TOLETATE -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Toletate 10,72 mg implantát v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden implantát obsahuje 10,72 mg leuprorelinu (jako 11,25 mg leuprorelin-acetátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Implantát v předplněné injekční stříkačce.
Bílá až téměř bílá tyčinka válcovitého tvaru (přibližné rozměry: délka 17,8 mm, průměr 1,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Toletate se používá u mužů v následujících indikacích:
K symptomatické léčbě pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty.
K léčbě lokalizovaného pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty, souběžně nebo po
radioterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Aplikujte 1 implantát jednou za 3 měsíce.

Způsob podání
Přípravek Toletate mají podávat pouze zdravotničtí pracovníci.
Přípravek Toletate se injikuje subkutánně pod kůži břicha.
Výsledky studie na zvířatech (trombóza malých cév distálně od místa podání) naznačují, že je třeba se
vyhnout náhodné intraarteriální injekci.

Léčba pacientů s karcinomem prostaty analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) může
pokračovat i poté, co se vyvinula kastrační rezistence, a to při dodržení příslušných pokynů.

Léčba pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty přípravkem Toletate je obvykle
dlouhodobá.
Klinické údaje ukázaly, že tříletá androgen-deprivační terapie podávaná současně s radioterapií a po ní
je u lokálně pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty vhodnější než šestiměsíční
androgen-deprivační terapie (viz také bod 5.1). Lékařské pokyny doporučují 2 až 3letou androgen-
deprivační terapii u pacientů (T3 až T4) podstupujících radioterapii.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na leuprorelin, na jiná GnRH analoga, na kyselinu polymléčnou nebo na
kteroukoli pomocnou látku implantátu uvedenou v bodě 6.1.
- Potvrzená hormonální independence karcinomu.
- Přípravek Toletate se nepoužívá u žen a pediatrických pacientů a obecně je kontraindikován
během těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty s hypertenzí je nutno pečlivě sledovat.
U pacientů léčených GnRH agonisty, jako je leuprorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese (která
může být i závažná). Pacienti musí být o tomto riziku informováni a v případě výskytu depresivních
symptomů léčeni odpovídajícím způsobem.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených leukoprelin-acetátem hlášeny epileptické
záchvaty a tyto příhody byly hlášeny u dětí i dospělých s anamnézou epilepsie i bez ní.
Použití přípravku Toletate může způsobovat pozitivní výsledek při dopingové kontrole.
Po chirurgické kastraci leuprorelin nevyvolává žádné další snížení koncentrace testosteronu.
S ohledem na krátkodobý vzestup sérových koncentrací testosteronu na začátku léčby, což může
dočasně zesílit určité příznaky onemocnění, je nutno během prvních týdnů léčby pacienty s rizikem
neurologických komplikací, metastáz do míchy a obstrukce močových cest stále sledovat, a to pokud
možno jako hospitalizované pacienty.
V počáteční fázi léčby je nutno zvážit dodatečné podávání vhodného antiandrogenu, aby se zmírnily
případné následky počátečního výrazného vzestupu testosteronu a zhoršení klinických symptomů
(vzplanutí).
Terapeutický úspěch je nutno pravidelně sledovat (zejména při prokázané progresi navzdory příslušné
léčbě) prostřednictvím klinických vyšetření (digitální rektální vyšetření prostaty, ultrazvuk,
scintigrafie skeletu, počítačová tomografie) a kontrolováním fosfátů a/nebo prostatického specifického
antigenu (PSA) a sérových koncentrací testosteronu.
Dlouhodobá androgenní deprivace analogy GnRH nebo orchiektomie jsou spojeny se zvýšeným
rizikem demineralizace kostí, které u vysoce rizikových pacientů může vést k osteoporóze
a zvýšenému riziku fraktur.

