TEYSUNO -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 15 mg, gimeracilum 4,35 mg a oteracilum 11,8 mg oteracilum kalicum
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 70,2 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tobolka má bílé neprůhledné tělo a neprůhledné hnědé víčko s potiskem “TC448” šedou barvou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Teysuno je indikován pro dospělé:
- k léčbě pokročilého karcinomu žaludku, podává se v kombinaci s cisplatinou - v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem, s bevacizumabem
nebo bez něj, k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž není
možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem kvůli syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicitě, která se objevila při adjuvantní nebo metastatické léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Teysuno má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů
s karcinomem protinádorovými léčivými přípravky.

Pacientům mají být ambulantně předepsána antiemetika a antidiarhoika.

Pokud se tělesná hmotnost pacienta zvýší nebo sníží o ≥ 10 % oproti hmotnosti použité při předchozím
výpočtu BSA a tato změna zjevně nesouvisí s retencí tekutin, musí být BSA pacienta přepočítána a dávka
přípravku Teysuno odpovídajícím způsobem upravena.

Dávkování

Pokročilý karcinom žaludku při podávání v kombinaci s cisplatinou

Doporučená standardní dávka přípravku Teysuno při podání v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/ms následnou 7denní přestávkou v podávání týdny.

Standardní a snížené dávky přípravku Teysuno a cisplatiny a výpočty dle tělesného povrchu pro dávky přípravku Teysuno podaného v kombinaci s cisplatinou jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce
2. BSA pacienta musí být znovu přepočítáno a dávka přípravku Teysuno upravena odpovídajícím
způsobem, pokud se hmotnost pacienta zvýší nebo sníží o ≥10 % z hmotnosti použité pro

předchozí výpočet BSA a změna jasně nesouvisí s retencí tekutin.

Doporučená dávka cisplatiny v tomto režimu je 75 mg/m2 podaná jako intravenózní infúze každé týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku
Teysuno. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno dříve než po 6 cyklech, je možné léčbu samotným
přípravkem Teysuno obnovit, pokud jsou kritéria pro opětovné zahájení splněna.

Pacienti léčení přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou mají být důkladně monitorováni a mají
se pravidelně provádět laboratorní testy zahrnující hematologické vyšetření, jaterní testy, renální
funkce a sérové elektrolyty. Léčbu je třeba ukončit, pokud je zjištěna progrese choroby nebo
netolerovatelná toxicita.
Přečtěte si souhrn údajů o přípravku léčbou.

Dávky přípravku Teysuno u pokročilého karcinomu žaludku

Tabulka 1: Standardní dávka a snížení dávky povolené pro přípravek Teysuno anebo pro cisplatinu u
pokročilého karcinomu žaludku

Léčivý
přípravek
Standardní
dávka
Snížení dávky
Snížení dávky
Teysuno 25a → 20a → 15a
anebo
Cis-platina 75 → 60 → a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Výpočty dávky přípravku Teysuno u pokročilého karcinomu žaludku

Tabulka 2: Výpočty standardní a snížené dávky u pokročilého karcinomu žaludku dle tělesného povrchu

Dávka přípravku
Teysuno
Jedna dávka v
mg podáníCelková denní
dávka v mga
Počet tobolek v jedné dávce Standardní dávkaa: mg/m 15 mg tobolkya
20 mg tobolkya
BSA ³ 2,30 m2 60 120 0 BSA = 2,10 – 2,29 m2 55 110 1 BSA = 1,90 – 2,09 m2 50 100 2 BSA = 1,70 – 1,89 m2 45 90 3 BSA = 1,50 – 1,69 m2 40 80 0 BSA = 1,30 – 1,49 m2 35 70 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 První snížení dávkya: do 20 mg/mBSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 BSA = 1,88 – 2,12 m2 40 80 0 BSA = 1,63 – 1,87 m2 35 70 1 BSA = 1,30 – 1,62 m2 30 60 2 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 Druhé snížení dávkya: do 15 mg/mBSA ≥ 2,17 m2 35 70 1 BSA = 1,67 – 2,16 m2 30 60 2 BSA = 1,30 – 1,66 m2 20 40 0 BSA ≤ 1,29 m2 15 30 1
Vypočtěte BSA na 2 desetinná místa.
a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Metastazující kolorektální karcinom v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem, s
bevacizumabem nebo bez něj, u kterého není možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem z důvodu
syndromu ruka-noha
Navrhovaná dávka u mCRC pro monoterapii je 30 mg/m2 2x denně 1.-14. den s týdenní pauzou bevacizumab 7,5 mg/kg 1. dendoporučuje dávka 25 mg/m2 2x denně 1.-14. den s následnou týdenní pauzou.

Dávky přípravku Teysuno u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Tabulka 3a: Standardní dávka a povolené snížení dávky pro monoterapii přípravkem Teysuno u
metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Léčivý
přípravek
Standardní
dávka
První snížení
dávky Druhé snížení
dávky
Teysuno 30a → 25a → 20a
a Vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Tabulka 3b: Standardní dávka a snížení dávky povolené pro kombinovanou léčbu Teysuno u
metastazujícího kolorektálního karcinomu

Léčivý
přípravek
Standardní
dávka
Snížení dávky Teysuno 25a → 20a,e
a/nebo
Oxaliplatinab,c,d 130 → 100e
Irinotekanc,d 150-225f → g
a Vyjádřeno jako obsah tegafuru.
b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors.
Oncology. 2011;81c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic
colorectal cancer d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after
cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre
retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021.
e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy versus full-dose monotherapy a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4f Ačkoli nejlepší dávka irinotekanu není známa a používá se v kombinaci s přípravkem Teysuno v rozmezí
150-225 mg/m2, nejrelevantnější zkušenosti pocházejí z dávkování irinotekanu 180-200 mg/m2.
g Nelze učinit žádná doporučení a snížení dávky se bude odvíjet od zahrajovací dávky

Výpočty dávky přípravku Teysuno u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Tabulka 4: Výpočty standardní a snížené dávky u metastazujícího kolorektálního karcinomu dle plochy
tělesného povrchu
Dávka přípravku
Teysuno
Jedna dávka v
mg podáníCelková denní
dávka v mga
Počet tobolek v jedné dávce Standardní dávkaa: 25 mg/m2 tobolky o síle 15 mga
tobolky o síle
20 mga
BSA  2,30 m2 70 140 2 BSA = 2,10 - 2,29 m2 65 130 3 BSA = 1,90 - 2,09 m2 60 120 0
BSA = 1,70 - 1,89 m2 55 110 1 BSA = 1,50 - 1,69 m2 50 100 2 BSA = 1,30 - 1,49 m2 40 80 0 BSA ≤ 1,29 m2 35 70 1 První snížení dávkya: na 25 mg/m2#
BSA  2,30 m2 60 120 0 BSA = 2,10 - 2,29 m2 55 110 1 BSA = 1,90 - 2,09 m2 50 100 2 BSA = 1,70 - 1,89 m2 45 90 3 BSA = 1,50 - 1,69 m2 40 80 0 BSA = 1,30 - 1,49 m2 35 70 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 Druhé snížení dávkya: na 20 mg/mBSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 BSA = 1,88 - 2,12 m2 40 80 0 BSA = 1,63 - 1,87 m2 35 70 1 BSA = 1,30 - 1,62 m2 30 60 2 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 Vypočtěte BSA na 2 desetinná místa.
a Vyjádřeno jako obsah tegafuru.
Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of
metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28;

Úprava během léčby

Všeobecné pokyny

Toxicita v důsledku podávání přípravku Teysuno má být léčena symptomaticky a/nebo přerušením
léčby nebo snížením dávky. Pacienty užívající přípravek Teysuno je třeba informovat o rizicích a
poučit je, aby vyhledali svého lékaře okamžitě, pokud se objeví středně závažná nebo závažná toxicita.

Dávky vynechané pro toxicitu nejsou nahrazeny, a pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá se tato
dávka nahrazovat.

Jakmile byla dávka přípravku Teysuno snížena, neměla by se znovu zvyšovat.

Kritéria modifikace dávky přípravku Teysuno

Úprava dávky z důvodů toxicity má být provedena dle tabulky 1, 3, 5, 6 a 7. V případě toxicity je
možné použít maximálně dvě následné redukce dávky u každého léčivého přípravku, jak je popsáno
v tabulce 1 pro pokročilý karcinom žaludku a v tabulce 3 pro metastazující kolorektální karcinom.
Jedno snížení dávky vede k asi k 20–25% redukci dávky.

Pokročilý karcinom žaludku viz tabulka 2, kde jsou uvedeny podrobnosti o počtu tobolek přípravku
Teysuno, které se mají podat pro každou úroveň dávky.

Metastazující kolorektální karcinom viz tabulka 4, kde jsou uvedeny podrobnosti o počtu tobolek
přípravku Teysuno, které se mají podat pro každou úroveň dávky. Minimální kritéria pro obnovení léčby
přípravkem Teysuno naleznete v tabulce 8.

Úprava dávky přípravku Teysuno z důvodu toxicity, pokud se používá v kombinaci s cisplatinou,
může být provedena dvěma způsoby.

V průběhu 4týdenního léčebného cyklu

Přípravek Teysuno se má podávat pouze ve dnech 1 až 21 každého cyklu, tzn. léčba se nemá
podávat od 22. do 28. dne cyklu. Vynechané dny léčby v cyklu, kdy nebyl léčivý přípravek podán

v důsledku toxicity, se nemají nahrazovat.

Během léčebného cyklu má být provedena úprava dávky individuálně pro léčivý přípravek, který je
považován za příčinu toxicity, pokud je možné takové rozlišení provést. Pokud jsou oba léčivé
přípravky považovány za příčinu toxicity nebo není možné provést odlišení, má se u obou dávka
snížit dle doporučeného plánu pro snížení dávky.

Na začátku následujících cyklů léčby

Pokud je indikováno oddálení léčby buď přípravkem Teysuno nebo cisplatinou, potom by podávání
obou léčivých přípravků mělo být odloženo, dokud nebudou splněny všechny požadavky pro
opětovné zahájení podávání obou, pokud nebylo podávání jednoho z přípravků permanentně
ukončeno.

Úprava dávky přípravku Teysuno z důvodu nežádoucích účinků obecně s výjimkou hematologické a
renální toxicity.

Tabulka 5: Plán redukce dávky přípravku Teysuno kvůli toxicitě související s léčbou obecně,
s výjimkou hematologické a renální toxicity.

Stupně toxicitya Změny dávky přípravku Teysuno během 21denního léčebného cyklu Úprava dávky přípravku Teysuno pro další dávku /
další cyklus
Stupeň Jakýkoliv výskyt Udržujte léčbu na stejné úrovni dávky Žádná
Stupeň 2b,c
Jakýkoliv výskyt Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1 Žádná
Stupeň 3 nebo vyšší c
První výskyt Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1 Proveďte redukci o 1 úroveň
dávky z předchozí úrovně
Druhý výskyt Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1 Proveďte redukci o 1 úroveň
dávky z předchozí úrovně
Třetí výskyt Ukončete léčbu Ukončete léčbu
a V souladu s obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky Criteria for Adverse Events Cancer Institute, verze 3.0.
b Pro nauzeu anebo zvracení stupně 2 by měla být před přerušením podávání přípravku Teysuno
optimalizována antiemetická terapie.
c Dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře mohou pacienti pokračovat s léčbou bez snížení nebo přerušení
z důvodu nežádoucích účinků z nich staly závažné nebo život ohrožující
Modifikace dávky z důvodu renální toxicity

Před zahájením léčby v den 1 každého cyklu je třeba stanovit clearance kreatininu
Tabulka 6: Úprava dávky přípravku Teysuno a cisplatiny dle hodnot clearance kreatininu na začátku
léčebného cyklu

Clearance
kreatininu
Úprava dávky přípravku Teysuno
na začátku léčebného cyklu
Úprava dávky cisplatiny na
začátku léčebného cyklu
≥50 ml/min Žádná úprava dávky Žádná úprava dávky
30 až 49 ml/min Zahajte léčbu se snížením o jednu
úroveň dávky
Zahajte léčbu cisplatinou 50% -ním
snížením dávky z předchozího cyklu

<30 ml/mina Přerušte léčbu do splnění kritéria pro obnovení léčby zahajte léčbu s dávkou o jeden
stupeň nižší
Zastavte léčbu cisplatinou do splnění
kritéria pro obnovení léčby
50% snížením dávky z předchozího
cyklu
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno
jednoznačně nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky pro zvláštní populace / Porucha funkce ledvin“, kde
jsou uvedena doporučení.

Modifikace dávky z důvodu hematologické toxicity

Tabulka 7: Hematologická toxicita, pro kterou má být přerušena léčba přípravkem Teysuno

Jednotky Neutrofily Destičky Hemoglobin Modifikace dávky přípravku
Teysuno

IU

<0,5 x 109/l

<25 x 109/l

4,0 mmol/l
Přerušte léčbu do splnění kritéria
pro obnovení léčby 8jeden stupeň nižší

Kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno

Tabulka 8: Minimální kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno po jeho přerušení kvůli toxicitě

Nehematologické Hematologické
Výchozí úroveň nebo stupeň 1 Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/mina Neutrofily ≥1,5 x 109/l
Hemoglobin ≥ 6,2 mmol/l
CrCl musí být vypočtena na začátku každého cyklu před zahájením léčby přípravkem Teysuno
v den 1.
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno jednoznačně
nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky pro zvláštní populace / Porucha funkce ledvin“, kde jsou uvedena
doporučení.

Úprava dávky pro zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

• Lehká porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není doporučena žádná úprava standardní dávky

• Středně těžká porucha funkce ledvin
Doporučená standardní dávka pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin je mg/m2 dvakrát denně
• Těžká porucha funkce ledvin
Ačkoli lze u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí při dávce 20 mg/m2 očekávat
přibližně stejnou denní expozici 5-FU ve srovnání s dávkou 30 mg/m2 u pacientů s normálními
renálními funkcemi možné vyšší incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém, pokud prospěch z
léčby jednoznačně nepřeváží její rizika Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Teysuno pacientům
v terminálním stadiu onemocnění ledvin, kteří vyžadují dialýzu
Starší lidé

U pacientů ve věku >70 let není v obou indikacích doporučena žádná úprava standardní dávky 4.8
U starších, vulnerabilních pacientů, v případě metastazujícího kolorektálního karcinomu a v případech,
kdy není možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo

kardiotoxicity, je doporučená dávka 20 mg/m2 večer, po dobu 14 po sobě jdoucích dnů s následnou 7denní přestávkou, v kombinaci se sníženou dávkou
oxaliplatiny
Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není v obou indikacích doporučena žádná úprava standardní dávky

Etnická příslušnost

U pacientů s asijským původem není v obou indikacích doporučena žádná úprava standardní dávky bod 5.2

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Teysuno u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Žádné
údaje nejsou k dispozici. Proto se přípravek Teysuno nemá podávat dětem nebo dospívajícím do let.

Způsob podání

Tobolky se podávají ústy minimálně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapíjejí vodou 5.2

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky látku uvedenou v bodě 6.1.

• Anamnéza těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidinem.

• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy
• Těhotenství a kojení.

• Těžká suprese kostní dřeně tabulka 7
• Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.

• Současné podávání jiných fluorpyrimidinů s přípravkem Teysuno.

• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem
• Kontraindikace pro cisplatinu, oxaliplatinu, irinotekan a bevacizumab viz příslušná SmPC.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Toxicity limitující dávku zahrnují průjem a dehydrataci. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních
a je možné je zvládnout symptomatickou terapií, přerušením podávání a snížením dávky.

Suprese kostní dřeně

Suprese kostní dřeně související s léčbou zahrnující neutropenii, leukopenii, trombocytopenii, anemii a
pancytopenii byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou.

Pacienti s nízkým počtem leukocytů mají být pozorně monitorováni s ohledem na infekci a riziko
dalších komplikací neutropenie a léčeni tak, jak je medicínsky indikováno granulocytární kolonie stimulujícím faktorem vystaveni zvýšenému riziku krvácení a mají být pozorně monitorováni. Dávku je třeba upravit tak, jak
je doporučeno v bodě 4.2.

Reaktivace hepatitidy B

Podávání přípravku Teysuno u pacientů, kteří jsou nosiči viru hepatitidy B, u pacientů s negativitou
antigenu HBc a s pozitivitou anti-HBc protilátek, případně u pacientů s negativitou antigenu HBs a
pozitivitou anti-HBs protilátek, může vést k reaktivaci hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Teysuno je třeba u pacientů provést vyšetření na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B onemocněnímkonzultace s hepatologem se zkušeností s léčbou hepatitidy B. U nosičů HBV vyžadujících léčbu
přípravkem Teysuno je třeba po celou dobu léčby pozorně sledovat, zda se nevyskytnou známky a
příznaky aktivní infekce HBV. Dále se doporučuje následné sledování formou jaterních testů nebo
testů virových markerů.

Průjem

Pacienti s průjmem mají být pozorně monitorováni a mají dostat náhradu tekutin a elektrolytů, pokud
u nich dojde ke vzniku dehydratace. Profylaktická léčba průjmu má být zahájena, jak je indikováno.
Standardní léčbu proti průjmu časně, pokud dojde ke vzniku průjmu. Při vzniku průjmu stupně 2 nebo vyššího, pokud příznaky
přetrvávají navzdory adekvátní léčbě, je třeba dávku vynechat nebo upravit.

Dehydratace

Je třeba předcházet dehydrataci a jakékoliv související elektrolytové poruše nebo je korigovat při
vzniku. Pacienti s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a gastrointestinální
obstrukcí mají být monitorováni důkladně s ohledem na výskyt známek dehydratace. Dehydratace má
být léčena agresivně rehydratací a dalšími odpovídajícími opatřeními. Pokud dojde k dehydrataci
stupně 2 obnovit po korekci dehydratace a její příčiny, nebo jakmile budou adekvátně korigovány. V případě
překotného nežádoucího účinku je třeba dle potřeby provést modifikaci dávky
Renální toxicita

Léčba přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou může být spojena s přechodným poklesem
glomerulární filtrace způsobené primárně prerenálními faktory nerovnováhou atd.clearance kreatininu, toxická nefropatie a akutní renální selhání byly všechny hlášeny u pacientů, kteří
dostávali přípravek Teysuno v kombinaci s cisplatinou změny renální funkce během léčby, je třeba renální parametry důkladně monitorovat kreatinin, CrClcisplatiny má být odpovídajícím způsobem upravena dle tabulky 6 a je třeba použít odpovídající
podpůrná opatření
Dehydratace a průjem mohou zvyšovat riziko renální toxicity cisplatiny. Hyperhydratace diurézas léčbou cisplatinou.

Gimeracil zvyšuje expozici fluoruracilu metabolismus 5-FU. Gimeracil je primárně odstraňován ledvinami
s renální insuficiencí je renální clearance gimeracilu snížena a expozice 5-FU je tím zvýšena. Toxicity
související s léčbou mohou být zvýšené při zvyšování expozice 5-FU
Těžká porucha funkce ledvin

Léčba přípravkem Teysuno se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vzhledem k
vyšší možné incidenci nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém a možnosti neočekávané
vyšší expozice 5-FU v důsledku fluktuací funkce ledvin u těchto pacientů, pokud přínos jednoznačně
nepřevyšuje rizika
Oční toxicita

Nejčastější oční poruchy související s léčbou pacientů ze studií v Evropě a Spojených státech

Většina očních reakcí odezní nebo se zlepší při zastavení podávání léčivého přípravku a při správné
léčbě trubiček do puncta lacrimalia nebo kanalikulů anebo použitím brýlí namísto kontaktních čočektřeba se snažit zajistit časnou detekci očních reakcí včetně časné konzultace oftalmologa v případě
jakýchkoliv trvajících příznaků nebo potíží horšících zrak, jako je slzení nebo příznaky vycházející
z rohovky.

Viz SmPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny oční poruchy pozorované při léčbě cisplatinou.

Antikoagulancia kumarinového typu
Pacienti užívající antikoagulancia kumarinového typu, musí mít antikoagulační odpověď důkladně
monitorovanou léčených přípravkem Teysuno v klinických studiích bylo použití kumarinových antikoagulancií
spojeno se zvýšením INR a gastrointestinálním krvácením, tendencí ke krvácení, hematurií a anémií.

Brivudin

Brivudin nesmí být podáván současně s přípravkem Teysuno. Po této lékové interakci s kapecitabinem
byly hlášeny fatální případy. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby přípravkem
Teysuno musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po
poslední dávce přípravku Teysuno V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni přípravkem Teysuno, mají být
provedena účinná opatření ke snížení toxicity přípravku Teysuno. Doporučuje se okamžitá
hospitalizace. Je třeba zahájit veškerá opatření k zabránění systémovým infekcím a dehydrataci.

Induktory DPD

Pokud by byl induktor DPD souběžně podán s přípravkem Teysuno, expozice 5-FU by nemusela
dosáhnout účinnou hladinu. Nicméně, vzhledem k tomu, že nejsou známé žádné induktory DPD,
interakce mezi induktorem DPD a přípravkem Teysuno není možné hodnotit.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy
Aktivita DPD je limitující pro rychlost při katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni vyššímu riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD

Úplný deficit DPD je vzácný vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Teysuno léčeni 4.3
Částečný deficit DPD

Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3–9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni vyššímu riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parameter, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD

Před zahájením léčby přípravkem Teysuno se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu,
ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit
příslušná klinická doporučení.

Pokud vyšetření nebylo provedeno dříve, doporučuje se testování u pacientů, u nichž se zvažuje
přechod na přípravek Teysuno z jiného fluorpyrimidinu z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity, aby se zjistilo, zda fenotyp a/nebo genotyp DPD mohl hrát roli při vzniku
toxicity u jiného fluorpyrimidinu.

Genotypová charakterizace deficitu DPD

Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplná absence nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. S vyšším rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další
vzácné varianty.

Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.

Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD

K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční

hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Mikrosatelitní nestabilita
Přípravek Teysuno nebyl studován u pacientů s karcinomem žaludku s MSI. Souvislost mezi citlivostí
na 5-FU a MSI u pacientů s karcinomem žaludku není jasná a souvislost mezi přípravkem Teysuno a
MSI u karcinomu žaludku není známá.

Glukózo/galaktózová intolerance/malabsorbce

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Jiné perorální fluorpyrimidiny

Žádné klinické studie nejsou k dispozici, které by srovnávaly přípravek Teysuno s jinými perorálními
5-FU sloučeninami. Proto nemůže být přípravek Teysuno používán jako náhrada za jiné perorální
přípravky 5-FU.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U dospělých nebo pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné interakční studie.

Brivudin

Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí
být brivudin podáván současně s přípravkem Teysuno brivudinem a zahájením léčby přípravkem Teysuno musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba
brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce přípravku Teysuno.

Jiné fluorpyrimidiny

Současné podání jiných fluorpyrimidinů jako je capecitabin, 5-FU, tegafur nebo flucytosin může vést
k aditivní toxicitě a je kontraindikováno. Doporučuje se minimální doba 7 dnů podáním přípravku Teysuno a jinými fluorpyrimidiny. Doba popsaná v SmPC jiných
fluorpyrimidinových léčivých přípravků se má dodržet, pokud je přípravek Teysuno podáván po
jiných fluorpyrimidinových léčivých přípravcích.

Inhibitory CYP2A
Vzhledem k tomu, že je CYP2A6 hlavní enzym zodpovědný za konverzi tegafuru na 5-FU, mělo by se
předcházet současnému podávání známého inhibitoru CYP2A6 a přípravku Teysuno, protože by
mohlo dojít k poklesu účinnosti přípravku Teysuno
Folinát / kyselina listová

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití kyseliny listové s přípravkem Teysuno
v kombinaci s cisplatinou. Nicméně metabolity folinátu / kyseliny listové budou vytvářet ternární
strukturu s thymidylátsyntázou a fluordeoxyuridinmonofosfátem cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože kyselina folinová zvyšuje aktivitu 5-FU.


Nitroimidazoly, včetně metronidazolu a misonidazolu

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití nitromidazolů s přípravkem Teysuno
v kombinaci s cisplatinou. Nitromidazoly však mohou snižovat clearance 5-FU a tím zvyšovat
plazmatické hladiny 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání mohou zvyšovat
toxicitu přípravku Teysuno.

Methotrexát

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití methotrexátu s přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. Nicméně polyglutamátový methotrexát inhibuje thymidylátsyntázu a
dihydrofolátreduktázu potenciálně zvyšující cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při
současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Klozapin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití klozapinu s přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. V důsledku možných aditivních farmakodynamických účinků opatrnosti, protože současné podávání může zvyšovat riziko a závažnost hematologické toxicity
přípravku Teysuno.

Cimetidin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití cimetidinu s přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. Souběžné podávání však může snížit clearance a tím zvýšit plazmatické hladiny 5-FU. Je
třeba opatrnosti, protože při současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Antikoagulancia kumarinového typu

Účinnost antikoagulancia kumarinového typu byla přípravkem Teysuno zvýšená. Při současném
podávání přípravku Teysuno a léčby kumarinovými antikoagulancii je třeba opatrnosti, protože může
docházet ke zvýšení rizika krvácení
Fenytoin

Fluorpyrimidiny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace fenytoinu, pokud se podávají současně
s fenytoinem, a následně toxicitu fenytoinu. Časté sledování hladiny fenytoinu v krvi nebo plazmě se
doporučuje, pokud je přípravek Teysuno a fenytoin podáván současně. Pokud je to indikováno, měla
by se dávka fenytoinu upravit dle SmPC pro fenytoin. Pokud dojde ke vzniku toxicity fenytoinu, je
třeba použít odpovídající opatření.

Jiné

Na základě neklinických údajů může allopurinol snížit protinádorovou účinnost v důsledku suprese
fosforylace 5-FU. Proto je třeba se vyhýbat současnému podání s přípravkem Teysuno.

Potraviny

Podávání přípravku Teysuno s potravou snížilo expozici oteracilu a gimeracilu s výraznějším účinkem
pro oteracil než pro gimeracil

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku se doporučuje vyvarovat se těhotenství v průběhu léčby tímto léčivým
přípravkem.

Antikoncepční opatření je třeba využít u mužů a žen během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Teysuno.

Těhotenství

Přípravek Teysuno je kontraindikován v těhotenství abnormalit plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Podobně jako u jiných
fluorpyrimidinů způsobilo u zvířat podávání přípravku Teysuno letalitu u embryí a teratogenitu bod 5.2vysvětlit potenciální riziko pro plod. Je třeba zvážit genetické poradenství.

Kojení

Přípravek Teysuno je kontraindikován během kojení Teysuno nebo jeho metabolity vylučován do mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické a
toxikologické údaje u zvířat ukázaly vylučování přípravku Teysuno nebo jeho metabolitů do mléka

Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Při léčbě přípravkem Teysuno je třeba ukončit
kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou na plodnost u
člověka. Neklinické studie ukázaly, že přípravek Teysuno neovlivnil pravděpodobně plodnost u samců
a samic potkanů
Viz SmPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny účinky cisplatiny na plodnost, těhotenství a kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože únava, závratě,
rozmazané vidění a nevolnost jsou časté nežádoucí účinky přípravku Teysuno v kombinaci
s cisplatinou.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou je založen primárně na
údajích z klinické studie u 593 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku léčených tímto režimem.
Kromě toho existují postmarketingové zkušenosti u více než 866000 asijských pacientů.

U 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou byly nejčastější závažné
nežádoucí účinky
Tabulkový seznam nežádoucích reakcí

K hodnocení frekvence nežádoucích účinků se používá následující konvence: velmi časté časté vzácné méně časté nežádoucí účinky pochází od 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou v klinických studiích. Frekvence medicínsky relevantních vzácných a velmi vzácných
nežádoucích účinků je odhadnuta z postmarketingových sledování 866000 pacientů v Asii Japoncůkategorii a v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 9: Nežádoucí účinky seřazené podle klesající závažnosti v každé skupině frekvencí

Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Infekce a
infestace
Neutropenická sepse, septický šok,
sepse, infekce, pneumonie, bakteriemie,
infekce dýchacích cest, infekce horních
cest dýchacích, akutní pyelonefritis,
infekce močových cest, faryngitis,
nasofaryngitis, rhinitis, zubní infekce,
kandidóza, orální herpes, paronychium,
furunkl
Reaktivace
hepatitidy B
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
cysty a polypy Krvácení z karcinomu, nádorová bolest
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
leukopenie,
anemie,
trombocytope
nie
Febrilní
neutropenie,
lymfopenie,
Pancytopenie, prodloužený
protrombinový čas, zvýšení INR
hypoprotrombinemie, zkrácený
protrombinový čas, granulocytóza,
leukocytóza, eozinofílie, lymfocytóza,
snížení počtu monocytů, zvýšení počtu
monocytů, trombocytemie
Diseminovaná
intravaskulární
koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Krvácení do nadledvin
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,
hypokalemie,
hyponatremie,
hypokalcemie,
hypomagnezemie,
hypoalbuminemie,
hyperkalemie
Hyperglykemie, zvýšení krevní alkalické
fosfatázy, zvýšení laktát-dehydrogenázy
v krvi, hypofosfatemie,
hypermagnezemie, dna,
hypoproteinemie, hyperglobulinemie,
hyperlipidemie, snížený perorální
příjem.

