního
zahojení ran.

Starší populace
Byly hlášeny případy renálního selhání. Monitorování funkce ledvin má být zváženo.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Obezřetnost se doporučuje při současném podávání sorafenibu společně s látkami, které jsou
metabolizovány/eliminovány převážně cestou UGT1A1 (např. irinotecan) nebo cestou UGT1A9 (viz
bod 4.5).

Při současném podávání sorafenibu a docetaxelu se doporučuje obezřetnost (viz bod 4.5).

Současné podávání neomycinu nebo jiných antibiotik, která způsobují výrazné ekologické poruchy
gastrointestinální mikroflóry, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu (viz bod 4.5).
Před zahájením léčby antibiotiky je třeba zvážit riziko snížení plasmatické koncentrace sorafenibu.
V případě pacientů s karcinomem plic z dlaždicových buněk, kteří byli léčeni sorafenibem a současně
chemoterapiemi založenými na platině, byla hlášena vyšší mortalita. Ve dvou randomizovaných
studiích s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic byla v podskupině pacientů s karcinomem z
dlaždicových buněk, léčených sorafenibem v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou, zjištěna
hodnota HR pro celkové přežití 1,81 (95% CI 1,19;2,74) a v případě kombinace sorafenibu s
gemcitabinem/cisplatinou 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nepřevažovala jednotná příčina úmrtí, nicméně u
pacientů léčených sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině byla pozorována
zvýšená incidence těchto nežádoucích účinků: respirační selhání, krvácení a infekce.



Upozornění specifická pro určitá onemocnění

Renální karcinom
Vysoce rizikoví pacienti podle prognostické skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) nebyli zařazeni do studie fáze III u renálního karcinomu (viz studie 1 v bodě 5.1) a vztah
přínos-riziko u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednotlivé dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
(např. Hypericum perforatum, známé jako třezalka tečkovaná, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a
dexamethason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A4
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví nezměnil střední hodnotu AUC po podání jednorázové dávky 50mg
sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s CYP3Ainhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně s
cyklofosfamidem, substrátem pro CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem pro CYP2C8, nevedlo ke
klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitor CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu v
průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou
in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů užívajících
warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty
pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že
sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická
farmakokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).



In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem
nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení
plasmatické koncentrace substrátů P-gp, jako je digoxin, nelze při současném podávání sorafenibu
vyloučit.

Kombinace s jinými antineoplastickými látkami

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými antineoplastickými látkami, jako
jsou kupříkladu gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin,
irinotekan, docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib
klinicky významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

• Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg dvakrát
denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), mělo za následek výrazné ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.

• Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6) se
sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47% zvýšení
expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH
paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, když je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou s
třídenní přestávkou podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny), není
potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po současném
podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1-14 každých 21 dnů) a
sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušené podávání) nemělo za následek
žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15-50 % a
expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice
kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Když byl podán s
irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u SN-
38 k 67 – 120 % vzestupu hodnoty AUC a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26 - 42 %. Klinický
význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel



Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (200 mg
dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního cyklu,
s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení AUC
docetaxelu o 36 - 80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16 - 32 %. Při současném podávání sorafenibu a
doxetacelu se doporučuje postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami
Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.2 Metabolizmus a
eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých dobrovolníků, kteří
podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky jiných
antibiotik nebyly zkoumány, ale pravděpodobně budou závislé na jejich schopnosti interferovat s
mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání sorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). U potkanů bylo demonstrováno, že sorafenib a
jeho metabolity prostupují placentou a sorafenib pravděpodobně měl negativní účinky na plod.
Sorafenib nesmí být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, a lze tak učinit pouze
po pečlivém zvážení poměru prospěšnosti pro matku a rizika pro plod.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, jestli se sorafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. U zvířat se sorafenib a/nebo
jeho metabolity do mléka vylučovaly. Protože sorafenib může narušit růst a vývoj dětí (viz bod 5.3),
ženy během léčby sorafenibem nesmí kojit (viz bod 4.3).
Fertilita
Výsledky studií na zvířatech dále ukázaly, že sorafenib může narušit fertilitu jak u mužů, tak u žen
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. O tom, že by
sorafenib ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje, není nic známo.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které byly zaznamenány, jsou infarkt
myokardu/ischémie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a
hypertenze/hypertenzní krize.
Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s podáváním přípravku byly průjem, únava, alopecie,
infekce, kožní reakce na dlaních a chodidlech (odpovídající syndromu palmoplantární erytrodysestezie
podle klasifikace MedDRA) a vyrážka.
Nežádoucí účinky hlášené v mnoha klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny
níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (podle MedDRA) a frekvence. Četnosti jsou


definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů v mnoha klinických studiích a po
uvedení přípravku na trh
Třídy
orgánového
systému

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce
a infestace
infekce folikulitida


