IRINOTECAN ACCORDPHARMA -

Stránka 1 z
sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls345464/2021, suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Irinotecan Accordpharma 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20mg, což odpovídá
irinotecanum 17,33mg.
Jedna 2 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40mg (40 mg/2ml).
Jedna 5 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100mg (100mg/5ml).
Jedna 15 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300mg (300mg/15ml).
Jedna 25 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500mg (500mg/25ml).
Jedna 50 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 1000 mg (1000 mg/50ml).

Pomocné látky se známým účinkem: jeden ml obsahuje 45 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Světle žlutý čirý roztok prakticky prostý částic. pH v rozmezí přibližně 3,0 až 3,8 a osmolalita v
rozmezí přibližně 270 až 330 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Irinotecan Accordpharma je určen k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:
• V kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie
pokročilého onemocnění.
• V monoterapii u pacientů, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím
5-fluoruracil.
V kombinaci s cetuximabem je přípravek indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR-Epidermal Growth
Factor Receptor) a vykazující gen KRAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující
onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).
V kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je přípravek indikován jako lék
první volby u pacientů s metastatazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.
Přípravek je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikován jako lék první volby
v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Stránka 2 z
Pouze pro dospělé. Přípravek se aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování:
V monoterapii (pro dříve léčené pacienty):
Doporučená dávka trihydrát irinotekan-hydrochloridu je 350 mg/m2 podaná ve formě intravenózní
infuze po dobu 30-90 minut každé 3 týdny (viz body 4.4 a 6.6).
V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty):
Bezpečnost a účinnost trihydrátu irinotekan-hydrochloridu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5FU) a
kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím léčebném režimu (viz bod 5.1):
• Trihydrát irinotekan-hydrochloridu+ 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu
Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 180 mg/m2 podaná každé 2 týdny ve formě
intravenózní infuze po dobu 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a
5-fluoruracilem.
Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu informací pro
přípravky s touto léčivou látkou.
Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující
irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než 1 hodinu po ukončení infuze s cetuximabem.
Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu informací pro přípravky s touto
léčivou látkou.
Pro dávkování a způsobu podávání v kombinaci s kapecitabinem, viz bod 5.1 a dále v souhrnu
informací pro přípravky s kapecitabinem.
Úprava dávky:
Přípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle
hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu
průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.
Při podání následující infuze v průběhu léčby má být dávka přípravku, případně 5FU, snížena podle
nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba má být odložena o až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.
Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku trihydrát irinotekan-hydrochloridu
a/nebo 5-FU o 15-20 %:
• hematologická toxicita [neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a
horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)],
• nehematologická toxicita (stupeň 3-4).
Doporučení pro úpravu dávky cetuximabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí
řídit souhrnem údajů pro tento léčivý přípravek.
Doporučení pro úpravy dávek bevacizumabu podávaného v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA
naleznete v souhrnu údajů o tomto přípravku.
V kombinaci s kapecitabinem je pro pacienty starší 65 let (včetně) dle souhrnu údajů o přípravku pro
kapecitabin doporučeno snížení zahajovací dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně. Viz také
doporučení pro úpravu dávky při podávání v kombinovaném režimu v souhrnu údajů o přípravku pro
kapecitabin.
Délka léčby:
Léčba přípravkem má pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Zvláštní skupiny pacientů:
Stránka 3 z
Pacienti s poruchou funkce jater:
V monoterapii: úvodní dávka přípravku má být u pacientů se stavem tělesné výkonnosti ≤ 2 určena
podle hladiny bilirubinu v krvi [do trojnásobku horní hranice normálního rozmezí (ULN)] u pacientů s
hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz
bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hepatotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden
sledovat kompletní krevní obraz.
• U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí (ULN) je
doporučená dávka trihydrát irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m2.
• U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3násobku ULN je doporučená dávka
trihydrát irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m2.
• Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3násobek ULN nesmí být přípravkem Irinotecan
Accordpharma léčeni (viz body 4.3 a 4.4).
O pacientech s poruchou funkce jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné
údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Použití přípravku se nedoporučuje u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u této skupiny
pacientů nebyly provedeny žádné studie. (viz body 4.4 a 5.2).
Starší pacienti:
U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Nicméně vzhledem k vyšší
četnosti zhoršených biologických funkcí má být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně.
Tato skupina pacientů vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:

Účinnost a bezpečnost použití irinotecanu u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádná
data.

Způsob podání
Opatření, která je třeba přijmout před manipulací a podáváním léčivého přípravku
Irinotecan Accordpharma je cytotoxický. Informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro
likvidaci přípravku a zacházení s ním naleznete v bodě 6.6.

4.3. Kontraindikace

• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).
• Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.4 a 4.6).
• Hladina bilirubinu > 3násobek hodnoty horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4).
• Těžké poškození kostní dřeně.
• Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace.
• Souběžné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5)
• Živé atenuované vakcíny (viz bod 4.5).