Psychiatrické
poruchy
Nespavost Stav zmatenosti, neklid, porucha
osobnosti, halucinace, deprese, úzkost,
snížení libida, sexuální inhibice

Poruchy
nervového
systému
Periferní
neuropatie
Závrať, bolest
hlavy, poruchy
chuti
Cévní mozková příhoda, mozečkový
infarkt, cerebrovaskulární porucha,
křeče, ischemická mrtvice, synkopa,
hemiparéza, afázie, ataxie, metabolická
encefalopatie, ztráta vědomí, neuritida
akustiku, porucha paměti, porucha
rovnováhy, somnolence, třes, ageusie,
parosmie, pocit pálení, mravenčení
Leukoencefalop
atie, anosmie
Poruchy oka Porucha zraku,
porucha slzení,
konjunktivitida,
oční porucha,
porucha rohovky b
Oční alergie, ptóza víčka, erytém očního
víčka


Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Poruchy ucha a
labyrintu
Porucha sluchu,
hluchota
Závrať, kongesce uší, potíže s ušima
Srdeční
poruchy
Srdeční selhání, akutní infarkt
myokardu, perikardiální výpotek,
fibrilace síní, angina pectoris, fibrilace
srdce, tachykardie, palpitace

Cévní poruchy Hypotenze, hluboká
žilní trombóza,
hypertenze
Trombóza ilické tepny, hypovolemický
šok, trombóza tepen končetin, trombóza,
návaly horka, pánevní žilní trombóza,
tromboflebitis, flebitis, povrchová
flebitis, ortostatická hypotenze,
hematom, hyperémie, návaly horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost, epistaxe,
škytavka, kašel
Plicní embolie, krvácení do dýchacího
traktu, námahová dušnost,
faryngolaryngeální bolesti, rhinorea,
faryngeální erytém, alergická rinitida,
dysfonie, produktivní kašel, nosní
kongesce
Intersticiální
plicní choroba
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nauzea, zácpa
Gastrointestinální
krvácení,
stomatitis,
gastrointestinální
zánět, flatulence,
bolest břicha,
dysfagie, břišní
potíže, dyspepsie,
sucho v ústech
Gastrointestinální perforace, esofagitis,
gastrointestinální infekce, ileus,
gastrointestinální obstrukce, ascites, otok
rtu, esofageální spasmus, žaludeční vřed,
gastroesofageální reflux, refluxní
gastritis, retroperitoneální fibróza,
gastrointestinální porucha, krvácení
z anu, hemoroidy, hypersekrece slin,
cheilitida, aerofagie, krkání, glosodynie,
bolesti v ústech, lámavost skloviny
Akutní
pankreatitis,
terminální ileitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinemie
, zvýšení alanin-
aminotransferázy,
zvýšení aspartát-
aminotransferázy
Abnormalita jaterních testů, zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
Akutní jaterní
selhání
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmárně
– plantární
erythrodysestezie,
vyrážka, kožní
hyperpigmentace,
suchá kůže,
pruritus, alopecie
Exfoliativní vyrážka, olupování kůže,
nekrolytický migrující erytém, krvavé
blistry, alergická dermatitida, kožní
reakce, akneiformní dermatitida, erytém,
zvýšená tendence ke vzniku modřin,
purpura, hyperhidróza, noční pocení,
atrofie nehtu, porucha pigmentace,
změna barvy kůže, hypertrichóza
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
fotosenzitivní
reakce, poruchy
nehtů
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolesti
Svalové spasmy, artralgie, bolesti
v končetině, bolesti zad, bolesti krku,
bolesti kostí, otok kloubů, potíže
s končetinami, napětí svalů, svalová
slabost
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových
cest
Renální selhání,
zvýšení krevního
kreatininu, snížení
glomerulární
filtrace, zvýšení
krevní močoviny
Toxická nefropatie, oligurie, hematurie,
porucha ledvin, polakisurie, zvýšení
krevního kreatininu, snížení krevního
kreatininu

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce, citlivost prsů, bolest
bradavek

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava,
astenie
Zánět sliznice,
pyrexie, snížení
hmotnosti, periferní
otok, třesavka
Multiorgánové selhání, pokles
výkonnostního stavu, bolesti, otok,
bolesti na hrudi, potíže s hrudníkem,
generalizovaný otok, otok tváře, lokální
otok, lokalizovaný otok, zvýšení
hmotnosti, časný pocit nasycení, pocit
chladu, reakce v místě injekce, slabost


Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Zhmoždění, chyba v medikaci
a Nežádoucí účinky v třídě orgánových systémů Vyšetření byly přiděleny ke klinicky odpovídajícím třídám
souvisejícím s jejich cílovým orgánem.
Různé MeDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly uskupeny do jediného termínu.
b včetně poškození epitelu rohovky, eroze rohovky, léze rohovky, zákalu rohovky, perforace rohovky, keratitidy,
tečkové keratitidy, ulcerativní keratitidy, deficience limbálních kmenových buněk, zhoršení zrakové ostrosti, zhoršení
zraku, rozmazaného vidění.

Další klinické studie s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou

I když studie přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou, které byly provedeny v Japonsku,
využívaly dávky a dávkovací plány, které se lišily od tohoto režimu, bezpečnostní profil z těchto studií
byl podobný a nejčastější toxicity byly hematologická, gastrointestinální, únava a anorexie.

Zkušenosti z postmarketingovéhosledování u pacientů s karcinomem žaludku

Bezpečnostní profil přípravku Teysuno v bezpečnostních postmarketingových sledovacích
studiích v Japonsku u 4177 pacientů léčených přípravkem Teysuno pro karcinom žaludku byl obecně
podobný tomu, který byl pozorován u tohoto režimu a v japonských registračních studiích toxicity zahrnovaly leukocytopenii, anorexii a nauzeu/zvracení
Bezpečnost přípravku Teysuno u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž
není možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity

V podskupině 53 pacientů s mCRC v rámci kohortové studie 200 pacientů s různými solidními
nádory mohla většina těchto pacientů s mCRC kapecitabinu nebo 5-FU objevila kardiotoxicita, bezpečně přejít na S-1 a pokračovat v léčbě, přičemž
recidiva kardiotoxicity přípravkem S-1 v této podskupině zahrnovaly hematologickou toxicitu stupně 3-4 u 8 % a
nehematologické nežádoucí účinky stupně 2-4 u 36 % tromboembolická příhoda 6 %, průjem 4 %, nauzea 2 %, syndrom ruka-noha 2 %V retrospektivní kohortové studii 47 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z
nizozemského registru kolorektálního karcinomu kapecitabinem vyvolaného syndromu ruka-noha HFS během léčby S-1 snížila nebo zcela ustoupila a u žádného z 10 pacientů, kteří přešli na S-z důvodu kardiálních nežádoucích účinků, nebyl zaznamenán případ recidivy kardiální
toxicity.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Oční toxicita

Termíny pro oční toxicitu související s léčbou byly kombinovány následujícím způsobem. Jediným
nežádoucím účinkem stupně 3 nebo vyšším byla snížená zraková ostrost.
• Poruchy zraku zahrnují nežádoucí účinky jako je rozmazané vidění, diplopie, fotopsie, snížená
zraková ostrost a slepota.
• Poruchy slzení zahrnují nežádoucí účinky jako je zvýšené slzení, suchost oka a získaná
dakryostenóza.
• Oční poruchy zahrnují nežádoucí účinky, jako je svědění očí, oční hyperemie, podráždění očí, oční
poruchy a pocit cizího tělesa v oku.

Neuropatie


Centrální a periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. Termín periferní neuropatie zahrnuje následující hlášené nežádoucí účinky: periferní
senzorická neuropatie, parestézie, hypestézie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neurotoxicita a
dysestézie.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Porovnání bezpečnosti u 71 pacienta ve věku ≥ 70 let přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukazují, že incidence všech nežádoucích
reakcí stupně 3 nebo vyšších předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí přípravku a počtu předčasného odstoupení v
důsledku nežádoucích reakcí u přípravku Teysuno i cisplatina ve věku ≥70 let. Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že expozice 5-FU měla tendenci se zvyšovat
s věkem, ale rozsah byl v rámci rozmezí individuální variability. Tyto věkově podmíněné změny souvisely
se změnami renální funkce měřené pomocí
clearance kreatininu
Pohlaví

Ve studii FLAGS se nevyskytly žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti mezi muži ženami
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Srovnání 218 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin na začátku 297 pacienty s normální funkcí ledvin na začátku v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukázaly, že nebyly žádné klinicky významné rozdíly
v bezpečnosti mezi pacienty s mírnou poruchou ledvin a pacientů s normální renální funkcí.

Ve studii provedené u pacientů s poruchou funkce ledvin byly nejčastějšími nežádoucími účinky
hlášenými ve všech cyklech u všech kohort průjem únava ledvin léčeno dávkou 20 mg/m2 přípravku Teysuno dvakrát denně, zatímco 7 pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin dostávalo přípravek Teysuno v dávce 20 mg/m2 jednou denně. V cyklu nebyly u pacientů se střední nebo těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány žádné toxicity omezující
dávku. Incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém pozorovaná u všech cyklů se
střední až těžkou poruchou funkce ledvin byla 28,6 %, resp. 44,4 %. Dávka pro jednoho pacienta v
kohortě těžkého poškození byla snížená na 13,2 mg/m2 jednou denně na začátku cyklu 12 v důsledku
nežádoucího účinku

Pediatrická populace

Se samotným přípravkem Teysuno nebo v kombinaci s cisplatinou nebyly u pediatrických pacientů
provedeny žádné studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednotlivá užitá dávka přípravku Teysuno byla 1400 mg. U tohoto pacienta se vyvinula
leukopenie
průjem, mucositidu, gastrointestinální podráždění, krvácení, útlum kostní dřeně a respirační selhání.
Lékařská péče předávkování by měla zahrnovat obvyklou léčebnou a podpůrnou lékařskou intervenci
zaměřenou na korekci přítomné klinické manifestace a prevence jejich možných komplikací.

V případě předávkování není k dispozici žádné známé antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC53.

Mechanismus účinku

Teysuno je perorální fluorpyrimidinový protinádorový léčivý přípravek. Jde o fixní kombinaci tří
účinných látek - tegafuru, který je po absorpci konvertován na protinádorovou látku 5-FU; gimeracilu,
inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy oteracilu, inhibitoru orotátfosforibosyltransferázy gastrointestinální sliznici. Kombinace tegafuru, gimeracilu a oteracilu v molárním poměru 1:0,4:1 byla
stanovena jako optimální k udržení expozice 5-FU a tím protinádorové aktivity za současného snížení
toxicity související se samotným 5-FU.

Tegafur je prodrug 5-FU s dobrou perorální biologickou dostupností. Po perorálním podání je tegafur
postupně konvertován na 5-FU in vivo, zejména působením enzymu CYP2A6 v játrech. 5-FU je
metabolizován jaterním enzymem DPD. 5-FU je aktivován v buňkách působením fosforylace na jeho
účinný metabolit, 5-fluor-deoxyuridin-monofosfát thymidylát syntázu vedoucí ke vzniku trojitého komplexu, který inhibuje syntézu DNA. Kromě toho je
5-fluoruridin-trifosfát
Gimeracil inhibuje metabolismus 5-FU reverzibilní a selektivní inhibicí DPD, primárního
metabolického enzymu pro 5-FU tak, aby byly při podání nižší dávky tegafuru dosaženy vyšší
plazmatické koncentrace 5-FU.

Po perorálním podání byl oteracil distribuován ve vysokých koncentracích do tkání normálního
gastrointestinálního traktu, a přitom ve studiích na zvířatech byly nalezeny jeho významně nižší
koncentrace v krvi a nádorové tkáni.

Farmakodynamické účinky

Ve studii zvyšující se dávky srovnávající toleranci 5-FU u přípravku Teysuno a tegafur + gimeracil
limitujících toxicit tegafur + gimeracil. Farmakokinetický profil 5-FU byl podobný v případě přítomnosti a absence
oteracilu.

Průměrná hodnota maximální plazmatické koncentrace 5-FU času byly asi 3krát vyšší po podání přípravku Teysuno než po podání samotného tegafuru jsou přisuzovány inhibici DPD působením gimeracilu. Maximální plazmatická koncentrace uracilu
byla pozorována za 4 hodiny s návratem k výchozím hodnotám během asi 48 hodin po podání dávky,
což ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Studie účinku přípravku Teysuno na srdeční repolarizaci provedené u pacientů s pokročilou rakovinou
splňují definici pro negativní studii podle pokynů mezinárodní konference pro harmonizaci Žádný konzistentní vztah nebyl pozorován mezi absolutními hodnotami intervalu QTcF nebo změnou
od výchozích hodnot a maximální plazmatickou koncentrací komponent Teysuno.

Klinická účinnost a bezpečnost


Studie fáze I stanovila aktuální režim hodnocením kohort přípravku Teysuno a cisplatiny 30 mg/m2 a
60 mg/m2 25 mg/m2 a 60 mg/m2 a 25 mg/m2 a 75 mg/m2. Navzdory nedostatku DLT v poslední kohortě nebyla
hodnocena dávka cisplatiny nad 75 mg/m2.

Ve fázi III studie FLAGS nebyl pozorován žádný zjevný vztah mezi AUC 5-FU Teysuno/cisplatinana celkové přežití
Fáze I studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakokinetiky komponent přípravku Teysuno a
jejich metabolitů u pacientů s rakovinou s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin. V této studii byla měřena protinádorová aktivita dle nejlepší celkové nádorové
odpovědi. Většina hodnocení zkoušejícím s použitím kritérií RECISTjako jejich nejlepší celkovou odpověď. V prvním cyklu léčby nebyla pozorována žádná toxicita
omezující dávku.

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické multinárodní studie fáze III pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V této studii bylo 521 pacientů randomizováno k léčbě
přípravkem léčbyrandomizováno k léčbě 5-FU každé 4 týdny
Tabulka 10: Demografické a výchozí parametry pacientů ve studii FLAGS
Teysuno + cisplatina mg/m2 5-FU + cisplatina mg/m2 Pohlaví, n
Žena

382 139
347 161 Věk, roky
Medián ≥65, n
59 160
60 164 Rasa, n Běloch
Černoch nebo Afroameričan 447 Asiat 5 Americký indián nebo původní 4 obyvatel Aljašky. 4 Jiné 61 Výkonnostní stav ECOG, n 226 295 Lokalizace primární léze, n Žaludek 438 Gastroesofageální spojení 82 Obě 1 Metastatické onemocnění, n ≥2 metastatická místa 340
V primárním cílovém parametru účinnosti celkového přežití nebyl přípravek Teysuno v kombinaci
s cisplatinou inferiorní proti 5-FU v kombinaci s cisplatinou analýzy byla střední doba sledování celkového přežití v sestavě plné analýzy 18,3 měsíců.


Tabulka 11: Celkové přežití a přežití bez progrese u studie FLAGS
Teysuno + Cisplatina 5-FU + Cisplatina

Cílový parametr
Populace

n
Medián [95%
CI]. měsíců

n
Medián [95%
CI], měsíců
Poměr
rizika
[95% CI]
Celkové přežití
S cílem vyléčit 527 8,5 [7,9, 9,3] 526 7,9 [7,2, 8,5] 094 [0,82, 1,07]
Sestava plné analýzy 521 86 [7,9, 95] 508 7,9 [7,2, 8,5] 0,92 [0,80, 1,05]
Přežití bez progrese
Sestava plné analýzy 521 4,8 [40, 55] 508 55 [4,4, 58] 099 [086, 114]
CI = interval spolehlivosti; Sestava plné analýzy = všichni randomizovaní léčení pacienti analyzovaní dle rozdělení

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Teysuno ve všech podskupinách pediatrické populace v indikaci adenokarcinom žaludku

Metastazující kolorektální karcinom po přechodu na přípravek Teysuno v případech, kdy nebylo
možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity.