Metabolické změny a kardiovaskulární riziko
Epidemiologické údaje ukázaly, že léčba analogy GnRH je spojena se změnami metabolismu (snížení
glukózové tolerance nebo zhoršení již existujícího diabetes mellitus) a může vést ke zvýšenému riziku
kardiovaskulárních onemocnění. Prospektivní údaje však nepotvrdily souvislost mezi léčbou analogy
GnRH a zvýšením kardiovaskulární mortality. Pacienti s diabetem a pacienti se zvýšeným rizikem
metabolických nebo kardiovaskulárních onemocnění mají být během léčby přípravkem Toletate
náležitě sledováni.
Androgen-deprivační terapie může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem
Toletate má lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes, u pacientů

s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících
léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pacientů, kterým byl podáván leuprorelin, byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienty je třeba upozornit na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, mimo jiné silnou nebo recidivující bolest hlavy, poruchy vidění a tinitus. Dojde-li k
výskytu idiopatické intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení leuprorelinu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kvůli souvislosti androgen-deprivační terapie a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena
souběžná léčba přípravkem Toletate s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval,
a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např. chinidin,
disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin,
antipsychotika a další (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Toletate se nepoužívá u žen a obecně je kontraindikován během těhotenství a kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Únava je častá, zvláště při zahájení léčby, a může být také způsobena nádorovým onemocněním. Dokud
nebudou k dispozici další důkazy, je potřeba zvážit následující opatření: Tento léčivý přípravek může, i
když se používá podle pokynů, ovlivnit pozornost do takové míry, že je narušena schopnost řídit (aktivně
se účastnit silničního provozu) nebo obsluhovat stroje. Tento účinek je zvláště výrazný v kombinaci s
alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdříve je normální krátkodobý vzestup sérové koncentrace testosteronu, který může dočasně zhoršit
určité symptomy onemocnění (kostní bolest nebo zhoršení kostní bolesti, obstrukce močového ústrojí a
její následky, komprese míchy, svalová slabost v nohou, lymfatický edém). Toto zhoršení příznaků
normálně ustupuje spontánně bez nutnosti přerušit léčbu přípravkem Toletate.
Nežádoucí účinky se mohou objevit z důvodu nedostatku pohlavních hormonů. Hlášené frekvence
nežádoucích účinků jsou založeny na následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10), časté: (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému
Méně časté Systémové alergické reakce (horečka, pruritus, eozinofilie, vyrážka)
Velmi časté Anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu
Vzácné Změny v diabetickém metabolickém stavu (zvýšení nebo snížení hodnot krevního
cukru)
Psychiatrické poruchy
Časté Deprese, poruchy spánku, změny nálady
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, parestezie
Vzácné Závrať, tranzitorní dysgeuzie
Velmi vzácné Jako u jiných léčivých přípravků z této třídy byla zaznamenána hlášení velmi vzácných
případů apoplexie hypofýzy po úvodním podání leuprorelin-acetátu u pacientů
s adenomem hypofýzy
Není známo Epileptické záchvaty, idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri) (viz
bod 4.4)
Srdeční poruchy
Není známo Prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy
Velmi vzácné Návaly horka
Vzácné Změny krevního tlaku (hypertenze nebo hypotenze)
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea/zvracení
Méně časté Průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Suchá kůže a/nebo sliznice, noční pocení
Vzácné Alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Kostní bolest
Časté Bolest kloubů a/nebo zad, svalová slabost
Není známo Demineralizace kostí (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Nykturie, dysurie, polakisurie
Méně časté Retence moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté Snížení nebo ztráta libida a sexuální potence, zmenšení velikosti varlat
Časté Gynekomastie
Méně časté Bolest varlat
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo Intersticiální plicní onemocnění
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Zvýšené pocení, reakce v místě vpichu, např. erytém, bolest, otok, pruritus, které se
obvykle zmírní i při pokračující léčbě
Časté Únava, periferní edém
Vyšetření
Velmi časté Nárůst tělesné hmotnosti
Časté Úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení hladin LDH, aminotransferáz, gama-GT a alkalické
fosfatázy, která zároveň může být projevem základního onemocnění