Kontraindikace cetuximabu nebo bevacizumabu nebo kapecitabinu naleznete v souhrnu informací pro
tyto léčivé přípravky.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stránka 4 z
Přípravek Irinotecan Accordpharma smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na
podávání cytostatik pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.
Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek v následujících případech
předepsán pouze po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům:
• u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem tělesné výkonnosti = 2 dle
WHO klasifikace,
• v několika mimořádných případech, kde lze předpokládat, že pacienti nebudou schopni
dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a
prodloužené léčby průjmu v kombinaci s příjmem velkého množství tekutin při výskytu
pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučena léčba za hospitalizace.
Používá-li se přípravek Irinotecan Accordpharma v monoterapii, je obvykle předepisován v
třítýdenním časovém režimu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba
podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o
týdenním režimu podávání (viz bod 5.1).
Pozdní průjem
Pacienti mají být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než hodin po podání přípravku Irinotecan Accordpharma a kdykoliv před následujícím cyklem. V
monoterapii byl medián doby výskytu první tekuté stolice 5. den po podání infuze s trihydrát
irinotekan-hydrochloridem. Pacienti musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého lékaře a
ihned se musí zahájit vhodná léčba.
Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií v oblasti břicha/pánve,
u pacientů s výchozí leukocytózou, u pacientů se stavem tělesné výkonnosti (PS) ≥ 2 a u žen. Pokud
není náležitě léčen, může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště trpí-li pacient zároveň
neutropenií.
Jakmile se vyskytne první tekutá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících
elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi
předepíší na oddělení, kde mu trihydrát irinotekan-hydrochlorid podali. Po propuštění z nemocnice si
musí pacienti vyzvednout předepsané léčivé přípravky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se
objeví. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení, kde byl trihydrát
irinotekan-hydrochlorid podáván.
Aktuálně platná doporučená protiprůjmová léčba sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční
dávka 4 mg a poté 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po
poslední tekuté stolici a nemá se upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku
paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než
12 hodin.
Pokud je průjem doprovázen závažnou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3), je nutné podat
kromě léků proti průjmu profylakticky širokospektré antibiotikum.
Navíc k antibiotické léčbě se ke zvládání průjmu doporučuje hospitalizace v následujících případech:
• Průjem doprovázený horečkou.
• Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci).
• Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu.
Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním
průjmem.
U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).
Hematologie
Klinické studie ukázaly výrazně vyšší výskyt neutropenie stupně 3-4 dle hodnocení NCI CTC u
pacientů s předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti než u těch, kteří toto ozařování
Stránka 5 z
nepodstoupili. U pacientů s výchozími hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl a výše byla
také výrazně vyšší pravděpodobnost výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 v prvním cyklu než u těch,
jejichž hladiny bilirubinu byly nižší než 1,0 mg/dl.
Během léčby přípravkem Irinotecan Accordpharma se doporučuje pravidelné týdenní sledování
kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a závažnosti horečky.
Febrilní neutropenie (teplota > 38 °C a počet neutrofilů ≤ 1000 buněk/mm3) se musí ihned léčit v
nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky.
U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod
4.2).
U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto
pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu.
Porucha funkce jater
Na počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem.
U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3násobek hodnoty ULN je nutno provádět
pravidelné týdenní kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance irinotekanu (viz bod
5.2) a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacientům s hladinou bilirubinu > 3násobek ULN se
přípravek Irinotecan Accordpharma podávat nesmí (viz bod 4.3).
Nauzea a zvracení
Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvracení
byly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejdříve
hospitalizováni a musí být zahájena příslušná léčba
Akutní cholinergní syndrom
Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné známky a
příznaky jako pocení, křeče v břiše, slzení, mióza a salivace), je nutno podat atropin-sulfát (0,25 mg
subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8).
Tyto příznaky se mohou objevit během infuze irinotekanu nebo krátce po ní, považují se za související
s anticholinesterázovou aktivitou irinotekanu a s vyšší dávkou irinotekanu je očekáván jejich častější
výskyt.
Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a
těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin-sulfát a následně podat dávku
irinotekanu.
Respirační poruchy
Intersticiální plicní onemocnění projevující se plicními infiltráty není během léčby irinotekanem časté.
Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s
rozvojem intersticiálního plicního onemocnění, zahrnují použití pneumotoxických léčivých přípravků,
radioterapie a faktorů stimulujících kolonie hematopoetických buněk.
Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z
hlediska respiračních příznaků.
Extravazace
Ačkoliv irinotekan není známý vezikant, je třeba opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci, a v místě
vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo
opláchnout a chladit ledem.
Starší pacienti
Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí u starších pacientů, zejména jaterních, je nutné
v této skupině pacientů stanovit dávku přípravku s velkou opatrností (viz bod 4.2).
Zánětlivé onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukce
Pacienti nesmí být léčeni irinotekanem do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).
Stránka 6 z
Porucha funkce ledvin
Bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu nebo močoviny v krvi. Objevily se případy akutního
selhání ledvin. Tyto případy byly obecně připisovány komplikacím spojeným s infekcí nebo
dehydrataci související s nauzeou, zvracením nebo průjmem. Byly také hlášeny vzácné případy
dysfunkce ledvin kvůli syndromu nádorovému rozpadu.
Radioterapie
U pacientů po předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti je po podání irinotekanu vyšší riziko
myelosuprese. Lékaři mají být opatrní při léčbě pacientů po rozsáhlém předchozím ozařování (např.
ozařování > 25 % kostní dřeně v průběhu 6 týdnů před začátkem léčby irinotekanem). U těchto
pacientů může být potřeba upravit dávku (viz bod 4.2).
Poruchy srdce
Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se
základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické
chemoterapii (viz bod 4.8).
V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být
podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření,
hypertenze a hyperlipidemie).
Cévní poruchy
Irinotekan je vzácně spojován s tromboembolickými příhodami (plicní embolie, žilní trombóza a
arteriální tromboembolie) u pacientů s výskytem dalších rizikových faktorů kromě samotného nádoru.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1APacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1, jako jsou pacienti s Gilbertovým syndromem
(např. homozygotní pro varianty UGT1A1*28 nebo *6), mají po léčbě irinotekanem zvýšené riziko
těžké neutropenie a průjmu. Toto riziko se zvyšuje s úrovní dávky irinotekanu. Přestože přesné snížení
počáteční dávky nebylo stanoveno, u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1, zejména
u pacientů, kterým jsou podávány dávky >180 mg/m² nebo u pacientů se slabým stavem, je třeba
zvážit snížení počáteční dávky irinotekanu. Je třeba vzít v úvahu platné klinické pokyny pro
doporučení dávkování u této populace pacientů. Následné dávky mohou být zvýšeny na základě
individuální tolerance pacienta k léčbě. Genotypizaci UGT1A1 lze použít k identifikaci pacientů se
zvýšeným rizikem těžké neutropenie a průjmu, avšak klinická užitečnost genotypizace před léčbou je
nejistá, protože polymorfismus UGT1A1 neodpovídá za veškerou toxicitu pozorovanou při léčbě
irinotekanem (viz bod 5.2).
Ostatní
U pacientů, u nichž se vyskytla dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením či sepse, byly
vzácně zaznamenány případy insuficience ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání.
Současné podávání přípravku Irinotecan Accordpharma spolu se silnými inhibitory (např.
ketokonazol) nebo induktory (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, apalutamid)
CYP3A4 může změnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se jejich podávání vyvarovat (viz
bod 4.5).
Antikoncepce u žen ve fertilním věku/muži
Vzhledem k potenciální genotoxicitě doporučte pacientkám s reprodukčním potenciálem používat
během léčby a 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu vysoce účinnou antikoncepci.
Vzhledem k možné genotoxicitě doporučte mužským pacientům s partnerkami s reprodukčním
potenciálem používat účinnou antikoncepci během léčby a 3 měsíce po poslední dávce irinotekanu
(viz bod 4.6).
Kojení
Vzhledem k možnosti nežádoucích účinků u kojených dětí by mělo být kojení po dobu léčby
přípravkem Irinotecan Accordpharma přerušeno (viz body 4.3 a 4.6).
Stránka 7 z