V rámci evropské kohortové studie 200 pacientů, kteří byli z důvodu kardiotoxicity převedeni z léčby
založené na 5-FU nebo kapecitabinu na pokračování léčby přípravkem Teysuno, existuje podskupina
pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem pacientů léčebné kombinace, přičemž rekurentní kardiotoxicita byla zaznamenána u 8 % Při tomto přechodu bylo 100 % pacientů schopno dokončit plánovanou chemoterapii. Kromě toho byl
u pacientů s CRC s metastazujícím onemocněním medián celkového přežití 26 měsíců
V retrospektivní kohortové studii 47 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z
nizozemského registru kolorektálního karcinomu kapecitabinem vyvolaného syndromu ruka-noha od zahájení léčby kapecitabinem do první dokumentované progrese onemocnění po zahájení léčby S-414 dní

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání a opakovaném podávání přípravku Teysuno v kombinaci
s cisplatinou byla hodnocena ve třech studiích. Osmnáct dalších farmakokinetických studií bylo
provedeno pomocí relevantního režimu jako monoterapie. Všechny studie byly provedeny u pacientů
s rakovinou.

Absorpce

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno 50 mg 30 mg/m2 na základě tělesného povrchu 1,56 až 2,10 m2 pro typického pacienta; N=14Tmax pro komponenty přípravku Teysuno tegafur, gimeracil a oteracil 0,5, 1,0 a 2,0 hodin a průměr ±
standardní odchylka 1884 ± 640 ng.h/ml a 452 ± 102 ng/ml pro gimeracil, 556 ± 281 ng.h/ml a 112 ± 52 ng/ml pro oteracil.
Medián Tmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-inf a Cmax byla 842 ± 252 ng.h/ml a
174 ± 58 ng/ml. Hladiny tegafuru, gimeracilu, oteracilu a 5-FU byly kvantifikovatelné 10 hodin po
dávce. Po podání dávek 30 mg/m2 byl dosažen ustálený stav pro tegafur, gimeracil a oteracil
nejpozději do 8. dne.

Po opakovaném podávání
N=10± SD AUCTmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-inf a Cmax byly 870 ± 405 ng.h/ml a 165 ± 62 ng/ml.

Podávání přípravku Teysuno při podmínkách po jídle vedlo k poklesu AUC0-inf pro oteracil asi o 71 %
a gimeracil asi o 25 % vzhledem ke stavu nalačno. Současné podání inhibitoru protonové pumpy
negoval účinek potravy. Došlo k 15% poklesu AUC0-inf pro 5-FU za podmínek po jídle a expozice
tegafuru nebyla potravou změněna
Průměrná AUC0-inf a Cmax pro 5-FU byla asi 3krát vyšší po podání přípravku Teysuno vyjádřeno jako obsah tegafuruhodnoty pro metabolit 5-FU α-fluor-β-alanin Teysuno než po podání tegafuru.

Složka oteracilu v přípravku Teysuno neovlivnila farmakokinetické profily 5-FU, tegafuru,
gimeracilu, FBAL nebo uracilu. Gimeracilová komponenta neovlivnila farmakokinetický profil
tegafuru.

Distribuce

Oteracil, gimeracil, 5-FU a tegafur byly navázány na proteiny v 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, a 52,3 %.
Proteinová vazba v lidském séru nezávisela na koncentraci v rozsahu od 0,1 do 1,0 μg/ml pro oteracil,
gimeracil a 5-FU a 1,2 až 11,8 μg/ml pro tegafur.

Neexistují žádné klinické údaje o distribuci radiologicky značených komponent přípravku Teysuno. I
když nejsou k dispozici žádné údaje o intravenózním podání pro přípravek Teysuno u člověka,
distribuční objem by mohl být odhadnut zhruba ze zjevného distribučního objemu a údajů
z vylučování močí jako 16 l/m2, 17 l/m2 a 23 l pro tegafur, gimeracil a oteracil.

Biotranformace

Hlavní metabolická cesta pro tegafur je prostřednictvím konverze na 5-FU přes CYP2A6 v játrech,
zatímco gimeracil byl stabilní v homogenátu lidských jater fosfát 5'-fosfosulfátu fosfátem azauracil traktu. 5-AZU a CA neinhibují enzymovou aktivitu OPRT. Pouze malé množství oteracilu je
metabolizováno v játrech kvůli jeho nízké permeabilitě.

In vitro hodnocení pomocí lidských jaterních mikrosomů ukázalo, že tegafur, gimeracil ani oteracil
nevykazují žádné relevantní inhibiční účinky na enzymové aktivity testovaných izoforem cytochromu
P450
In vitro hodnocení pomocí primárních kultur lidských hepatocytů ukázalo, že tegafur gimeracil aktivity CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5.

Za použití plazmatických koncentrací uracilu pro hodnocení aktivity DPD v klinických studiích
nebyly pozorovány žádné významné změny v plazmatických koncentracích uracilu po jednorázovém
podání dávky 800 mg tegafuru, když se přitom plazmatické koncentrace uracilu zvýšily významně po
jednorázovém podání 50 mg dávky přípravku Teysuno jednorázovém podání Teysuno u člověka, byly pozorovány maximální koncentrace uracilu odrážející inhibici DPD i asi hodiny po podání. Podobná inhibice byla pozorována po jednorázovém i opakovaném podávání.
Plazmatické koncentrace uracilu se vrátily k normálním hladinám asi 48 hodin po podání dávky, což
ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.


Eliminace

U člověka byl zjevný konečný eliminační poločas Teysuno nitrožilním podání 5-FU pro oteracil.

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno, bylo asi 3,8 % až 4,2 % podaného tegafuru, 65 % až % podaného gimeracilu a 3,5 % až 3,9 % podaného oteracilu vyloučeno nezměněno močí. Mezi
metabolity bylo 9,5 % až 9,7 % podaného tegafuru vyloučeno v moči jako 5-FU a asi 70 % až 77 %
jako FBAL, které byly zodpovědné za cca 83 % až 91 % podané dávky přípravku Teysuno tegafur + 5-FU + FBALa 5-FU po podání přípravku Teysuno ve srovnání s jejich clearance po podání samotného tegafuru.

Linearita / nelinearita

V japonské studii fáze I, která využívala 5 dávkových skupin s dávkami od 25 do 200 mg/tělo, došlo k
dávkově odpovídajícímu zvýšení expozice pro tegafur, gimeracil a oteracil. Nicméně zvýšení expozice
5-FU mělo tendenci k vyšším hodnotám, než odpovídá zvýšení dávky tegafuru.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Populační FK analýza komponent přípravku Teysuno a metabolitů hodnotila vliv různých faktorů,
včetně pohlaví, věku, potravy, etnicity expozici gimeracilu a expozici 5-FU. Jak se renální funkce snížila, došlo ke zvýšení expozice 5-FU v
ustáleném stavu. Tato analýza také ukázala, že trend změn farmakokinetiky přípravku Teysuno
pozorovaný při zvyšujícím se věku souvisel se změnou renální funkce, měřeno pomocí clearance
kreatininu.

Porucha funkce ledvin

Ve fázi I studie monoterapie přípravkem Teysuno, která hodnotila farmakokinetiku komponent a
metabolitů u pacientů s normální a porušenou funkcí ledvin, došlo u pacientů s mírnou poruchou
ledvin funkcí ledvin. Pacienti se středně závažnou poruchou ledvin sníženou dávku 20 mg/m2 dvakrát denně, vykázali významné zvýšení průměrné 5-FU AUC0-inf
vzhledem k hodnotám normální skupiny. Zvýšení expozice 5-FU u pacientů s mírnou poruchou ledvin
v této studii spolu s výsledky simulace v populační farmakokinetické analýze naznačují, že by
přípravek Teysuno v dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u pacientů s mírnou poruchou ledvin mohl
dosahovat plazmatické koncentrace 5-FU podobné těm, které byly dosaženy u pacientů s normální
renální funkcí po dávce 30 mg/m2 dvakrát denně jako monoterapie a také těch se středně závažnou
poruchou ledvin po dávce 20 mg/m2 dvakrát denně.

Po snížené dávce přípravku Teysuno 20 mg/m2 podané jednou denně skupině s těžkou poruchou
funkce ledvin 5-FU asi 2násobně vyšší u skupiny s těžkou poruchou ledvin ve srovnání se skupinou s normální
funkcí ledvin, kde byla podávána dávka 30 mg/m2 dvakrát denně. Proto by se dalo očekávat, že denní
expozice 5-FU by byla u těchto skupin srovnatelná, protože denní expozice u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin je založena na podávání přípravku Teysuno jednou denně, zatímco denní
expozice přípravku 5-FU u pacientů s normální funkcí ledvin je založena na podávání přípravku
Teysuno dvakrát denně. Je třeba však poznamenat, že expozice přípravku 5-FU může být variabilní a
neočekávaně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v důsledku vlivu fluktuací na funkci
ledvin u těchto pacientů.


Porucha funkce jater

Nevyskytly se žádné významné rozdíly v AUC pro 5-FU, tegafur, gimeracil nebo oteracil po
jednorázovém podání nebo opakovaném podávání přípravku Teysuno 30 mg/m2 dvakrát denně u
pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou jaterní poruchou ve srovnání s normální jaterní
funkcí. Po jednorázovém podání došlo ke statisticky významnému poklesu Cmax 5-FU a gimeracilu pro
skupinu se závažným jaterním postižením vzhledem k normální skupině, ale tento rozdíl nebyl
pozorován po opakovaném podávání.

Etnické rozdíly

Studie fáze I hodnotila farmakokinetiku monoterapie přípravkem Teysuno u pacientů z Asie
AUC0-12 tegafuru vyšší a T1/2 byl delší u asijské skupiny ve srovnání s bělošskou skupinou. Hodnoty
AUC0-12 gimeracilu a uracilu byly srovnatelné u těchto dvou skupin, což naznačuje, že inhibice DPD
byla podobná pro asijskou a bělošskou skupinu. Expozice 5-FU nebyla statisticky významně odlišná
mezi oběma skupinami. AUC0-12 oteracilu v asijské skupině byla asi poloviční než ve skupině
bělochů, nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný vhledem k jeho velké individuální
variabilitě.
Studie u japonských pacientů ukázaly vliv polymorfismu CYP2A6*4 na farmakokinetiku přípravku
Teysuno. I když jsou varianty CYP2A6 spojeny s farmakokinetickou variabilitou tegafuru, AUC
gimeracilu, která je ovlivněna funkcí ledvin, je klíčovou determinantou farmakokinetické variability
5-FU. Ve studii fáze III nicméně nebyl zjištěn žádný významný rozdíl pro AUC 5-FU a pro incidenci nežádoucích účinků.
Proto rozdíly polymorfismu CYP2A6 mezi asijskou a západní populací se nezdají být klíčovou
determinantou pro rozdíly v MTD mezi populacemi. Nicméně omezené údaje dostupné u genotypu
CYP2A6*4/*4 u japonských pacientů léčených přípravkem Teysuno ukazují významně snížené
hladiny 5-FU v této subpopulaci. Této subpopulaci nelze poskytnou žádné doporučení pro dávku. Tato
alela CYP2A6*4 je méně častou v bělošské populaci.

Pediatrická populace

S přípravkem Teysuno nebyly u pediatrických pacientů provedeny žádné farmakokinetické studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic vedly ke změnám typicky souvisejícím
s podáváním protinádorových léčivých přípravků, způsobujících cytotoxické účinky u populací rychle
se dělících buněk, jako je anémie, snížená funkce imunitního a trávicího systému, přerušení
spermatogeneze a atrofie mužských a ženských reprodukčních orgánů.

Léčba přípravkem Teysuno vedla k různým kožním účinkům u potkanů psů kůže a očí a korneální opacity u psů a katarakta u potkanů. Tyto změny byly reverzibilní.

Nezdá se, že by měl přípravek Teysuno vliv na samčí nebo samičí fertilitu u potkanů, nicméně
podávání kdykoliv po koncepci vedlo k různým zevním, viscerálním a skeletálním fetálním
abnormalitám u potkanů a králíků. Proto existuje vysoké riziko vzniku vývojové toxicity v klinických
dávkách, primárně v důsledku působení tegafuru
Teysuno nebyl kancerogenní u potkanů ani u myší. Nebylo zjištěno, že by byl přípravek Teysuno
mutagenní při testování in vitro v Amesově testu. Přípravek Teysuno byl klastogenní in vitro při
použití plicních buněk čínského křečka a byl slabě klastogenní in vivo v myší kostní dřeni.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Červený oxid železitý Oxid titaničitý Natrium-lauryl-sulfát
Mastek

Potiskový inkoust
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Indigokarmín Karnaubský vosk
Bílý šelak
Glycerol-monooleát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PCTFE/PVC/Al neprůhledné blistry obsahující 14 tobolek. Balení obsahuje buď 42 tobolek, tobolek nebo 126 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po manipulaci s tobolkami je třeba si umýt ruce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nordic Group B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/
EU/1/11/EU/1/11/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. března Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 20 mg, gimeracilum 5,8 mg a oteracilum 15,8 mg oteracilum kalicum
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 93,6 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka Tobolka má bílé neprůhledné tělo a neprůhledné bílé víčko s potiskem “TC442” šedou barvou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Teysuno je indikován pro dospělé:
- k léčbě pokročilého karcinomu žaludku, podává se v kombinaci s cisplatinou - v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem, s bevacizumabem
nebo bez něj, k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž není
možné pokračovat v léčbě jiným fluoropyrimidinem kvůli syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicitě, která se objevila při adjuvantní nebo metastatické léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Teysuno má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů
s karcinomem protinádorovými léčivými přípravky.

Pacientům mají být ambulantně předepsána antiemetika a antidiarhoika.

Pokud se tělesná hmotnost pacienta zvýší nebo sníží o ≥ 10 % oproti hmotnosti použité při předchozím
výpočtu BSA a tato změna zjevně nesouvisí s retencí tekutin, musí být BSA pacienta přepočítána a dávka
přípravku Teysuno odpovídajícím způsobem upravena.

Dávkování

Pokročilý karcinom žaludku při podávání v kombinaci s cisplatinou

Doporučená standardní dávka přípravku Teysuno při podání v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/ms následnou 7denní přestávkou podávání
Standardní a snížené dávky přípravku Teysuno a cisplatiny a výpočty dle tělesného povrchu pro dávky přípravku Teysuno podaného v kombinaci s cisplatinou jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce
2. BSA pacienta musí být znovu přepočítáno a dávka přípravku Teysuno upravena odpovídajícím
způsobem, pokud se hmotnost pacienta zvýší nebo sníží o ≥10 % z hmotnosti použité pro
předchozí výpočet BSA a změna jasně nesouvisí s retencí tekutin.


Doporučená dávka cisplatiny v tomto režimu je 75 mg/m2 podaná jako intravenózní infúze každé týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku
Teysuno. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno dříve než po 6 cyklech, je možné léčbu samotným
přípravkem Teysuno obnovit, pokud jsou kritéria pro opětovné zahájení splněna.