Zvláštní poznámky
Odpověď na léčbu přípravkem Toletate lze sledovat měřením krevních koncentrací testosteronu 28 dní
po každé podané injekci a před každým opětovným podáním přípravku Toletate a prováděním dalších
krevních testů, jako kyselá fosfatáza, PSA. Hladina testosteronu na začátku léčby napřed vzroste
a poté po dobu 2 týdnů klesá. Po 2 až 4 týdnech jsou dosažené koncentrace testosteronu srovnatelné
s koncentracemi pozorovanými po bilaterální orchiektomii, přičemž poté zůstávají po celou dobu
léčby konstantní.
V počáteční fázi léčby se mohou objevit přechodná zvýšení hladin kyselé fosfatázy. Normálních
hladin nebo hladin blížících se normálu se obvykle opět dosáhne po pár týdnech.
Vzácně se v místě vpichu objeví abscesy. V jedné zprávě o abscesu v místě vpichu se absorpce
leuprorelinu z depa zdála být snížená. Proto se v takových případech doporučuje stanovit hladiny
testosteronu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Doposud nebyly pozorovány žádné příznaky předávkování.

Dokonce i při dávkách až do 20 mg leuprorelin-acetátu denně v průběhu 2 let, tak jak to bylo v případě
prvních klinických studií, nebyl pozorován žádný další nebo nový nežádoucí účinek, který by se lišil od
těch po každodenním podávání 1 mg nebo 3měsíčním podávání 11,25 mg.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a příbuzné látky, analoga gonadotropin-releasing hormonu;
ATC kód: L02AE02.

Mechanismus účinku
Leuprorelin-acetát, léčivá látka obsažená v přípravku Toletate, je syntetickým analogem přirozeně se
vyskytujícího hypothalamického „uvolňujícího faktoru“ GnRH, který řídí uvolňování gonadotropních
hormonů LH (luteinizační hormon) a FSH (folikuly stimulující hormon) z předního laloku hypofýzy.
Tyto hormony dále stimulují syntézu pohlavních steroidů.
Na rozdíl od fyziologického GnRH, který se z hypothalamu uvolňuje pulzním způsobem, leuprorelin-
acetát – rovněž známý jako agonista GnRH – blokuje receptory GnRH v hypofýze během dlouhodobé
léčby trvale, a po počáteční krátkodobé stimulaci vede k jejich znecitlivění (down regulaci).

Muži
Výsledkem je reverzibilní útlum uvolňování gonadotropinů z hypofýzy s následným poklesem
koncentrací testosteronu u mužů, a to ve svém důsledku ovlivňuje růst nádorové tkáně prostaty, který
je normálně stimulován dihydrotestosteronem, který se vytváří redukcí testosteronu v prostatických
buňkách.
Kontinuální podávání leuprorelin-acetátu vede k poklesu počtu a/nebo citlivosti (tzv. „down
regulace“) receptorů v hypofýze, a v důsledku toho k poklesu koncentrací LH, FSH a DHT. Během
tohoto procesu se hladina testosteronu sníží na kastrační úroveň.
Antiandrogenní účinek a inhibice růstu karcinomů prostaty byly rovněž prokázány ve studiích na
zvířatech.
Podle experimentálních a klinických studií 3měsíční léčba leuprorelin-acetátem po počáteční stimulaci
inhibuje uvolňování gonadotropinů.
U člověka subkutánní podání leuprorelin-acetátu způsobuje počáteční zvýšení LH a FSH, což se
vyznačuje přechodným zvýšením koncentrací testosteronu a dihydrotestosteronu.
Jelikož bylo v ojedinělých případech během prvních 3 týdnů pozorováno krátkodobé symptomatické
zhoršení onemocnění, má se u mužů s karcinomem prostaty zvážit adjuvantní podávání antiandrogenů.
Naproti tomu dlouhodobá léčba leuprorelin-acetátem způsobuje pokles koncentrací LH a FSH u všech
pacientů; koncentrace androgenů u mužů dosahují podobné úrovně, jako u mužů po bilaterální
orchiektomii. Tyto změny se obvykle objeví 2 až 3 týdny po začátku léčby a po celou dobu léčby
přetrvávají. Z tohoto důvodu lze pomocí leuprorelin-acetátu zjišťovat hormonální citlivost karcinomů
prostaty a případnou terapeutickou hodnotu orchiektomie. V některých případech se může orchiektomie
nahradit 3měsíčním podáváním leuprorelin-acetátu. Do této doby se dařilo udržovat kastrační hladiny
testosteronu po kontinuálním podávání leuprorelin-acetátu po dobu 5 let.