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol (viz bod 2). Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pacientům s
hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento lék podáván, pokud to není nezbytně nutné.
U kojenců a malých dětí (do 2 let věku) ještě nemusí být HFI diagnostikována. Léky (obsahující
fruktózu) podávané intravenózně mohou mít život ohrožující účinky u jedinců s HFI a nesmí být v
této populaci podávány, pokud neexistuje naprostá klinická potřeba a nejsou dostupné žádné
alternativy.
Před podáním tohoto léčivého přípravku musí být u každého pacienta odebrána podrobná anamnéza s
ohledem na symptomy HFI.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Třezalka tečkovaná: Snížení plasmatické hladiny aktivního metabolitu irinotekanu, SN-38. V malé
farmakokinetické studii (n = 5), ve které byl irinotekan 350 mg/m2 podáván současně s třezalkou
tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, došlo ke 42% snížení plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu irinotekanu, SN-38. V důsledku toho se třezalka tečkovaná nesmí podávat společně s
irinotekanem.
Živé atenuované vakcíny (např. vakcína proti žluté zimnici): Riziko generalizované reakce na vakcíny,
potenciálně fatální. Současné použití je kontraindikováno během léčby irinotekanem a 6 měsíců po
ukončení chemoterapie. Mohou být podávány mrtvé nebo inaktivované vakcíny; odezva na takové
vakcíny však může být snížena.
Souběžné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4)
Souběžné podávání irinotekanu se silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A(CYP3A4) může ovlivnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4):
Silné induktory CYP3A4 a/nebo UGT1A1: (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
nebo apalutamid):
Riziko snížené expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a snížení farmakodynamických
účinků. Několik studií ukázalo, že souběžné podávání antikonvulziv indukujících CYP3A4 vede ke
snížené expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu, a ke snížení farmakodynamických účinků.
Účinky těchto antikonvulzivních léčivých přípravků se projevily snížením AUC SN-38 a SN-38G o % nebo více. Kromě indukce enzymu CYP3A4 může při snižování expozice irinotekanu a jeho
metabolitům hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární sekrece. Navíc při podání
s fenytoinem existuje riziko exacerbace křečí v důsledku snížení absorpce fenytoinu trávicím traktem
způsobené cytotoxickými léčivými přípravky.
Silné inhibitory CYP3A4: (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitory
proteázy, klarithromycin, erytromycin, telithromycin):
Studie ukázala, že souběžné podávání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení
AUC SN-38 o 109 % ve srovnání s irinotekanem podávaným samostatně.
Inhibitory UGT1A1: (např. atazanavir, ketokonazol, regorafenib)
Riziko zvýšení systémové expozice SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu. Lékaři by to měli vzít v
úvahu, pokud je tato kombinace nevyhnutelná.
Další inhibitory CYP3A4: (např. crizotinib, idelalisib)
Riziko zvýšené toxicity irinotekanu v důsledku zpomalení metabolismu irinotekanu crizotinibem nebo
idelalisibem.