Pacienti léčení přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou mají být důkladně monitorováni a mají
se pravidelně provádět laboratorní testy zahrnující hematologické vyšetření, jaterní testy, renální
funkce a sérové elektrolyty. Léčbu je třeba ukončit, pokud je zjištěna progrese choroby nebo
netolerovatelná toxicita.
Přečtěte si souhrn údajů o přípravku léčbou.

Dávky přípravku Teysuno u pokročilého karcinomu žaludku

Tabulka 1: Standardní dávka a snížení dávky povolené pro přípravek Teysuno anebo pro cisplatinu u
pokročilého karcinomu žaludku

Léčivý
přípravek
Standardní dávka
Snížení dávky Snížení dávky Teysuno 25a → 20a → 15a
anebo
Cis-platina 75 → 60 → a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Výpočty dávky přípravku Teysuno u pokročilého karcinomu žaludku

Tabulka 2: Výpočty standardní a snížené dávky u pokročilého karcinomu žaludku dle tělesného povrchu

Dávka přípravku Teysuno Jedna dávka v
mg podáníCelková denní
dávka v mga
Počet tobolek v jedné dávce Standardní dávkaa: 25 mg/m2 15 mg
tobolkya
20 mg
tobolkya BSA  2,30 m2 60 120 0 BSA = 2,10 – 2,29 m2 55 110 1 BSA = 1,90 – 2,09 m2 50 100 2 BSA = 1,70 – 1,89 m2 45 90 3 BSA = 1,50 – 1,69 m2 40 80 0 BSA = 1,30 – 1,49 m2 35 70 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 První snížení dávkya: do 20 mg/mBSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 BSA = 1,88 – 2,12 m2 40 80 0 BSA = 1,63 – 1,87 m2 35 70 1 BSA = 1,30 – 1,62 m2 30 60 2 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 Druhé snížení dávkya: do 15 mg/mBSA ≥ 2,17 m2 35 70 1 BSA = 1,67 – 2,16 m2 30 60 2 BSA = 1,30 – 1,66 m2 20 40 0 BSA ≤ 1,29 m2 15 30 1 Vypočtěte BSA na 2 desetinná místa.
a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Metastazující kolorektální karcinom v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem, s
bevacizumabem nebo bez něj, u kterého není možné pokračovat v léčbě jiným fluoropyrimidinem z důvodu
syndromu ruka-noha
Navrhovaná dávka u mCRC pro monoterapii je 30 mg/m2 2x denně 1.-14. den s týdenní pauzou bevacizumab 7,5 mg/kg 1. dendoporučuje dávka 25 mg/m2 2x denně 1.-14. den s následnou týdenní pauzou.

Dávky přípravku Teysuno u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Tabulka 3a: Standardní dávka a povolené snížení dávky pro monoterapii přípravkem Teysuno u
metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Léčivý
přípravek
Standardní
dávka
První snížení
dávky
2. snížení dávky
Teysuno 30a → 25a → 20a
a Vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Tabulka 3b: Standardní dávka a snížení dávky povolené pro kombinovanou léčbu Teysuno u
metastazujícího kolorektálního karcinomu

Léčivý
přípravek
Standardní dávka
Snížení dávky Teysuno 25a → 20a,e
a/nebo
Oxaliplatinab,c,d 130 → 100e
Irinotekanc,d 150-225f → g
a Vyjádřeno jako obsah tegafuru.
b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors.
Oncology. 2011;81c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic
colorectal cancer d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after
cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre
retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021.
e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy versus full-dose monotherapy a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4f Ačkoli nejlepší dávka irinotekanu není známa a používá se v kombinaci s přípravkem Teysuno v rozmezí
150-225 mg/m2, nejrelevantnější zkušenosti pocházejí z dávkování irinotekanu 180-200 mg/m2.
g Není možné učinit žádné doporučení a snížení dávky se bude odvíjet od zahajovací dávky.

Výpočty dávky přípravku Teysuno u metastazujícího kolorektálního karcinomu

Tabulka 4: Výpočty standardní a snížené dávky u metastazujícího kolorektálního karcinomu dle plochy
tělesného povrchu
Dávka přípravku
Teysuno
Jedna dávka v
mg podáníCelková denní
dávka v mga
Počet tobolek v jedné dávce Standardní dávkaa: 25 mg/m2 tobolky o síle 15 mga
tobolky o síle
20 mga
BSA  2,30 m2 70 140 2 BSA = 2,10 - 2,29 m2 65 130 3 BSA = 1,90 - 2,09 m2 60 120 0 BSA = 1,70 - 1,89 m2 55 110 1
BSA = 1,50 - 1,69 m2 50 100 2 BSA = 1,30 - 1,49 m2 40 80 0 BSA ≤ 1,29 m2 35 70 1 První snížení dávkya: na 25 mg/m2#
BSA  2,30 m2 60 120 0 BSA = 2,10 - 2,29 m2 55 110 1 BSA = 1,90 - 2,09 m2 50 100 2 BSA = 1,70 - 1,89 m2 45 90 3 BSA = 1,50 - 1,69 m2 40 80 0 BSA = 1,30 - 1,49 m2 35 70 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 Druhé snížení dávkya: na 20 mg/mBSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 BSA = 1,88 - 2,12 m2 40 80 0 BSA = 1,63 - 1,87 m2 35 70 1 BSA = 1,30 - 1,62 m2 30 60 2 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 Vypočtěte BSA na 2 desetinná místa.
aVyjádřeno jako obsah tegafuru.
Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of
metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28;

Úprava během léčby

Všeobecné pokyny

Toxicita v důsledku podávání přípravku Teysuno má být léčena symptomaticky a/nebo přerušením
léčby nebo snížením dávky. Pacienty užívající přípravek Teysuno je třeba informovat o rizicích a
poučit je, aby vyhledali svého lékaře okamžitě, pokud se objeví středně závažná nebo závažná toxicita.

Dávky vynechané pro toxicitu nejsou nahrazeny, a pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá se tato
dávka nahrazovat.

Jakmile byla dávka přípravku Teysuno snížena, neměla by se znovu zvyšovat.

Kritéria modifikace dávky přípravku Teysuno

Úprava dávky z důvodů toxicity má být provedena dle tabulky 1, 3, 5, 6 a 7. V případě toxicity je
možné použít maximálně dvě následné redukce dávky u každého léčivého přípravku, jak je popsáno
v tabulce 1 pro pokročilý karcinom žaludku a tabulka 3 pro metastazující kolorektální karcinom.
Jedno snížení dávky vede k asi k 20 – 25% redukci dávky.

Pokročilý karcinom žaludku viz tabulka 2, kde jsou uvedeny podrobnosti o počtu tobolek přípravku
Teysuno, které se mají podat pro každou úroveň dávky.

Metastazující kolorektální karcinom viz tabulka 4, kde jsou uvedeny podrobnosti o počtu tobolek
přípravku Teysuno, které se mají podat pro každou úroveň dávky. Minimální kritéria pro obnovení
léčby přípravkem Teysuno naleznete v tabulce 8.

Úprava dávky přípravku Teysuno z důvodu toxicity, pokud se používá v kombinaci s cisplatinou,
může být provedena dvěma způsoby.

V průběhu 4týdenního léčebného cyklu

Přípravek Teysuno se má podávat pouze ve dnech 1 až 21 každého cyklu, tzn. léčba se nemá
podávat od 22. do 28. dne cyklu. Vynechané dny léčby v cyklu, kdy nebyl léčivý přípravek
podán v důsledku toxicity, se nemají nahrazovat.


Během léčebného cyklu má být provedena úprava dávky individuálně pro léčivý přípravek, který je
považován za příčinu toxicity, pokud je možné takové rozlišení provést. Pokud jsou oba léčivé
přípravky považovány za příčinu toxicity nebo není možné provést odlišení, má se u obou dávka
snížit dle doporučeného plánu pro snížení dávky.

Na začátku následujících cyklů léčby

Pokud je indikováno oddálení léčby buď přípravkem Teysuno nebo cisplatinou, potom by podávání
obou léčivých přípravků mělo být odloženo, dokud nebudou splněny všechny požadavky pro
opětovné zahájení podávání obou, pokud nebylo podávání jednoho z přípravků permanentně
ukončeno.
Úprava dávky přípravku Teysuno z důvodu nežádoucích účinků obecně s výjimkou hematologické
a renálních toxicity.

Tabulka 5: Plán redukce dávky přípravku Teysuno kvůli toxicitě související s léčbou obecně,
s výjimkou hematologické a renální toxicity.

Stupně toxicitya Změny dávky přípravku Teysuno během 21-denního léčebného cyklu Úprava dávky přípravku Teysuno pro další dávku /
další cyklus
Stupeň Jakýkoliv výskyt Udržujte léčbu na stejné úrovni dávky Žádná
Stupeň 2b,c
Jakýkoliv výskyt Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1 Žádná
Stupeň 3 nebo vyšší c
První výskyt Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1 Proveďte redukci o 1 úroveň
dávky z předchozí úrovně
Druhý výskyt Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1 Proveďte redukci o 1 úroveň
dávky z předchozí úrovně
Třetí výskyt Ukončete léčbu Ukončete léčbu
a V souladu s obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky Criteria for Adverse Events Cancer Institute, verze 3.0.
b Pro nauzeu anebo zvracení stupně 2 by měla být před přerušením podávání přípravku Teysuno
optimalizována antiemetická terapie.
c Dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře mohou pacienti pokračovat s léčbou bez snížení nebo přerušení
z důvodu nežádoucích účinků z nich staly závažné nebo život ohrožující
Modifikace dávky z důvodu renální toxicity

Před zahájením léčby v den 1 každého cyklu je třeba stanovit clearance kreatininu
Tabulka 6: Úprava dávky přípravku Teysuno a cisplatiny dle hodnot clearance kreatininu na začátku
léčebného cyklu

Clearance
kreatininu
Úprava dávky přípravku Teysuno
na začátku léčebného cyklu
Úprava dávky cisplatiny na
začátku léčebného cyklu
≥50 ml/min Žádná úprava dávky Žádná úprava dávky
30 až 49 ml/min Zahajte léčbu se snížením o jednu
úroveň dávky
Zahajte léčbu cisplatinou 50% -ním
snížením dávky z předchozího cyklu
<30 ml/mina Přerušte léčbu do splnění kritéria pro obnovení léčby zahajte léčbu s dávkou o jeden
stupeň nižší
Zastavte léčbu cisplatinou do splnění
kritéria pro obnovení léčby
50% snížením dávky z předchozího
cyklu

a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno
jednoznačně nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky pro zvláštní populace / Porucha funkce ledvin“, kde
jsou uvedena doporučení.

Modifikace dávky z důvodu hematologické toxicity

Tabulka 7: Hematologická toxicita, pro kterou má být přerušena léčba přípravkem Teysuno

Jednotky Neutrofily Destičky Hemoglobin Modifikace dávky přípravku
Teysuno

IU

<0,5 x 109/l

<25 x 109/l

4,0 mmol/l
Přerušte léčbu do splnění kritéria
pro obnovení léčby 8jeden stupeň nižší

Kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno

Tabulka 8: Minimální kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno po jeho přerušení kvůli toxicitě

Nehematologické Hematologické
Výchozí úroveň nebo stupeň 1 Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/mina Neutrofily ≥1,5 x 109/l
Hemoglobin ≥ 6,2 mmol/l
CrCl musí být vypočtena na začátku každého cyklu před zahájením léčby přípravkem Teysuno
v den 1.
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno jednoznačně
nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky pro zvláštní populace / Porucha funkce ledvin“, kde jsou uvedena
doporučení.

Úprava dávky pro zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

• Lehká porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není doporučena žádná úprava standardní dávky

• Středně těžká porucha funkce ledvin
Doporučená standardní dávka pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin je mg/m2 dvakrát denně
• Těžká porucha funkce ledvin
Ačkoli lze u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí při dávce 20 mg/m2 očekávat
přibližně stejnou denní expozici 5-FU ve srovnání s dávkou 30 mg/m2 u pacientů s normálními
renálními funkcemi možné vyšší incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém, pokud prospěch z
léčby jednoznačně nepřeváží její rizika
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Teysuno pacientům
v terminálním stadiu onemocnění ledvin, kteří vyžadují dialýzu
Starší lidé

U pacientů ve věku >70 let není v obou indikacích doporučena žádná úprava standardní dávky 4.8
U starších, vulnerabilních pacientů, v případě metastazujícího kolorektálního karcinomu a v případech,

kdy není možné pokračovat v léčbě jiným fluoropyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiotoxicity, je doporučená dávka 20 mg/m2 večer, po dobu 14 po sobě jdoucích dnů s následnou 7denní přestávkou, v kombinaci se sníženou dávkou
oxaliplatiny
Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není v obou indikacích doporučena žádná úprava standardní dávky

Etnická příslušnost

U pacientů s asijským původem není v obou indikacích doporučena žádná úprava standardní dávky bod 5.2

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Teysuno u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Žádné
údaje nejsou k dispozici. Proto se přípravek Teysuno nemá podávat dětem nebo dospívajícím do let.

Způsob podání

Tobolky se podávají ústy minimálně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapíjejí vodou 5.2

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

• Anamnéza těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidinem.

• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy
• Těhotenství a kojení.

• Těžká suprese kostní dřeně tabulka 7
• Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.

• Současné podávání jiných fluorpyrimidinů s přípravkem Teysuno.

• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem
• Kontraindikace pro cisplatinu, oxaliplatinu, irinotekan a bevacizumab viz příslušná SmPC .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Toxicity limitující dávku zahrnují průjem a dehydrataci. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních
a je možné je zvládnout symptomatickou terapií, přerušením podávání a snížením dávky.

Suprese kostní dřeně

Suprese kostní dřeně související s léčbou zahrnující neutropenii, leukopenii, trombocytopenii, anemii a
pancytopenii byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou.
Pacienti s nízkým počtem leukocytů mají být pozorně monitorováni s ohledem na infekci a riziko dalších

komplikací neutropenie a léčeni tak, jak je medicínsky indikováno kolonie stimulujícím faktorem riziku krvácení a mají být pozorně monitorováni. Dávku je třeba upravit tak, jak je doporučeno v bodě 4.2.

Reaktivace hepatitidy B

Podávání přípravku Teysuno u pacientů, kteří jsou nosiči viru hepatitidy B, u pacientů s negativitou
antigenu HBc a s pozitivitou anti-HBc protilátek, případně u pacientů s negativitou antigenu HBs a
pozitivitou anti-HBs protilátek, může vést k reaktivaci hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Teysuno je třeba u pacientů provést vyšetření na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B onemocněnímkonzultace s hepatologem se zkušeností s léčbou hepatitidy B. U nosičů HBV vyžadujících léčbu
přípravkem Teysuno je třeba po celou dobu léčby pozorně sledovat, zda se nevyskytnou známky a
příznaky aktivní infekce HBV. Dále se doporučuje následné sledování formou jaterních testů nebo
testů virových markerů.