Klinická účinnost
V multicentrické, randomizované studii fáze III s leuprorelin-acetátem bylo hodnoceno 263 pacientů
s lokálně pokročilým karcinomem prostaty ve stadiích T3-T4 nebo pT3, N0, M0.

Celkem 133 pacientů bylo léčeno kombinací radioterapie a dlouhodobé androgen-deprivační léčby po
dobu 3 let a 130 pacientů bylo léčeno pouze androgen-deprivační léčbou samotným leuprorelin-
acetátem po dobu 3 let.
Podle ASTRO (Phoenix) kritéria přežití bez progrese po dobu 5 let bylo 60,9 % (64,7 %)
u kombinované terapie v porovnání s 8,5 % (15,4 %) ve skupině se samotnou hormonální léčbou
(p = 0,0001; [p = 0,0005]). Podle ASTRO kritérií riziko progrese bylo 3,8krát vyšší ve skupině se
samotnou hormonální léčbou (95% CI [2,17; 6,49]).
Medián klinického nebo biochemického přežití bez progrese podle ASTRO kritérií byl 641 dní (95%
CI [626; 812]) ve skupině léčené pouze hormonální léčbou versus 2 804 dny (95% CI [2 090; –];
p < 0,0001) ve skupině s kombinovanou léčbou. Nebyly žádné statisticky významné rozdíly týkající se
lokoregionální progrese (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastazující progrese (p < 0,018)
a přežití bez metastáz (p = 0,018) ve skupině s kombinovanou léčbou v porovnání se skupinou se
samotnou androgen-deprivační léčbou.
Výsledky této studie ukázaly, že 3 roky androgen-deprivační léčby leuprorelin-acetátem v kombinaci
s radioterapií byly úspěšnější než 3 roky androgen-deprivační léčby samotným leuprorelin-acetátem.
Klinické studie u pacientů s metastazujícím, kastračně-rezistentním karcinomem prostaty prokázaly
výhodu použití dalších látek, jako jsou inhibitory syntézy androgenů (např. abirateron-acetát),
antiandrogeny (např. enzalutamid), taxany (např. docetaxel nebo kabazitaxel) nebo radioterapeutické
látky (např. radium-223) navíc k agonistům GnRH, jako je leuprorelin-acetát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Uvolnění
Po injekci implantátu se léčivá látka, leuprorelin-acetát, uvolňuje kontinuálně po dobu 3 měsíců.
Polymery jsou absorbovány stejným způsobem jako chirurgický šicí materiál.

Resorpce
Obrázek 1 znázorňuje plazmatické hladiny leuprorelinu u mužů po s.c. podání injekce přípravku
Toletate (jednorázová aplikace). Po 3 dnech jsou naměřeny plazmatické hladiny 2,39 ± 1,15 ng/ml. Po
celou dobu aplikace jsou k dispozici měřitelné plazmatické hladiny leuprorelinu.



Obrázek 1: Plazmatické hladiny leuprorelinu (ng/ml) po s.c. podání přípravku Toletate mužům

Distribuce a eliminace
Distribuční objem leuprorelinu u mužů je 36 l; celková clearance je 139,6 ml/min (stanoveno při použití
leuprorelin-acetátu jako depotní formy).
Čas (dny)
Plazmatické hladiny leuprorelinu (
ng/ml)


Opakované dávkování vede k trvalému snížení koncentrace testosteronu na kastrační úroveň, aniž by
koncentrace testosteronu vykazovala přechodný vzestup pozorovaný po první injekci.

Porucha funkce ledvin/jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater byly hladiny leuprorelinu v rozmezí hladin
pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin a/nebo jater. U některých pacientů s chronickým
onemocněním ledvin byly naměřeny vyšší sérové hladiny leuprorelinu. Toto zjištění se však nezdá být
klinicky nijak relevantní.