Stránka 8 z
Upozornění k použití
Antagonisté vitaminu K: Zvýšené riziko krvácení a trombotických příhod u nádorových onemocnění.
Pokud je indikován antagonista vitaminu K, je nutná zvýšená frekvence monitorování INR
(International Normalized Ratio).

Při souběžném používání je třeba vzít v úvahu
Imunodepresiva: (např. cyklosporin, takrolimus): Nadměrná imunosuprese s rizikem
lymfoproliferace.
Neuromuskulární blokátory: Interakci mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory nelze
vyloučit. Jelikož má přípravek Irinotecan Accordpharma anticholinesterázovou aktivitu a léčivé
přípravky s anticholinesterázovou aktivitou mohou prodloužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou
suxamethoniem, neuromuskulární blokáda nedepolarizujících léčivých přípravků může být
antagonizována.
Ostatní kombinace
5-fluorouracil/kyselina listová: Souběžné podávání 5-fluorouracilu/kyseliny folinové v
kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.
Bevacizumab: Výsledky specializované studie lékových interakcí neprokázaly žádný významný vliv
bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. To však nevylučuje
žádné zvýšení toxicity vzhledem k farmakologickým vlastnostem obou přípravků.
Cetuximab: Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivňován
cetuximabem nebo naopak.
Cytostatika (včetně flucytosinu jako proléčiva fluoruracilu)
Nežádoucí účinky irinotekanu, jako je myelosuprese, se mohou zhoršit působením jiných cytostatik s
podobným profilem nežádoucích účinků.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce
Vzhledem k potenciální genotoxicitě doporučte pacientkám s reprodukčním potenciálem používat
během léčby a 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).
Vzhledem k možné genotoxicitě doporučte mužským pacientům s partnerkami s reprodukčním
potenciálem používat účinnou antikoncepci během léčby a 3 měsíce po poslední dávce irinotekanu
(viz bod 4.4).
Těhotenství
O používání irinotekanu těhotnými ženami jsou k dispozici pouze omezené informace. U zvířat bylo
prokázáno, že je irinotekan embryotoxický, fetotoxický a teratogenní (viz bod 5.3). Na základě
výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být irinotekan podáván
v průběhu těhotenství, pokud jeho podávání není jednoznačně nezbytné.
Ženy ve fertilním věku mesmí zahájit léčbu irinotekanem, dokud není vyloučeno těhotenství.
Pokud některý z partnerů dostává irinotekan, je třeba se vyhnout těhotenství.
Kojení
Dostupné údaje jsou omezené, ale naznačují, že irinotekan a jeho metabolit se vylučuje do mateřského
mléka. Proto tedy, vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců, by mělo být kojení po dobu
léčby irinotekanem přerušeno (viz bod 4.3 a 4.4).
Fertilita
Neexistují žádné údaje týkající se účinků irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány
nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3).
Stránka 9 z
Před zahájením užívání přípravku Irinotecan Accorpharma zvažte doporučení pacientům
ohledně zachování gamet.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Irinotecan Accordpharma má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je
třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit během 24 hodin po
podání irinotekanu a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili a neobsluhovali stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