Poruchy krve
a
lymfatického
systému

lymfopenie

leukopenie
neutropenie
anemie
trombocytopenie

Poruchy
imunitního
systému

hypersenzitivní
reakce (včetně
kožních reakcí a
kopřivky)
anafylaktická
reakce
angioedém


Endokrinní
poruchy

hypotyreóza

hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a výživy

anorexie

hypofosfatemie
hypokalcemie
hypokalemie
hyponatremie
hypoglykemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu
Psychiatrické
poruchy

deprese


Poruchy
nervového
systému

periferní
senzorická
neuropatie

dysgeuzie
zadní reverzibilní
leukoencefalopati
e*



encefalopatie°

Poruchy ucha
a labyrintu

tinitus
Srdeční
poruchy

městnavé srdeční
selhání*
prodloužení QT
intervalu




Třídy
orgánového
systému

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
ischémie
myokardu a infarkt
myokardu*
Cévní
poruchy

hemoragie
(včetně
gastrointestinální
ho krvácení*,
krvácení do
respiračního
traktu* a
krvácení do
mozku*)
hypertenze
návaly

hypertenzní
krize*

Aneurysmata a
arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy

rinorea
dysfonie
příhody podobné
intersticiálnímu
plicnímu
onemocnění*
(pneumonitida,
radiační
pneumonitida,
akutní respirační
tíseň atd.)

Gastrointestin
ální poruchy

průjem
nauzea
zvracení
zácpa
stomatitida
(zahrnující sucho v
ústech a
glosodynii)
dyspepsie
dysfagie
refluxní
onemocnění
žaludku a jícnu
pankreatitida
gastritida
gastrointestinální
perforace*

Poruchy jater
a žlučových
cest

vzestup
bilirubinu a
žloutenka
cholecystitida
cholangitida
léky
indukovaná
hepatitida*


Poruchy kůže
a podkožní
tkáně

suchá kůže
vyrážka
alopecie
kožní reakce
dlaní a
chodidel**
erytém
svědění
keratoakantom/
karcinom kůže z
dlaždicových
buněk
exfoliativní
dermatitida
akné
olupování kůže
hyperkeratóza
ekzém
erythema
multiforme
znovu vyvolaná
radiační
dermatitida
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
leukocytoklasti
ká vaskulitida



Třídy
orgánového
systému

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
toxická
epidermální
nekrolýza*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně

artralgie myalgie
svalové spasmy
rhabdomyolýza


Poruchy
ledvin a
močových
cest

renální selhání
proteinurie
nefrotický
syndrom


Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu

erektilní dysfunkce

gynekomastie


Celkové
poruchy a
reakce v
místě aplikace

únava
bolest (včetně
úst, břicha, kostí,
nádorová bolest a
bolest hlavy)
horečka
astenie
onemocnění
připomínající
chřipku
zánět sliznic

Vyšetření

pokles tělesné
hmotnosti
zvýšení amyláz
zvýšení lipáz
přechodné zvýšení
transamináz
přechodné
zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi
abnormální INR
abnormální
hladina
protrombinu

* Tyto nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální následky. Tyto účinky jsou buď
méně časté, nebo se vyskytují s frekvencí nižší než méně časté.
** Kožní reakce dlaní a chodidel odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysestezie podle
klasifikaci MedDRA.
° Případy byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Další informace o vybraných nežádoucích účincích

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích, které sponzorovala společnost, bylo městnavé srdeční selhání hlášeno jako
nežádoucí příhoda u 1,9 % pacientů léčených sorafenibem (n=2276). Ve studii 11213 (RCC) byly
nežádoucí příhody odpovídající městnavému srdečnímu selhání hlášeny u 1,7 % pacientů léčených