Biodostupnost
Relativní biologická dostupnost přípravku Toletate po 84 dnech je 84,6 %, vypočteno na základě
srovnání s AUC intravenózní injekce 1 mg leuprorelin-acetátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita (LD50)
Akutní toxicita formy v depu byla studována u samců a samic myší a potkanů i.p., i.m., s.c., p.o.
Žádná úmrtí nebyla pozorována až do dávek 2 000 nebo 5 000 mg leuprorelin-acetátu.

Toxicita opakovaných dávek
Studie chronické toxicity byly prováděny na potkanech a psech po dobu 13 týdnů (subkutánní nebo
intramuskulární injekce až 8 mg leuprorelin-acetátu/kg tělesné hmotnosti za týden) a po dobu
12 měsíců (subkutánní podávání až 32 mg leuprorelin-acetátu/kg tělesné hmotnosti za měsíc).
Všechny hladiny dávkování (nejnižší testovaná dávka byla 0,8 mg leuprorelin-acetátu/kg tělesné
hmotnosti za měsíc) byly spojeny s lokálními kožními lézemi v místě vpichu a atrofickými změnami
v reprodukčních orgánech. Potkani vykazovali u všech dávek vakuoly v jaterních buňkách a v
renálních tubulárních epiteliálních buňkách. Pozorované změny reprodukčních orgánů se vysvětlují
endokrinologickým účinkem látky.

Kancerogenita, mutagenita, účinek na fertilitu
Kancerogenita
Byly provedeny 2leté studie kancerogenity na potkanech a myších. Potkani vykazovali na dávce
závislý vzestup adenomů hypofýzy. Toto bylo pozorováno u potkanů po subkutánním podávání dávek
v rozmezí od 0,6 do 4 mg denně po dobu 24 měsíců. U myší se nevyvinuly žádné adenomy hypofýzy
při dávce 60 mg/kg/den po dobu 2 let.

Mutagenita
In vitro a in vivo studie leuprorelin-acetátu zaměřené na detekci genetických a chromosomálních
mutací neposkytly žádné důkazy mutagenního potenciálu.

Fertilita
Studie na pohlavně dospělých samicích potkanů, kterým byl dvakrát denně podáván leuprorelin-acetát
v dávce 10 μg s.c. po dobu 14 dnů nebo 40 μg s. c. po dobu 13 dnů vykazovaly zvýšenou hmotnost
dělohy a vaječníků, zvýšené hladiny hormonů a výskyt čerstvých žlutých tělísek po vysazení látky.
Tříměsíční studie u nedospělých samic a samců potkanů s kontinuálním (200 μg/kg tělesné
hmotnosti/den) nebo přerušovaným (0,8 nebo 2,4 mg/kg tělesné hmotnosti/měsíc) podáváním ukázaly
normální reprodukční chování v období zotavení po léčbě. Generace F1 nevykazovala žádné
abnormality. Reprodukční chování generace F1 nebylo studováno.
Klinické a farmakologické studie u samců prokázaly, že suprese fertility byla plně reverzibilní během
ne více než 24 týdnů po přerušení kontinuálního podávání leuprorelin-acetátu.


Reprodukční toxicita
Studie na potkanech a králících neprokázaly teratogenní potenciál. Embryotoxické/embryoletální
účinky byly pozorovány u králíků při dávkách vyšších než 0,24 μg/kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina polymléčná
polyglaktin (1:1)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Předplněná injekční stříkačka musí být použita okamžitě po otevření sterilního vaku.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v původním
neotevřeném obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Plastová předplněná injekční stříkačka (se zásobní komorou) s nerezovým pístem a jehlou. Předplněná
injekční stříkačka je zabalena spolu s vysoušedlem v zataveném sterilním vaku z plastovo/hliníkové
laminátové fólie.

Velikost balení:
sterilní vak obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku s 1 implantátem
sterilní vaky, každý obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku s 1 implantátem

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/077/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 9.