KLINICKÉ STUDIE
Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o
nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro
jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.
Velmi časté (≥1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se
více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.
Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní,
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v
kombinované terapii.
Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní příznaky jsou
definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, pocení, mióza a zvýšené
slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Symptomy ustupují po
podání atropinu (viz bod 4.4).
MONOTERAPIE A POSTMARKETINGOVÉ SLEDOVÁNÍ
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m2 v monoterapii
v klinických studiích a/nebo v rámci postmarketingového sledování. V každé kategorii frekvence
výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně závažným. Frekvence výskytu je
definována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m2 podávané každé týdny)
Třída orgánových systémů
(dle MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté infekce
Není známo Pseudomembranozní kolitida,
přičemž jeden z nich byl
dokumentován bakteriologicky
(Clostridium difficile), sepse,
mykotické infekcea, virové infekceb
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Neutropenie, anemie
Časté Trombocytopenie, fibrilní
neutropenie
Není známo Periferní trombocytopenie s
protilátkami
Poruchy imunitního systému Není známo Hypersensitivitivní reakce,
anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Stránka 10 z
Není známo Dehydratace (vzhledem k průjmu a
zvracení), hypovolemie,
hypomagnesemie, syndrom
nádorového rozpadu, hyponatremie,
hypokalemie
Psychiatrické poruchy Není známo Zmatenost
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Není známo Přechodné poruchy řeči, v některých
případech byla tato příhoda připsána
cholinergnímu syndromu
pozorovanému během infuze
irinotekanu nebo krátce po ní,
parestezie, bolest hlavy, synkopa
Srdeční poruchy Není známo Hypertenze (během nebo po infuzi),
srdeční oběhové selhání *,
kardiovaskulární poruchy (angina
pectoris, srdeční zástava, infarkt
myokardu, ischemie myokardu),
bradykardie
Cévní poruchy Není známo Hypotenze, návaly,
tromboembolické příhody (arteriální
trombóza, mozkový infarkt, cévní
mozková příhoda, hluboká
tromboflebitida, embolie dolní
končetiny, plicní embolie,
tromboflebitida, trombóza, a náhlá
smrt), periferní cévní onemocnění
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo Intersticiální plicní onemocnění
projevující se jako plicní infiltráty,
dyspnoe, škytavka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení, nauzea, bolest
břicha
Časté Zácpa
Není známo Střevní obstrukce, ileus, megakolon,
gastrointestinální krvácení, kolitida,
včetně zánětu céka, ischemické a
ulcerózní kolitidy, gastrointestinální
krvácení, symptomatické či
asymptomatické zvýšení hladin
pankreatických enzymů, GI
kandidóza
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení
aminotransferáz (ALT a AST),
zvýšení bilirubinu a zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v krvi, steatóza
jater, steatohepatitida
Není známo Zvýšená GGT, zvýšená amyláza,
zvýšená lipáza
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Reverzibilní alopecie
Není známo Kožní reakce, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní Není známo Svalové kontrakce nebo křeče
Stránka 11 z
soustavy a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo Porucha funkce ledvin a akutní
renální selhání, renální insuficience,
infekce močových cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Není známo Bolest prsu
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznic, horečka, astenie
Není známo Reakce v místě infuze, bolest,
abnormální chůze, extravazace

a. např. pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová kandidóza.
b. např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.
*Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního oběhového selhání byly pozorovány u pacientů,
kteří prodělali epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením, nebo sepse.

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)
Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Medián doby nástupu první tekuté
stolice byl pátý den po infuzi irinotekanu.
Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.
Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.
Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500 buněk/mm3) u
22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1 000 buněk
/mm3, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk mm3. Úplné normalizace se dosáhlo do 22 dnů.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Infekce se vyskytly u přibližně
10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u
5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), a vedly k úmrtí ve 2 případech.
Anemie byla hlášena u přibližně 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem <8 g/dl a 0,9 % s
hemoglobinem <6,5 g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000/mm3 ) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 %
pacientů s počtem trombocytů ≤ 50 000/mm3 a 0,2 % cyklů. Téměř u všech pacientů bylo dosaženo
úplné normalizace do 22 dnů.
Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii.
Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán. Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se
vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii.
Laboratorní testy
V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď
aminotransferáz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez
přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 %
pacientů.
KOMBINOVANÁ TERAPIE
Nežádoucí účinky popsané v této části se týkají irinotekanu. Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní
profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny
navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka - 88 %). Pro informaci o
nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem viz také příslušný souhrn údajů o
přípravcích.
Stránka 12 z
Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných v monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve vyšší
frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů
léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny stupně nežádoucích
účinků: trombóza/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivita,
ischemie/infarkt myokardu; časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou
informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.
Kromě nežádoucích účinků stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s
irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované v monoterapii kapecitabinem
nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, stupeň
nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro
úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o
přípravku.
Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
irinotekanu/5-FU/FA.
Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků chemoterapie stupně 3/4, a to
průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus irinotekanu/5-FU/FA. Pro
ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho souhrn údajů o přípravku.
Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu.
Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované
nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti
poruch krve a lymfatického systému, gastrointestinálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně
podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m2 v
kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.
Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v kombinované terapii (180 mg/m2 podávané
každé 2 týdny)
Třída orgánových systémů
(dle MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie, neutropenie,
anemie
Časté Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení, nauzea
Časté Bolest břicha, zácpa,
Poruchy jaterních funkcí Velmi časté Zvýšení aminotransferáz (ALT a
AST), zvýšení bilirubinu, zvýšená
hladina alkalická fosfatáza v krvi
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznice, astenie
Časté Pyrexie