Průjem

Pacienti s průjmem mají být pozorně monitorováni a mají dostat náhradu tekutin a elektrolytů, pokud
u nich dojde ke vzniku dehydratace. Profylaktická léčba průjmu má být zahájena, jak je indikováno.
Standardní léčbu proti průjmu časně, pokud dojde ke vzniku průjmu. Při vzniku průjmu stupně 2 nebo vyššího, pokud příznaky
přetrvávají navzdory adekvátní léčbě, je třeba dávku vynechat nebo upravit.

Dehydratace

Je třeba předcházet dehydrataci a jakékoliv související elektrolytové poruše nebo je korigovat při
vzniku. Pacienti s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a gastrointestinální
obstrukcí mají být monitorováni důkladně s ohledem na výskyt známek dehydratace. Dehydratace má
být léčena agresivně rehydratací a dalšími odpovídajícími opatřeními. Pokud dojde k dehydrataci
stupně 2 obnovit po korekci dehydratace a její příčiny, nebo jakmile budou adekvátně korigovány. V případě
překotného nežádoucího účinku je třeba dle potřeby provést modifikaci dávky
Renální toxicita

Léčba přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou může být spojena s přechodným poklesem
glomerulární filtrace způsobené primárně prerenálními faktory nerovnováhou atd.clearance kreatininu, toxická nefropatie a akutní renální selhání byly všechny hlášeny u pacientů, kteří
dostávali přípravek Teysuno v kombinaci s cisplatinou změny renální funkce během léčby, je třeba renální parametry důkladně monitorovat kreatinin, CrClcisplatiny má být odpovídajícím způsobem upravena dle tabulky 6 a je třeba použít odpovídající
podpůrná opatření
Dehydratace a průjem mohou zvyšovat riziko renální toxicity cisplatiny. Hyperhydratace diurézas léčbou cisplatinou.

Gimeracil zvyšuje expozici fluoruracilu metabolismus 5-FU. Gimeracil je primárně odstraňován ledvinami s renální insuficiencí je renální clearance gimeracilu snížena a expozice 5-FU je tím zvýšena. Toxicity
související s léčbou mohou být zvýšené při zvyšování expozice 5-FU
Těžká porucha funkce ledvin


Léčba přípravkem Teysuno se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vzhledem k
vyšší možné incidenci nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém a možnosti neočekávané
vyšší expozice 5-FU v důsledku fluktuací funkce ledvin u těchto pacientů, pokud přínos jednoznačně
nepřevyšuje rizika
Oční toxicita

Nejčastější oční poruchy související s léčbou pacientů ze studií v Evropě a Spojených státech

Většina očních reakcí odezní nebo se zlepší při zastavení podávání léčivého přípravku a při správné
léčbě trubiček do puncta lacrimalia nebo kanalikulů anebo použitím brýlí namísto kontaktních čočektřeba se snažit zajistit časnou detekci očních reakcí včetně časné konzultace oftalmologa v případě
jakýchkoliv trvajících příznaků nebo potíží horšících zrak, jako je slzení nebo příznaky vycházející
z rohovky.

Viz SmPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny oční poruchy pozorované při léčbě cisplatinou.

Antikoagulancia kumarinového typu
Pacienti užívající antikoagulancia kumarinového typu, musí mít antikoagulační odpověď důkladně
monitorovanou léčených přípravkem Teysuno v klinických studiích bylo použití kumarinových antikoagulancií
spojeno se zvýšením INR a gastrointestinálním krvácením, tendencí ke krvácení, hematurií a anémií.

Brivudin

Brivudin nesmí být podáván současně s přípravkem Teysuno. Po této lékové interakci s kapecitabinem
byly hlášeny fatální případy. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby přípravkem
Teysuno musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po
poslední dávce přípravku Teysuno V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni přípravkem Teysuno, mají být
provedena účinná opatření ke snížení toxicity přípravku Teysuno. Doporučuje se okamžitá
hospitalizace. Je třeba zahájit veškerá opatření k zabránění systémovým infekcím a dehydrataci.

Induktory DPD

Pokud by byl induktor DPD souběžně podán s přípravkem Teysuno, expozice 5-FU by nemusela
dosáhnout účinnou hladinu. Nicméně, vzhledem k tomu, že nejsou známé žádné induktory DPD,
interakce mezi induktorem DPD a přípravkem Teysuno není možné hodnotit.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy
Aktivita DPD je limitující pro rychlost při katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni vyššímu riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD

Úplný deficit DPD je vzácný vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem
Teysuno léčeni

Částečný deficit DPD

Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3–9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této toxicity je
třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parameter, který je nutné brát v
úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít vliv
na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování
pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Teysuno se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu,
ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit
příslušná klinická doporučení.

Pokud vyšetření nebylo provedeno dříve, doporučuje se testování u pacientů, u nichž se zvažuje
přechod na přípravek Teysuno z jiného fluorpyrimidinu z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity, aby se zjistilo, zda fenotyp a/nebo genotyp DPD mohl hrát roli při vzniku
toxicity u jiného fluorpyrimidinu.

Genotypová charakterizace deficitu DPD

Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplná absence nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. S vyšším rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další
vzácné varianty.

Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.

Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD

K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Mikrosatelitní nestabilita
Přípravek Teysuno nebyl studován u pacientů s karcinomem žaludku s MSI. Souvislost mezi citlivostí

na 5-FU a MSI u pacientů s karcinomem žaludku není jasná a souvislost mezi přípravkem Teysuno a
MSI u karcinomu žaludku není známá.

Glukózo/galaktózová intolerance/malabsorbce
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy sintolerancí
galaktózy, úplným nedostatek laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Jiné perorální fluorpyrimidiny

Nejsou k dispozici žádné klinické studie, které by srovnávaly přípravek Teysuno s jinými perorálními
5-FU sloučeninami. Proto nemůže být přípravek Teysuno používán jako náhrada za jiné perorální
přípravky 5-FU.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U dospělých nebo pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné interakční studie.

Brivudin

Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce, vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity, je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu
nesmí být brivudin podáván současně s přípravkem Teysuno léčby brivudinem a zahájením léčby přípravkem Teysuno musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba
brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce přípravku Teysuno.

Jiné fluorpyrimidiny

Současné podání jiných fluorpyrimidinů jako je capecitabin, 5-FU, tegafur nebo flucytosin může vést
k aditivní toxicitě a je kontraindikováno. Doporučuje se minimální doba 7 dnů podáním přípravku Teysuno a jinými fluorpyrimidiny. Doba popsaná v SmPC jiných
fluorpyrimidinových léčivých přípravků se má dodržet, pokud je přípravek Teysuno podáván po
jiných fluorpyrimidinových léčivých přípravcích.

Inhibitory CYP2A
Vzhledem k tomu, že je CYP2A6 hlavní enzym zodpovědný za konverzi tegafuru na 5-FU, mělo by se
předcházet současnému podávání známého inhibitoru CYP2A6 a přípravku Teysuno, protože by
mohlo dojít k poklesu účinnosti přípravku Teysuno
Folinát / kyselina listová

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití kyseliny listové s přípravkem Teysuno
v kombinaci s cisplatinou. Nicméně metabolity folinátu / kyseliny listové budou vytvářet ternární
strukturu s thymidylátsyntázou a fluordeoxyuridinmonofosfátem cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože kyselina folinová zvyšuje aktivitu 5-FU.

Nitroimidazoly, včetně metronidazolu a misonidazolu

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití nitromidazolů s přípravkem Teysuno
v kombinaci s cisplatinou. Nitromidazoly však mohou snižovat clearance 5-FU a tím zvyšovat
plazmatické hladiny 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání mohou zvyšovat
toxicitu přípravku Teysuno.

Methotrexát

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití methotrexátu s přípravkem Teysuno v

kombinaci s cisplatinou. Nicméně polyglutamátový methotrexát inhibuje thymidylátsyntázu a
dihydrofolátreduktázu potenciálně zvyšující cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při
současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Klozapin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití klozapinu s přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. V důsledku možných aditivních farmakodynamických účinků opatrnosti, protože současné podávání může zvyšovat riziko a závažnost hematologické toxicity
přípravku Teysuno.

Cimetidin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití cimetidinu s přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. Souběžné podávání však může snížit clearance a tím zvýšit plazmatické hladiny 5-FU. Je
třeba opatrnosti, protože při současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Antikoagulancia kumarinového typu

Účinnost antikoagulancia kumarinového typu byla přípravkem Teysuno zvýšená. Při současném
podávání přípravku Teysuno a léčby kumarinovými antikoagulancii je třeba opatrnosti, protože může
docházet ke zvýšení rizika krvácení
Fenytoin

Fluorpyrimidiny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace fenytoinu, pokud se podávají současně
s fenytoinem a následně toxicitu fenytoinu. Časté sledování hladiny fenytoinu v krvi nebo plazmě se
doporučuje, pokud je přípravek Teysuno a fenytoin podáván současně. Pokud je to indikováno, měla
by se dávka fenytoinu upravit dle SmPC pro fenytoin. Pokud dojde ke vzniku toxicity fenytoinu, je
třeba použít odpovídající opatření.

Jiné

Na základě neklinických údajů může allopurinol snížit protinádorovou účinnost v důsledku suprese
fosforylace 5-FU. Proto je třeba se vyhýbat současnému podání s přípravkem Teysuno.

Potraviny

Podávání přípravku Teysuno s potravou snížilo expozici oteracilu a gimeracilu s výraznějším účinkem
pro oteracil než pro gimeracil hodinu po jídle a zapíjet vodou

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku se doporučuje vyvarovat se těhotenství v průběhu léčby tímto léčivým
přípravkem.

Antikoncepční opatření je třeba využít u mužů a žen během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Teysuno.

Těhotenství

Přípravek Teysuno je kontraindikován v těhotenství abnormalit plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Podobně jako u jiných
fluorpyrimidinů způsobilo u zvířat podávání přípravku Teysuno letalitu u embryí a teratogenitu bod 5.2pacientce vysvětlit potenciální riziko pro plod. Je třeba zvážit genetické poradenství.

Kojení

Přípravek Teysuno je kontraindikován během kojení Teysuno nebo jeho metabolity vylučován do mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické a
toxikologické údaje u zvířat ukázaly vylučování přípravku Teysuno nebo jeho metabolitů do mléka

Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Při léčbě přípravkem Teysuno je třeba ukončit
kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou na plodnost u
člověka. Neklinické studie ukázaly, že přípravek Teysuno neovlivnil pravděpodobně plodnost u samců
a samic potkanů
Viz SmPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny účinky cisplatiny na plodnost, těhotenství a kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože únava, závratě,
rozmazané vidění a nevolnost jsou časté nežádoucí účinky přípravku Teysuno v kombinaci
s cisplatinou.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou je založen primárně na
údajích z klinické studie u 593 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku léčených tímto režimem.
Kromě toho existují postmarketingové zkušenosti u více než 866000 asijských pacientů.

U 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou byly nejčastější závažné
nežádoucí účinky
Tabulkový seznam nežádoucích reakcí

K hodnocení frekvence nežádoucích účinků se používá následující konvence: velmi časté časté velmi vzácné časté a méně časté nežádoucí účinky pochází od 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno
v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích. Frekvence medicínsky relevantních vzácných a velmi
vzácných nežádoucích účinků jsou odhadnuty z postmarketingových sledování 866000 pacientů v Asii
v nejčastější kategorii a v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky seřazené podle klesající závažnosti v každé skupině frekvencí

Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Infekce a
infestace
Neutropenická sepse, septický šok,
sepse, infekce, pneumonie, bakteriemie,
infekce dýchacích cest, infekce horních
cest dýchacích, akutní pyelonefritis,
infekce močových cest, faryngitis,
nasofaryngitis, rhinitis, zubní infekce,
kandidóza, orální herpes, paronychium,
furunkl
Reaktivace
hepatitidy B
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
cysty a polypy Krvácení z karcinomu, nádorová bolest
Krevní a
lymfatické
poruchy
Neutropenie,
leukopenie,
anémie,
trombocytope
nie
Febrilní
neutropenie,
lymfopenie,
Pancytopenie, prodloužený
protrombinový čas, zvýšení INR
hypoprotrombinemie, zkrácený
protrombinový čas, granulocytóza,
leukocytóza, eozinofílie, lymfocytóza,
snížení počtu monocytů, zvýšení počtu
monocytů, trombocytemie
Diseminovaná
intravaskulární
koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Krvácení do nadledvin
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,
hypokalemie,
hyponatremie,
hypokalcemie,
hypomagnezemie,
hypoalbuminemie,
hyperkalemie
Hyperglykemie, zvýšení krevní alkalické
fosfatázy, zvýšení laktát-dehydrogenázy
v krvi, hypofosfatemie,
hypermagnezemie, dna,
hypoproteinemie, hyperglobulinemie,
hyperlipidemie, snížený perorální
příjem.

Psychiatrické
poruchy
Nespavost Stav zmatenosti, neklid, porucha
osobnosti, halucinace, deprese, úzkost,
snížení libida, sexuální inhibice

Poruchy
nervového
systému
Periferní
neuropatie
Závrať, bolest
hlavy, poruchy
chuti
Cévní mozková příhoda, mozečkový
infarkt, cerebrovaskulární porucha,
křeče, ischemická mrtvice, synkopa,
hemiparéza, afázie, ataxie, metabolická
encefalopatie, ztráta vědomí, neuritida
akustiku, porucha paměti, porucha
rovnováhy, somnolence, třes, ageusie,
parosmie, pocit pálení, mravenčení
Leukoencefalop
atie, anosmie
Poruchy oka Porucha zraku,
porucha slzení,
konjunktivitida,
oční porucha,
porucha rohovky b
Oční alergie, ptóza víčka, erytém očního
víčka

Poruchy ucha a
labyrintu
Porucha sluchu,
hluchota
Závrať, kongesce uší, potíže s ušima
Srdeční
poruchy
Srdeční selhání, akutní infarkt
myokardu, perikardiální výpotek,
fibrilace síní, angina pectoris, fibrilace
srdce, tachykardie, palpitace

Cévní poruchy Hypotenze, hluboká
žilní trombóza,
hypertenze
Trombóza ilické tepny, hypovolemický
šok, trombóza tepen končetin, trombóza,
návaly horka, pánevní žilní trombóza,
tromboflebitis, flebitis, povrchová
flebitis, ortostatická hypotenze,
hematom, hyperémie, návaly horka


Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost, epistaxe,
škytavka, kašel
Plicní embolie, krvácení do dýchacího
traktu, námahová dušnost,
faryngolaryngeální bolesti, rhinorea,
faryngeální erytém, alergická rinitida,
dysfonie, produktivní kašel, nosní
kongesce
Intersticiální
plicní choroba
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nauzea, zácpa
Gastrointestinální
krvácení,
stomatitis,
gastrointestinální
zánět, flatulence,
bolest břicha,
dysfagie, břišní
potíže, dyspepsie,
sucho v ústech
Gastrointestinální perforace, esofagitis,
gastrointestinální infekce, ileus,
gastrointestinální obstrukce, ascites, otok
rtu, esofageální spasmus, žaludeční vřed,
gastroesofageální reflux, refluxní
gastritis, retroperitoneální fibróza,
gastrointestinální porucha, krvácení
z anu, hemoroidy, hypersekrece slin,
cheilitida, aerofagie, krkání, glosodynie,
bolesti v ústech, lámavost skloviny
Akutní
pankreatitis,
terminální ileitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinemie
, zvýšení alanin-
aminotransferázy,
zvýšení aspartát-
aminotransferázy
Abnormalita jaterních testů, zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
Akutní jaterní
selhání
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmárně
– plantární
erythrodysestezie,
vyrážka, kožní
hyperpigmentace,
suchá kůže,
pruritus, alopecie
Exfoliativní vyrážka, olupování kůže,
nekrolytický migrující erytém, krvavé
blistry, alergická dermatitida, kožní
reakce, akneiformní dermatitida, erytém,
zvýšená tendence ke vzniku modřin,
purpura, hyperhidróza, noční pocení,
atrofie nehtu, porucha pigmentace,
změna barvy kůže, hypertrichóza
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
fotosenzitivní
reakce, poruchy
nehtů
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolesti
Svalové spasmy, artralgie, bolesti
v končetině, bolesti zad, bolesti krku,
bolesti kostí, otok kloubů, potíže
s končetinami, napětí svalů, svalová
slabost
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových
cest
Renální selhání,
zvýšení krevního
kreatininu, snížení
glomerulární
filtrace, zvýšení
krevní močoviny
Toxická nefropatie, oligurie, hematurie,
porucha ledvin, polakisurie, zvýšení
krevního kreatininu, snížení krevního
kreatininu

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce, citlivost prsů, bolest
bradavek

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava,
astenie
Zánět sliznice,
pyrexie, snížení
hmotnosti, periferní
otok, třesavka
Multiorgánové selhání, pokles
výkonnostního stavu, bolesti, otok,
bolesti na hrudi, potíže s hrudníkem,
generalizovaný otok, otok tváře, lokální
otok, lokalizovaný otok, zvýšení
hmotnosti, časný pocit nasycení, pocit
chladu, reakce v místě injekce, slabost

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Zhmoždění, chyba v medikaci
a Nežádoucí účinky v třídě orgánových systémů Vyšetření byly přiděleny ke klinicky odpovídajícím třídám
souvisejícím s jejich cílovým orgánem.
Různé MeDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly uskupeny do jediného termínu.
b včetně poškození epitelu rohovky, eroze rohovky, léze rohovky, zákalu rohovky, perforace rohovky, keratitidy,
tečkové keratitidy, ulcerativní keratitidy, deficience limbálních kmenových buněk, zhoršení zrakové ostrosti, zhoršení
zraku, rozmazaného vidění.

Další klinické studie s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou

I když studie přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou, které byly provedeny v Japonsku,
využívaly dávky a dávkovací plány, které se lišily od tohoto režimu, bezpečnostní profil z těchto studií
byl podobný a nejčastější toxicity byly hematologická, gastrointestinální, únava a anorexie.

Zkušenosti z postmarketingového sledování u pacientů s karcinomem žaludku

Bezpečnostní profil přípravku Teysuno v bezpečnostních postmarketingových sledovacích studiích
v Japonsku u 4177 pacientů léčených přípravkem Teysuno pro karcinom žaludku byl obecně podobný
tomu, který byl pozorován u tohoto režimu a v japonských registračních studiích zahrnovaly leukocytopenii, anorexii a nauzeu/zvracení
Bezpečnost přípravku Teysuno u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž není
možné pokračovat v léčbě jiným fluoropyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity

V podskupině 53 pacientů s mCRC v rámci kohortové studie 200 pacientů s různými solidními
nádory mohla většina těchto pacientů s mCRC kapecitabinu nebo 5-FU objevila kardiotoxicita, bezpečně přejít na S-1 a pokračovat v léčbě, přičemž
recidiva kardiotoxicity přípravkem S-1 v této podskupině zahrnovaly hematologickou toxicitu stupně 3-4 u 8 % a
nehematologické nežádoucí účinky stupně 2-4 u 36 % tromboembolická příhoda 6 %, průjem 4 %, nauzea 2 %, syndrom ruka-noha 2 %V retrospektivní kohortové studii 47 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z
nizozemského registru kolorektálního karcinomu kapecitabinem vyvolaného syndromu ruka-noha HFS během léčby S-1 snížila nebo zcela ustoupila a u žádného z 10 pacientů, kteří přešli na S-1 z
důvodu kardiálních nežádoucích účinků, nebyl zaznamenán případ recidivy kardiální toxicity.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Oční toxicita

Termíny pro oční toxicitu související s léčbou byly kombinovány následujícím způsobem. Jediným
nežádoucím účinkem stupně 3 nebo vyšším byla snížená zraková ostrost.
• Poruchy zraku zahrnují nežádoucí účinky jako je rozmazané vidění, diplopie, fotopsie, snížená
zraková ostrost a slepota.
• Poruchy slzení zahrnují nežádoucí účinky jako je zvýšené slzení, suchost oka a získaná
dakryostenóza.
• Oční poruchy zahrnují nežádoucí účinky, jako je svědění očí, oční hyperemie, podráždění očí,
oční poruchy a pocit cizího tělesa v oku.

Neuropatie

Centrální a periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. Termín periferní neuropatie zahrnuje následující hlášené nežádoucí účinky: periferní
senzorická neuropatie, parestézie, hypestézie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neurotoxicita a
dysestézie.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Porovnání bezpečnosti u 71 pacienta ve věku ≥ 70 let přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukazují, že incidence všech
nežádoucích reakcí stupně 3 nebo vyšších vs 19%
předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí u přípravku Teysuno i cisplatina 12%expozice 5-FU měla tendenci se zvyšovat s věkem, ale rozsah byl v rámci rozmezí individuální
variability. Tyto věkově podmíněné změny souvisely se změnami renální funkce měřené pomocí
clearance kreatininu
Pohlaví

Ve studii FLAGS se nevyskytly žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti mezi muži ženami
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Srovnání 218 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin na začátku 297 pacienty s normální funkcí ledvin na začátku v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukázaly, že nebyly žádné klinicky významné rozdíly
v bezpečnosti mezi pacienty s mírnou poruchou ledvin a pacientů s normální renální funkcí.

Ve studii provedené u pacientů s poruchou funkce ledvin byly nejčastějšími nežádoucími účinky
hlášenými ve všech cyklech u všech kohort průjem únava ledvin léčeno dávkou 20 mg/m2 přípravku Teysuno dvakrát denně, zatímco 7 pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin dostávalo přípravek Teysuno v dávce 20 mg/m2 jednou denně. V cyklu nebyly u pacientů se střední nebo těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány žádné toxicity
omezující dávku. Incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém pozorovaná u všech
cyklů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin byla 28,6 %, resp. 44,4 %. Dávka pro jednoho
pacienta v kohortě těžkého poškození byla snížená na 13,2 mg/m2 jednou denně na začátku cyklu 12 v
důsledku nežádoucího účinku

Pediatrická populace

Se samotným přípravkem Teysuno nebo v kombinaci s cisplatinou nebyly u pediatrických pacientů
provedeny žádné studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednotlivá užitá dávka přípravku Teysuno byla 1400 mg. U tohoto pacienta se vyvinula
leukopenie průjem, mucositidu, gastrointestinální podráždění, krvácení, útlum kostní dřeně a respirační selhání.
Lékařská péče předávkování by měla zahrnovat obvyklou léčebnou a podpůrnou lékařskou intervenci
zaměřenou na korekci přítomné klinické manifestace a prevence jejich možných komplikací.

V případě předávkování není k dispozici žádné známé antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC53.


Mechanismus účinku

Teysuno je perorální fluorpyrimidinový protinádorový léčivý přípravek. Jde o fixní kombinaci tří
účinných látek - tegafuru, který je po absorpci konvertován na protinádorovou látku 5-FU; gimeracilu,
inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy oteracilu, inhibitoru orotátfosforibosyltransferázy gastrointestinální sliznici. Kombinace tegafuru, gimeracilu a oteracilu v molárním poměru 1:0,4:1 byla
stanovena jako optimální k udržení expozice 5-FU a tím protinádorové aktivity za současného snížení
toxicity související se samotným 5-FU.

Tegafur je prodrug 5-FU s dobrou perorální biologickou dostupností. Po perorálním podání je tegafur
postupně konvertován na 5-FU in vivo, zejména působením enzymu CYP2A6 v játrech. 5-FU je
metabolizován jaterním enzymem DPD. 5-FU je aktivován v buňkách působením fosforylace na jeho
účinný metabolit, 5-fluor-deoxyuridin-monofosfát thymidylát syntázu vedoucí ke vzniku trojitého komplexu, který inhibuje syntézu DNA. Kromě toho je
5-fluoruridin-trifosfát
Gimeracil inhibuje metabolismus 5-FU reverzibilní a selektivní inhibicí DPD, primárního
metabolického enzymu pro 5-FU tak, aby byly při podání nižší dávky tegafuru dosaženy vyšší
plazmatické koncentrace 5-FU.

Po perorálním podání byl oteracil distribuován ve vysokých koncentracích do tkání normálního
gastrointestinálního traktu, a přitom ve studiích na zvířatech byly nalezeny jeho významně nižší
koncentrace v krvi a nádorové tkáni.

Farmakodynamické účinky

Ve studii zvyšující se dávky srovnávající toleranci 5-FU u přípravku Teysuno a tegafur + gimeracil
limitujících toxicit tegafur + gimeracil. Farmakokinetický profil 5-FU byl podobný v případě přítomnosti a absence
oteracilu.

Průměrná hodnota maximální plazmatické koncentrace 5-FU času uracilu byla pozorována za 4 hodiny s návratem k výchozím hodnotám během asi 48 hodin po podání
dávky, což ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Studie účinku přípravku Teysuno na srdeční repolarizaci provedené u pacientů s pokročilou rakovinou
splňují definici pro negativní studii podle pokynů mezinárodní konference pro harmonizaci Žádný konzistentní vztah nebyl pozorován mezi absolutními hodnotami intervalu QTcF nebo změnou
od výchozích hodnot a maximální plazmatickou koncentrací komponent Teysuno.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie fáze I stanovila aktuální režim hodnocením kohort přípravku Teysuno a cisplatiny 30 mg/ma 60 mg/m2 25 mg/m2 a 60 mg/m2 a 25 mg/m2 a 75 mg/m2. Navzdory nedostatku DLT v poslední kohortě nebyla
hodnocena dávka cisplatiny nad 75 mg/m2.

Ve fázi III studie FLAGS nebyl pozorován žádný zjevný vztah mezi AUC 5-FU Teysuno/cisplatinana celkové přežití
Fáze I studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakokinetiky komponent přípravku Teysuno a
jejich metabolitů u pacientů s rakovinou s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin. V této studii byla měřena protinádorová aktivita dle nejlepší celkové nádorové

odpovědi. Většina hodnocení zkoušejícím s použitím kritérií RECISTjako jejich nejlepší celkovou odpověď. V prvním cyklu léčby nebyla pozorována žádná toxicita
omezující dávku.

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické multinárodní studie fáze III pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V této studii bylo 521 pacientů randomizováno k léčbě
přípravkem léčbyrandomizováno k léčbě 5-FU každé 4 týdny
Tabulka 10: Demografické a výchozí parametry pacientů ve studii FLAGS
Teysuno + cisplatina mg/m2 5-FU + cisplatina mg/m2 Pohlaví, n
Žena

382 139
347 161 Věk, roky
Medián ≥65, n
59 160
60 164 Rasa, n Běloch
Černoch nebo Afroameričan 447 Asiat 5 Americký indián nebo původní 4 obyvatel Aljašky. 4 Jiné 61 Výkonnostní stav ECOG, n 226 295 Lokalizace primární léze, n Žaludek 438 Gastroesofageální spojení 82 Obě 1 Metastatické onemocnění, n ≥2 metastatická místa 340
V primárním cílovém parametru účinnosti celkového přežití nebyl přípravek Teysuno v kombinaci
s cisplatinou inferiorní proti 5-FU v kombinaci s cisplatinou byla střední doba sledování celkového přežití v sestavě plné analýzy 18,3 měsíců.

Tabulka 11: Celkové přežití a přežití bez progrese u studie FLAGS











CI = interval spolehlivosti; Sestava plné analýzy = všichni randomizovaní léčení pacienti analyzovaní dle rozdělení
Teysuno + Cisplatina 5-FU + Cisplatina

Cílový parametr
Populace

n
Medián [95% CI].
měsíců

n
Medián [95% CI],
měsíců
Poměr rizika
[95% CI]
Celkové přežití
S cílem vyléčit 527 8,5 [7,9, 9,3] 526 7,9 [7,2, 8,5] 0,94 [0,82, 1,07]
Sestava plné analýzy 521 8,6 [7,9, 9,5] 508 7,9 [7,2, 8,5] 0,92 [0,80, 1,05]
Přežití bez progrese
Sestava plné analýzy 521 4,8 [4,0, 5,5] 508 5,5 [4,4, 5,8] 0,99 [0,86, 1,14]

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Teysuno ve všech podskupinách pediatrické populace v indikaci adenokarcinom žaludku

Metastazující kolorektální karcinom po přechodu na přípravek Teysuno v případech, kdy nebylo
možné pokračovat v léčbě jiným fluoropyrimidinem z důvodu hand-foot syndromu nebo
kardiovaskulární toxicity.

V rámci evropské kohortové studie 200 pacientů, kteří byli z důvodu kardiotoxicity převedeni z léčby
založené na 5-FU nebo kapecitabinu na pokračování léčby přípravkem Teysuno, existuje podskupina
pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem pacientů léčebné kombinace, přičemž rekurentní kardiotoxicita byla zaznamenána u 8 % Při tomto přechodu bylo 100 % pacientů schopno dokončit plánovanou chemoterapii. Kromě toho byl
u pacientů s CRC s metastazujícím onemocněním medián celkového přežití 26 měsíců
V retrospektivní kohortové studii 47 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z
nizozemského registru kolorektálního karcinomu kapecitabinem vyvolaného syndromu ruka-noha od zahájení léčby kapecitabinem do první dokumentované progrese onemocnění po zahájení léčby S-414 dní

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání a opakovaném podávání přípravku Teysuno v kombinaci
s cisplatinou byla hodnocena ve třech studiích. Osmnáct dalších farmakokinetických studií bylo
provedeno pomocí relevantního režimu jako monoterapie. Všechny studie byly provedeny u pacientů
s rakovinou.

Absorpce

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno 50 mg 30 mg/m2 na základě tělesného povrchu 1,56 až 2,10 m2 pro typického pacienta; N=14Tmax pro komponenty přípravku Teysuno tegafur, gimeracil a oteracil 0,5, 1,0 a 2,0 hodin a průměr ±
standardní odchylka 1884 ± 640 ng.h/ml a 452 ± 102 ng/ml pro gimeracil, 556 ± 281 ng.h/ml a 112 ± 52 ng/ml pro oteracil.
Medián Tmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-inf a Cmax byla 842 ± 252 ng.h/ml a 174 ± ng/ml. Hladiny tegafuru, gimeracilu, oteracilu a 5-FU byly kvantifikovatelné 10 hodin po dávce. Po
podání dávek 30 mg/m2 byl dosažen ustálený stav pro tegafur, gimeracil a oteracil nejpozději do 8.
dne.