sorafenibem a u 0,7 % pacientů dostávajících placebo. Ve studii 100554 (HCC) byly tyto příhody
hlášeny u 0,99 % léčených sorafenibem a u 1,1 % dostávajících placebo.
Další informace, týkající se zvláštních skupin pacientů
V klinických studiích se vyskytly některé nežádoucí účinky, jako je kožní reakce dlaní a chodidel,
průjem, alopecie, pokles tělesné hmotnosti, hypertenze, hypokalcemie a kereatoakantom/karcinom
kůže z dlaždicových buněk podstatně častěji u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve
srovnání s pacienty ve studiích s renálním nebo hepatocelulárním karcinomem.
Abnormality laboratorních výsledků u pacientů s HCC (studie 3) a RCC (studie 1)
Velmi často bylo zaznamenáno zvýšení lipáz a amyláz. Zvýšení lipáz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE
(Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky) nastalo u 11 % a u 9 % pacientů ve skupině
se sorafenibem ve studii 1 (renální karcinom) a ve studii 3 (hepatocelulární karcinom), oproti tomu ve
skupině s placebem bylo toto zvýšení zaznamenáno u 7 % a 9 % pacientů. Vzestup amyláz stupně nebo 4 dle CTCAE byl ve skupině se sorafenibem zjištěn u 1 % pacientů ve studii 1 a u 2 % pacientů
ve studii 3, v placebo skupině byl tento vzestup zjištěn u 3 % pacientů v obou studiích. Klinická
pankreatitida byla hlášena u 2 ze 451 pacientů léčených sorafenibem (CTCAE stupeň 4) ve studii 1 a u
pacienta z 297 pacientů léčených sorafenibem ve studii 3 (CTCAE stupeň 2), u 1 ze 451 pacientů v
placebo skupině (CTCAE stupeň 2) ve studii 1.
Hypofosfatemie byla častým nálezem při laboratorních vyšetřeních, ve skupině pacientů se
sorafenibem u 45 % pacientů ve studii 1 a u 35 % pacientů ve studii 3, oproti tomu v placebo skupině
u 12 % pacientů ve studii 1 a u 11 % pacientů ve studii 3. Hypofosfatemie stupně 3 (1 - 2 mg/dl) dle
CTCAE se vyskytla ve studii 1 u 13 % pacientů léčených sorafenibem a u 3 % pacientů v placebo
skupině, ve studii 3 se vyskytla u 11 % pacientů léčených sorafenibem a u 2 % pacientů v placebo
skupině. Nebyly hlášeny žádné případy hypofosfatemie stupně 4 (< 1 mg/dl) dle CTCAE ani ve
skupině pacientů léčených sorafenibem ani v placebo skupině ve studii 1, byl hlášen 1 případ v
placebo skupině ve studii 3. Etiologie hypofosfatemie spojená s podáváním sorafenibu není známa.
Stupeň 3 nebo 4 dle CTCAE abnormálních klinických nálezů včetně lymfopenie a neutropenie se
vyskytl u ≥ 5 % pacientů léčených sorafenibem.
Ve studii 1 a studii 3, v uvedeném pořadí, byla hypokalcemie hlášena u 12 % a 26,5 % pacientů
léčených sorafenibem, ve srovnání se 7,5 % a 14,8 % pacientů, kteří užívali placebo. Většina hlášené
hypokalcemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1 a 2). Ve studii 1 a 3, v uvedeném pořadí, se
hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE (6,0-7,0 mg/dl) vyskytla u 1,1 % a 1,8 % pacientů léčených
sorafenibem a u 0,2 % a 1,1 % pacientů ve skupině placeba a hypokalcemie stupně 4 se, podle
CTCAE (<6,0 mg/dl), vyskytla u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,5 % a 0 %
pacientů ve skupině placeba. Etiologie hypokalcemie související se sorafenibem není známa.

Ve studiích 1 and 3 bylo pozorováno snížení hladiny draslíku u 5,4 % a 9,5 % pacientů léčených
sorafenibem ve srovnání s 0,7 % a 5,9 % pacientů na placebu, v uvedeném pořadí. Většina hlášených
případů hypokalemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1). V těchto studiích se stupeň 3 podle
CTCAE vyskytl u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 0,7 % pacientů ve skupině
placeba. Nebyla zaznamenána žádná hlášení hypokalemie stupně 4 podle CTCAE.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova

100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pro předávkování sorafenibem není žádná specifická léčba. Nejvyšší dávka sorafenibu, která byla v
rámci klinických studií zkoumána, byla 800 mg 2x denně. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány
při této dávce, byly především průjem a dermatologické nežádoucí účinky. V případě podezření na
předávkování má být podávání sorafenibu přerušeno a v případě potřeby má být zahájena podpůrná
léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02
Sorafenib je multikinázový inhibitor, má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což bylo
prokázáno jak in vitro, tak in vivo.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v
nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru
(CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-
KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.
Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
(HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).
Hepatocelulární karcinom

Studie 3 (studie 100554), mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studie fáze III se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické
charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených
sorafenibem a v placebo skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG škály
(výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. %), TNM klasifikaci (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,8 % vs.
43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadium C:
81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila
předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky celkového přežití (OS) při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p =
0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s jaterním postižením Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s jaterním postižením Child-Pugh C.


Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů
s hepatocelulárním karcinomem
Parametr účinnosti Sorafenib
(n=299)
Placebo
(n=303)
p-hodnota HR
(95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival -
OS)
[medián, týdny (95%
CI]
46,3
(40,9; 57,9)
34,4
(29,4; 39,4)
0,00058* 0,69
(0,55; 0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression
- TTP)
[medián, týdny (95%
CI] **
24,0
(18,0; 30,0)
12,3
(11,7; 17,1)
0,000007 0,58
(0,45; 0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = Hazard ratio (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleming 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení
Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým
hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu
(HR(OS): 0,68, p = 0,01414).
Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo
nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik
(hazard ratio - HR) ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání
placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na
začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.
Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC, renal cell carcinoma)
byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie I (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s karcinomem z jasných
renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS – progression-free
survival).
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG
performance status = 0), polovina byla v prognostické skupině s nízkým rizikem dle klasifikace
MSKCC.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo
skupině (HR = 0,44; 95 % interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC
prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u
pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebo


skupině (HR = 0,77; 95 % interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo
okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebo skupiny nebo
pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve
skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během EKG monitorování po léčbě
hodnoty QTcB a QTcF >500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě
nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního
karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin), karcinom jater, karcinom intrahepatálních žlučových
cest (kromě hepatoblastomu) a diferencovaný karcinom štítné žlázy (viz bod 4.2, informace o
podávání dětem).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání tablet sorafenibu je průměrná relativní biologická dostupnost 38 - 49 % v porovnání s
perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání sorafenibu
je maximální plasmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl sorafenib podán
společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání s absorpcí při podání
nalačno.
Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně střední Cmax a AUC narůstají pomaleji než přímou
úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.
Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5-7násobné kumulaci ve srovnání s
podáním jedné dávky. Ustáleného stavu dosahuje plasmatická hladina sorafenibu do 7 dní s tím, že
maximální průměrná koncentrace nedosahuje dvojnásobku.

Ustálené koncentrace sorafenibu podávaného v dávce 400 mg dvakrát denně byly hodnoceny u
pacientů s DTC, RCC a HCC. Nejvyšší průměrná koncentrace byla pozorována u pacientů s DTC
(přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s RCC a HCC), ačkoli variabilita byla vysoká pro všechny typy
nádorů. Důvod zvýšené koncentrace u pacientů s DTC není znám.

Biotransformace a eliminace

Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25 - 48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně v
játrech, kde podléhá oxidační přeměně, pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci prostřednictvím
UGT1A9. Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu glukuronidázovou
aktivitou bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky. Ukázalo se, že současné podávání
neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke snížení průměrné biologické dostupnosti
sorafenibu o 54 %.



Sorafenib tvoří přibližně 70 – 85 % z analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném stavu.
Bylo identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v plazmě. Hlavní
metabolit sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako
sorafenib. Tento metabolit tvoří přibližně 9 - 16 % analytů v oběhu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno během
14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě glukuronidovaných metabolitů.
Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje,
že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem (až do let), pohlavím nebo tělesnou hmotností.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických pacientů.

Rasy
Mezi subjekty-bělochy a asijskými subjekty nejsou klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.

Porucha funkce ledvin

Ve čtyřech klinických studií fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s normální funkcí ledvin.
Ve studii klinické farmakologie (jednotlivá dávka 400 mg sorafenibu) nebyla pozorována souvislost
mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u subjektů s normální renální funkcí a u subjektů s
lehkým, středně těžkým nebo těžkým renálním postižením. Nejsou dostupné žádné údaje u
dialyzovaných pacientů.

Porucha funkce jater

U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s Child-Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou)
poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů
bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s Child-Pugh A a B bez
hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakokinetice u zdravých dobrovolníků. Nejsou k
dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child Pugh C (těžkou) poruchou funkce jater. Sorafenib je
převážně eliminován játry a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerativní a
regenerativní) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice (založeno na
porovnání AUC).
Po opakovaném podávání byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a zubech při
expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném ztluštění femorálních
růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným růstovým ploténkám a ve
změnách složení dentinu. Podobné účinky u dospělých psů indukovány nebyly.

Byla provedena standardní série genotoxických studií, byly získány pozitivní výsledky jako nárůst
počtu strukturálních chromozomálních aberací, který byl pozorován při in vitro testech na savčích


buňkách (vaječník čínského křečíka) na klastogenitu za použití metabolické aktivace. Při Amesově
testu ani při in vivo testu myšího mikronukleu nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden
meziprodukt, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen (< 0,%), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenitu v rámci in vitro testů bakteriálních buněk
(Amesův test). Mimoto šarže sorafenibu testovaná v standardních genotoxických sériích obsahovala
0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.
Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou fertilitu, neboť při studiích
opakovaného podávání na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při
expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se
projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných
váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje
folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib
embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak
matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství jak externích, tak viscerálních
malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosylát může přetrvávat v
životním prostředí, může docházet k jeho biologické kumulaci a může být toxický pro životní
prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě o tomto
léčivém přípravku (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Natrium-lauryl-sulfát
Sodná sůl kroskarmelosy
Hypromelosa
Magnesium-stearát


Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Aclar/PVC-Al blistry a OPA/Al/PVC-Al blistry.
Velikost balení 28, 30, 56 a 112 potahovaných tablet v blistrech nebo 112 x 1 potahovaná tableta
v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, Praha 5, 150 00 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/492/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 5.