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná léčba)
Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.
Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1, respektive 2,8 % pacientů).
Stránka 13 z
Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.
Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500/mm3 ) u 9,8 %
pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000/mm3 , včetně
2,7 % s počtem neutrofilů < 500/mm3). K úplné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. Infekce se vyskytly u přibližně
% pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 %
cyklů), a v 1 případě vedly k úmrtí.
Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hemoglobinem <8 g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů.
Závažná trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm³) nebyla hlášena.
Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů v kombinované terapii.
Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů v kombinované terapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán.
Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů v
kombinované terapii.
Laboratorní testy
Byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) SGOT, SGPT, alkalické fosfatázy nebo
bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.
Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy. Vzácně byla hlášena hypokalemie a
hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky
Byly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená
léčebná dávka, což může být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká
neutropenie a těžký průjem.
Léčba
Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci
dehydratace při průjmu a léčba infekčních komplikací.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory topoizomerázy I (TOP I)
ATC kód: L01CEMechanismus účinku
Stránka 14 z
Experimentální údaje
Irinotekan je polysyntetickým derivátem kamptothecinu. Je to protinádorová látka, které působí jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na
SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a
cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA
topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které
vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická
aktivita je závislá na čase a specifická pro S fázi.
Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a
vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicinu a vinblastinu.
Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti myším modelům tumorů (Pduktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a Cadenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom
tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku).
Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na
vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorové aktivity je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice
acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5- fluoruracilem
Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 pacientů s dosud neléčeným metastatickým
kolorektálním karcinomem buď s dvoutýdenním režimem (viz bod 4.2), nebo s týdenním režimem.
Dvoutýdenní režim, den 1.: po podání trihydrátu irinotekan hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 jednou
za 2 týdny následuje týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 v 2hodinové intravenózní
infuzi) a 5-fluoruracil (400 mg/m2 ve formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m2 ve formě
22hodinové intravenózní infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluoruracil podány ve stejných
dávkách a časech. V týdenním léčebném režimu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/minfuze s kyselinou folinovou (500 mg/m2 formou 2hodinová intravenózní infuze) a pak infuze s fluoruracilem (2300 mg/m2 formou 24hodinové intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.
V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost
irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
2týdenní režim
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Procento
odpovědí
(%)
40,8 (*) 23,1 (*) 51,2 (*) 28,6 (*) 37,5 (*) 21,6 (*)
p hodnota p<0,001 p=0,045 p=0,Střední
doba do
progrese
(měsíce)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p hodnota p<0,001 NS p=0,Střední
doba trvání
odpovědi
(měsíce)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,p hodnota NS p=0,043 NS
Střední
doba trvání
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,Stránka 15 z
odpovědi a
stabilizace
(měsíce)
p hodnota p<0,001 NS p=0,Střední
doba do
selhání
léčby
(měsíce)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p hodnota p=0,0014 NS p<0,Střední
doba přežití
(měsíce)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p hodnota p=0,028 NS p=0,5FU: 5-fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nevýznamné
(*)analýza populace podle protokolu
V týdenním léčebném režimu byl výskyt těžkého průjmu pozorován u 44,4 % pacientů léčených
irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a u 25,6 % pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt těžké
neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) byl u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v
kombinaci s 5FU/FA a u 2,4% pacientů léčených pouze 5FU/FA.
Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve
skupině s kombinací irinotekan+5FU/FA než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046).
Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do
trvalého zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru
Celkový zdravotní stav/kvalita života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s
irinotekanem; což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu může být účinný, aniž by to
ovlivnilo kvalitu života.
V kombinované terapii s bevazicumabem:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevazicumab v
kombinaci s irinotekan /5FU/FA jako léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo
konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA mělo za
následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený
celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně
těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem
zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn informací pro
bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce.
AVF2107 g
Skupina irinotekan/5FU/FA
placebo
Skupina irinotekan/5FU/FA
bevacuzimab (a)
Počet pacientů 411 Celková doba přežití
Medián (měsíce) 15,6 20,95% interval spolehlivosti 14,29-16,99 18,46-24,Poměr rizik (b) 0,p hodnota 0,Přežití do progrese
Medián (měsíce) 6,2 10,Stránka 16 z
Poměr rizika 0,p-hodnota < 0,Celková četnost odpovědí
Poměr (%) 34,8 44,95% interval spolehlivosti 30,2-39,6 39,9-49,p hodnota 0,Trvání odpovědi
Medián (měsíce) 7,1 10,25-75 percentil (měsíce) 4,7-11,8 6,7-15,(a) 5 mg/kg každé 2 týdny.
(b) Vztahující ke kontrolní skupině.
V kombinované terapii s cetuximabem
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a
srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou
folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů).
Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s
hodnotitelným statem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
CI (confidence interval) = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní podávání FU/FA, ORR (objective response rate) = míra objektivních odpovědí (pacienti s úplnou odpovědí nebo
částečnou odpovědí), PFS (progression-free survival) = doba přežití do progrese
V kombinované terapii s kapecitabinem
Údaje z fáze III randomizované, kontrolované studie (CAIRO) jsou příznivé ohledně podávání
kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem
k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů randomizováno
do skupiny podstupující buď sekvenční léčbu kapecitabinem (n=410) nebo kombinovanou léčbu
Celková populace Populace s genem KRAS
divokého typu
Proměnná/statistické
údaje
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95% IS) 46,9 (42,9,
51,0)
38,7 (34,8,
42,8)
59,3 (51,6,
66,7)
43,2 (35,8,
50,9)
p hodnota 0,0038 0,0025
PFS
Poměr rizika (95% IS) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
hodnota p 0,0479 0,0167
Stránka 17 z
(n=410). Sekvenční léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1250 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dní), irinotekanem jako lék druhé linie (350 mg/m2 ve dni 1) a kapecitabinem jako
kombinovaná léčba třetí linie (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/mve dni 1). Kombinovaná léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 ve dni 1) (XELIRI) a
kapecitabinem jako léčba druhé linie (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (mg/m2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenním intervalu. U léčby první linie
byl medián přežití do progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) 5,8 měsíců (95% IS, 5,1 - 6,měsíců) v monoterapii s kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI
(p=0,0002).
Údaje z předběžné analýzy fáze II multicentrické, randomizované, kontrolované studie (AIO KRK
0604) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé
tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny podstupující léčbu
kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/mdvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), irinotekan (mg/m2 jako třicetiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až
devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny); celkem bylo do skupiny léčené kapecitabinem
v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem randomoziváno 118 pacientů: kapecitabin (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), oxaliplatina (mg/m2 jako dvouhodinová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až
devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace ITT
(všichni léčení pacienti) bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) oproti 74 % (XELOX s
bevacizumabem). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 %
(XELOX s bevacizumabem) oproti 47 % (XELIRI s bevacizumabem).
V monoterapii v druhé linii terapie metastatického kolorektálního karcinomu:
Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním režimem dávkování
(tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala
léčba s 5-FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí
během léčby s 5-FU na začátku studie.
Fáze III
Irinotekan vs. podpůrná léčba Irinotekan vs. 5FU
Irinotekan
n=Podpůrná
léčba
n=p hodnoty Irinotekan
n=5FU
n=p hodnoty
Přežití měsíců bez
progrese po
(%)
NA NA 33,5 (*) 26,7 p=0,Přežití
12 měsíců
(%)
36,2* 13,8 P=0,0001 44,8 (*) 32,4 p=0,Medián
přežití
(měsíce)
9,2* 6,5 P=0,0001 10,8 (*) 8,5 p=0,NA: nelze aplikovat
(*) statisticky významný rozdíl
Ve fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním režimem dávkování bylo přežití
bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití 9 měsíců. Medián do progrese byl 18 týdnů.
Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním režimu
dávkou 125 mg/m2 podávanou ve formě intravenózní infuze déle než 90 minut po dobu 4 po sobě
jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byl medián do
Stránka 18 z
progrese 17 týdnů a medián přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním režimem s počáteční dávkou
125 mg/m2 byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním režimem
dávkování. Medián výskytu první tekuté stolice byl 11 dní.
V kombinované terapii s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující
irinotekan:
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích.
Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí
receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli
stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav
výkonnosti podle Karnofského ≥ 80.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinované podání cetuximabu a
irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato otevřená klinické studie s jednou skupinou sledovala kombinovanou terapii u
138 pacientů.
Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:
Studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce)
n (%) 95%CI n (%) 95%CI Medián 95%CI Medián 95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007 218 (22,9)
17,5,
29,(55,5)
48,6,
62,4,1 2,8,
4,8,6 7,6,
9,IMCL CP02-9923 138 (15,2)
9,7,
22,(60,9)
52,2,
69,2,9 2,6,
4,8,4 7,2,
10,Cetuximab
EMR 62 202-007 111 (10,8)
5,7,
18,(32,4)
23,9,
42,1,5 1,4,
2,6,9 5,6,
9,CI = interval spolehlivosti, DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí,
částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů, ORR = četnost objektivních
odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí), podíl objektivní odpovědi
(pacienti s kompletní odpovědí na léčbu), OS = celková doba přežití, PFS = přežití bez progrese.
Účinnost kombinované léčby cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost cetuximabu v
monoterapii z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a
přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu
celkového přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce
Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m2 byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace
irinotekanu 7,7 μg/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly μg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita
farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.
Ditribuce
Studie fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové intravenózní infúze 100 až 750 mg /
m² každé tři týdny, distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m².
Plazmatická vazba na bílkoviny in vitro byla přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.
Biotransformace
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným 14C ukázaly, že více než 50 %
intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména
prostřednictvím žluči a 22 % v moči.
Stránka 19 z
Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12% dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně
glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího
piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát
primárního aminu) (viz bod 4.5).
Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze
SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.
Eliminace
Ve studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové intravenózní infúze 100 až mg/m² každé tři týdny, vykazoval irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná
plazmatická clearance byla 15 l/h/m². Průměrný plazmatický poločas v první fázi trojfázového modelu
byl 12 minut, ve druhé fázi 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. SN-38 vykazoval
bifázický eliminační profil s průměrným terminálním eliminačním poločasem 13,8 hodin.
Clearance irinotekanu je snížena asi o 40 % u pacientů s hodnotami bilirubinu mezi 1,5 a 3násobkem
ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické expozici srovnatelné s
expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s karcinomem a normálními parametry
jaterních funkcí.
Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem, kteří byli ve studiích fáze II léčeni podle různých režimů a různými
dávkami. Farmakokinetické parametry odhadnuté u tříkompartmentového modelu byly podobné těm,
které byly pozorovány ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a
SN-38 se úměrně zvyšuje s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu
předchozích cyklů a na léčebném režimu.
Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou
Intenzita hlavních toxicit spojených s léčbou přípravkem Irinotecan Accordpharma (např.
leukoneutropenie a průjem), souvisí s expozicí (AUC) mateřskému léčivu a metabolitu SN-38. Byly
pozorovány významné korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles počtu bílých krvinek a
neutrofilů v nejnižších hodnotách) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu
SN-38 v monoterapii.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:
Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různé metabolické kapacity mezi jednotlivci. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené nedostatky v expresi UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Crigler-Najjar) jsou spojeny se
sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygotní pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných nežádoucích reakcí, jako je neutropenie a
průjem, po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m² (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít
genotypizaci UGT1A1. Homozygotní UGT1A1*28 se vyskytuje s frekvencí 8-20 % v evropské,
africké, blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V
Stránka 20 z
populaci východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, 3-8 % pro *6/*28 a 2-6 % pro *6/*6. V
populaci střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, 4 % pro *6/*28 a 0,2 % pro
*6/*6.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní účinky v testu chromozomální aberace na buňkách
CHO, stejně jako v mikronukleovém in vivo testu u myší.
V Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.
U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m2 (což je méně než
polovina doporučené dávky u lidí), nebyly po dobu 91 týdnů od ukončení léčby hlášeny žádné nádory
spojené s léčbou.
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a
psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl hlášen pozdní
průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla také pozorována také alopecie.
Závažnost těchto účinků byla závislá na velikosti dávky a účinky byly reverzibilní.
Reprodukce
Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro lidi. U
potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility.
Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo
pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení
behaviorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
sorbitol (E420)
kyselina mléčná
hydroxid sodný (k úpravě pH)
kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
voda na injekci
6.2. Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6 (viz také bod 4.2).
6.3. Doba použitelnosti
Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 3 roky.
Irinotekan je fyzikálně a chemicky stabilní v infuzních roztocích (0,9% (w/v) chloridu sodného a 5%
(w/v) roztoku glukózy) po dobu až 28 dnů, pokud jsou uchovávány v LDPE nebo PVC obalech při
teplotě 5 °C nebo při 25 °C a chráněny před světlem. Při vystavení světlu byla fyzikálně-chemická
stabilita prokázána po dobu 3 dnů.
Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Pokud se přípravek nepoužije
okamžitě, je doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout 24 hodin
při teplotě 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Stránka 21 z
Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání zředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
ml
Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 5ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené šedou
chlorbutylovou zátkou s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

ml
Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 5ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené šedou
chlorbutylovou zátkou s hliníkovým červeným odtrhovacím krytem.

15 ml
Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 20ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené
šedou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

25 ml
Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 30ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené
šedou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

50 ml
Koncentrát pro infuzní roztok je naplněn v 50ml skleněné lahvičce třídy I hnědé barvy, uzavřené
šedou chlorbutylovou zátkou (westar silicon 1) s hliníkovým oranžovým odtrhovacím krytem.

Velikosti balení:
ml
ml
15 ml
25 ml
50 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě i zacházení s přípravkem Irinotecan Accordpharma
zvýšená opatrnost. Je třeba používat ochranné brýle, masku a rukavice. Jestliže se irinotekan nebo
infuzní roztok dostane do styku s pokožkou, musí se zasažené místo okamžitě a důkladně umýt
mýdlem a vodou.
Dojde-li ke kontaktu irinotekanu nebo infuzního roztoku se sliznicemi, musí se okamžitě opláchnout
vodou.
Příprava k podání nitrožilní infuze:
Stejně jako jiné injekční látky, musí být přípravek Irinotecan Accordpharma naředěn asepticky (viz
bod 6.3.)
Pokud se v injekční lahvičce nebo po naředění objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek
zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.
Za aseptických podmínek natáhněte požadovaný objem přípravku Irinotecan Accordpharma z injekční
lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve
obsahujících buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy. Poté musí být infuzní roztok
důkladně promíchán otáčením v ruce.
Likvidace:
Stránka 22 z
K jednorázovému použití.
Veškerý materiál použitý pro ředění a podávání je třeba zlikvidovat v souladu se standardními
nemocničními postupy vztahujícími se na cytotoxické látky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/319/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 6. 10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 10.