Po opakovaném podávání N=10SD AUC305 ± 116 ng/ml pro gimeracil a 692 ± 529 ng.h/ml a 122 ± 82 ng/ml pro oteracil. Medián Tmax pro FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-inf a Cmax byly 870 ± 405 ng.h/ml a 165 ± 62 ng/ml.

Podávání přípravku Teysuno při podmínkách po jídle vedlo k poklesu AUC0-inf pro oteracil asi o % a gimeracil asi o 25 % vzhledem ke stavu nalačno. Současné podání inhibitoru protonové pumpy
negoval účinek potravy. Došlo k 15% poklesu AUC0-inf pro 5-FU za podmínek po jídle a expozice
tegafuru nebyla potravou změněna

Průměrná AUC0-inf a Cmax pro 5-FU byla asi 3krát vyšší po podání přípravku Teysuno vyjádřeno jako obsah tegafuruhodnoty pro metabolit 5-FU α-fluor-β-alanin Teysuno než po podání tegafuru.

Složka oteracilu v přípravku Teysuno neovlivnila farmakokinetické profily 5-FU, tegafuru,
gimeracilu, FBAL nebo uracilu. Gimeracilová komponenta neovlivnila farmakokinetický profil
tegafuru.

Distribuce

Oteracil, gimeracil, 5-FU a tegafur byly navázány na proteiny v 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, a 52,3 %.
Proteinová vazba v lidském séru nezávisela na koncentraci v rozsahu od 0,1 do 1,0 μg/ml pro oteracil,
gimeracil a 5-FU a 1,2 až 11,8 μg/ml pro tegafur.

Neexistují žádné klinické údaje o distribuci radiologicky značených komponent přípravku Teysuno. I
když nejsou k dispozici žádné údaje o intravenózním podání pro přípravek Teysuno u člověka,
distribuční objem by mohl být odhadnut zhruba ze zjevného distribučního objemu a údajů
z vylučování močí jako 16 l/m2, 17 l/m2 a 23 l pro tegafur, gimeracil a oteracil.

Biotranformace

Hlavní metabolická cesta pro tegafur je prostřednictvím konverze na 5-FU přes CYP2A6 v játrech,
zatímco gimeracil byl stabilní v homogenátu lidských jater fosfát 5'-fosfosulfátu fosfátem traktu. 5-AZU a CA neinhibují enzymovou aktivitu OPRT. Pouze malé množství oteracilu je
metabolizováno v játrech kvůli jeho nízké permeabilitě.

In vitro hodnocení pomocí lidských jaterních mikrosomů ukázalo, že tegafur, gimeracil ani oteracil
nevykazují žádné relevantní inhibiční účinky na enzymové aktivity testovaných izoforem cytochromu
P450
In vitro hodnocení pomocí primárních kultur lidských hepatocytů ukázalo, že tegafur gimeracil aktivity CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5.

Za použití plazmatických koncentrací uracilu pro hodnocení aktivity DPD v klinických studiích
nebyly pozorovány žádné významné změny v plazmatických koncentracích uracilu po jednorázovém
podání dávky 800 mg tegafuru, když se přitom plazmatické koncentrace uracilu zvýšily významně po
jednorázovém podání 50 mg dávky přípravku Teysuno jednorázovém podání Teysuno u člověka, byly pozorovány maximální koncentrace uracilu odrážející inhibici DPD i asi hodiny po podání. Podobná inhibice byla pozorována po jednorázovém i opakovaném podávání.
Plazmatické koncentrace uracilu se vrátily k normálním hladinám asi 48 hodin po podání dávky, což
ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Eliminace

U člověka byl zjevný konečný eliminační poločas Teysuno nitrožilním podání 5-FU pro oteracil.

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno, bylo asi 3,8 % až 4,2 % podaného tegafuru, 65 % až % podaného gimeracilu a 3,5 % až 3,9 % podaného oteracilu vyloučeno nezměněno močí. Mezi

metabolity bylo 9,5 % až 9,7 % podaného tegafuru vyloučeno v moči jako 5-FU a asi 70 % až 77 %
jako FBAL, které byly zodpovědné za cca 83 % až 91 % podané dávky přípravku Teysuno tegafur + 5-FU + FBALa 5-FU po podání přípravku Teysuno ve srovnání s jejich clearance po podání samotného tegafuru.

Linearita / nelinearita

V japonské studii fáze I, která využívala 5 dávkových skupin s dávkami od 25 do 200 mg/tělo, došlo k
dávkově odpovídajícímu zvýšení expozice pro tegafur, gimeracil a oteracil. Nicméně zvýšení expozice
5-FU mělo tendenci k vyšším hodnotám, než odpovídá zvýšení dávky tegafuru.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Populační FK analýza komponent přípravku Teysuno a metabolitů hodnotila vliv různých faktorů,
včetně pohlaví, věku, potravy, etnicity expozici gimeracilu a expozici 5-FU. Jak se renální funkce snížila, došlo ke zvýšení expozice 5-FU
v ustáleném stavu. Tato analýza také ukázala, že trend změn farmakokinetiky přípravku Teysuno
pozorovaný při zvyšujícím se věku souvisel se změnou renální funkce, měřeno pomocí clearance
kreatininu.

Porucha funkce ledvin

Ve fázi I studie monoterapie přípravkem Teysuno, která hodnotila farmakokinetiku komponent a
metabolitů u pacientů s normální a porušenou funkcí ledvin, došlo u pacientů s mírnou poruchou ledvin
funkcí ledvin. Pacienti se středně závažnou poruchou ledvin sníženou dávku 20 mg/m2 dvakrát denně, vykázali významné zvýšení průměrné 5-FU AUC0-inf
vzhledem k hodnotám normální skupiny. Zvýšení expozice 5-FU u pacientů s mírnou poruchou ledvin
v této studii spolu s výsledky simulace v populační farmakokinetické analýze naznačují, že by
přípravek Teysuno v dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u pacientů s mírnou poruchou ledvin mohl
dosahovat plazmatické koncentrace 5-FU podobné těm, které byly dosaženy u pacientů s normální
renální funkcí po dávce 30 mg/m2 dvakrát denně jako monoterapie a také těch se středně závažnou
poruchou ledvin po dávce 20 mg/m2 dvakrát denně.

Po snížené dávce přípravku Teysuno 20 mg/m2 podané jednou denně skupině s těžkou poruchou
funkce ledvin 5-FU asi 2-násobně vyšší u skupiny s těžkou poruchou ledvin ve srovnání se skupinou s normální
funkcí ledvin, kde byla podávána dávka 30 mg/m2 dvakrát denně. Proto by se dalo očekávat, že denní
expozice 5-FU by byla u těchto skupin srovnatelná, protože denní expozice u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin je založena na podávání přípravku Teysuno jednou denně, zatímco denní
expozice přípravku 5-FU u pacientů s normální funkcí ledvin je založena na podávání přípravku
Teysuno dvakrát denně. Je třeba však poznamenat, že expozice přípravku 5-FU může být variabilní a
neočekávaně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v důsledku vlivu fluktuací na funkci
ledvin u těchto pacientů.

Porucha funkce jater

Nevyskytly se žádné významné rozdíly v AUC pro 5-FU, tegafur, gimeracil nebo oteracil po
jednorázovém podání nebo opakovaném podávání přípravku Teysuno 30 mg/m2 dvakrát denně u
pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou jaterní poruchou ve srovnání s normální jaterní
funkcí. Po jednorázovém podání došlo ke statisticky významnému poklesu Cmax 5-FU a gimeracilu pro
skupinu se závažným jaterním postižením vzhledem k normální skupině, ale tento rozdíl nebyl
pozorován po opakovaném podávání.

Etnické rozdíly


Studie fáze I hodnotila farmakokinetiku monoterapie přípravkem Teysuno u pacientů z Asie
AUC0-12 tegafuru vyšší a T1/2 byl delší u asijské skupiny ve srovnání s bělošskou skupinou. Hodnoty
AUC0-12 gimeracilu a uracilu byly srovnatelné u těchto dvou skupin, což naznačuje, že inhibice DPD
byla podobná pro asijskou a bělošskou skupinu. Expozice 5-FU nebyla statisticky významně odlišná
mezi oběma skupinami. AUC0-12 oteracilu v asijské skupině byla asi poloviční než ve skupině
bělochů, nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný vhledem k jeho velké individuální
variabilitě.

Studie u japonských pacientů ukázaly vliv polymorfismu CYP2A6*4 na farmakokinetiku přípravku
Teysuno. I když jsou varianty CYP2A6 spojeny s farmakokinetickou variabilitou tegafuru, AUC
gimeracilu, která je ovlivněna funkcí ledvin, je klíčovou determinantou farmakokinetické variability
5-FU. Ve studii fáze III nicméně nebyl zjištěn žádný významný rozdíl pro AUC 5-FU a pro incidenci nežádoucích účinků.
Proto rozdíly polymorfismu CYP2A6 mezi asijskou a západní populací se nezdají být klíčovou
determinantou pro rozdíly v MTD mezi populacemi. Nicméně omezené údaje dostupné u genotypu
CYP2A6*4/*4 u japonských pacientů léčených přípravkem Teysuno ukazují významně snížené
hladiny 5-FU v této subpopulaci. Této subpopulaci nelze poskytnou žádné doporučení pro dávku. Tato
alela CYP2A6*4 je méně častou v bělošské populaci.

Pediatrická populace

S přípravkem Teysuno nebyly u pediatrických pacientů provedeny žádné farmakokinetické studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic vedly ke změnám typicky souvisejícím
s podáváním protinádorových léčivých přípravků způsobujících cytotoxické účinky u populací rychle
se dělících buněk, jako je anémie, snížená funkce imunitního a trávicího systému, přerušení
spermatogeneze a atrofie mužských a ženských reprodukčních orgánů.

Léčba přípravkem Teysuno vedla k různým kožním účinkům u potkanů psů kůže a očí a korneální opacity u psů a katarakta u potkanů. Tyto změny byly reverzibilní.

Nezdá se, že by měl přípravek Teysuno vliv na samčí nebo samičí fertilitu u potkanů, nicméně
podávání kdykoliv po koncepci vedlo k různým zevním, viscerálním a skeletálním fetálním
abnormalitám u potkanů a králíků. Proto existuje vysoké riziko vzniku vývojové toxicity v klinických
dávkách, primárně v důsledku působení tegafuru
Teysuno nebyl kancerogenní u potkanů ani u myší. Nebylo zjištěno, že by byl přípravek Teysuno
mutagenní při testování in vitro v Amesově testu. Přípravek Teysuno byl klastogenní in vitro při
použití plicních buněk čínského křečka a byl slabě klastogenní in vivo v myší kostní dřeni.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý Natrium-lauryl-sulfát

Mastek

Potiskový inkoust
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Indigokarmín Karnaubský vosk
Bílý šelak
Glycerol-monooleát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PCTFE/PVC/Al neprůhledné blistry obsahující14 tobolek. Balení obsahuje buď 42 tobolek nebo
84 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po manipulaci s tobolkami je třeba si umýt ruce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nordic Group B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. března Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A
VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Nordic Pharma B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko


Millmount Healthcare Limited
Block7, City North
Business Campus, Stamullen
Co. Meath, K32 YD60 Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ


Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést
k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku farmakovigilance nebo minimalizace rizik

















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU





Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky
tegafurum/gimeracilum/oteracilum



Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 15 mg, gimeracilum 4,35 mg a oteracilum 11,8 mg oteracilum kalicum

Obsahuje také laktózu.

Další údaje viz příbalová informace.



Tvrdé tobolky

42 tobolek
84 tobolek
126 tobolek



Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.



Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.





EXP
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 6.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST







Nordic Group B.V., Siriusdreef 41, 2132 WT Hoofddorp, Nizozemsko


EU/1/11/EU/1/11/EU/1/11/

č.š.:



Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.





Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg



2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



PC:
SN:
NN:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM





Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tobolky
tegafurum/gimeracilum/oteracilum



Nordic Group B.V.



EXP



Lot


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ





Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky
tegafurum/gimeracilum/oteracilum



Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 20 mg, gimeracilum 5,8 mg a oteracilum 15,8 mg oteracilum kalicum


Teysuno tvrdé tobolky obsahují také laktózu.
Další údaje viz příbalová informace.


Tvrdé tobolky

42 tobolek
84 tobolek



Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.



Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.





EXP
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
6.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST







Nordic Group B.V., Siriusdreef 41, 2132 WT Hoofddorp, Nizozemsko


EU/1/11/EU/1/11/


č.š.:



Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.





Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg



2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



PC:
SN:
NN:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM





Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tobolky
tegafurum/gimeracilum/oteracilum


Nordic Group B.V.



EXP



Lot

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky
tegafurum/gimeracilum/oteracilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Teysuno a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Teysuno užívat
3. Jak se přípravek Teysuno užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Teysuno uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Teysuno a k čemu se používá

Teysuno obsahuje léčivé látky tegafur, gimeracil a oteracil.

Teysuno patří ke třídě fluorpyrimidinů, které jsou známé jako „protinádorové léky” zastavující růst
nádorových buněk.

Teysuno předepisují lékaři k:
- Léčbě dospělých s pokročilou rakovinou žaludku a používá se s cisplatinou, jiným
protinádorovým lékem.
nohas jinými protinádorovými léky.

2. Čemu musítě věnovat pozornost, než začnete přípravek Teysuno užívat

Nepoužívejte přípravek Teysuno:
- Jestliže jste alergickýpřípravku - Jestliže užíváte jiné fluorpyrimidinové protinádorové léky, jako je fluoruracil a kapecitabin nebo
se u Vás objevila těžká a neočekávaná reakce na fluorpyrimidiny.
- Jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy deficit DPD- Jestliže jste těhotná nebo kojíte.
- Jestliže máte závažné onemocnění krve.
- Jestliže máte onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.
- Jestliže se nyní léčíte nebo jste se léčilzoster
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Teysuno se poraďte se svým lékařem, pokud máte:

- poruchy krve
- onemocnění ledvin
- problémy s žaludkem a/nebo střevy, jako je bolest, průjem, zvracení a dehydratace
- oční potíže, jako je “suché oko“ nebo zvýšené slzení
- infekci jater virem hepatitidy B v minulosti, jelikož je možné, že lékař si bude přát sledovat Váš stav podrobněji
- částečný deficit aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy - se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy
Deficit DPD: Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi,
pokud neužíváte určité léky. Pokud máte deficit DPD a užíváte přípravek Teysuno, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Teysuno užívat. Při snížené aktivitě enzymu předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale může dojít
i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.

Děti a dospívající
Léčba přípravkem Teyusno se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let.

Další léčivé přípravky a Teysuno
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.


Dále musíte být obzvlášť opatrný- jiné léky založené na fluorpyrimidinech, jako je antimykotikum flucytosin. Přípravek Teyusno
není možné nahradit jinými ústy užívanými flurorpyrimidinovými přípravky.
- inhibitory enzymu CYP2A6, který aktivuje přípravek Teysuno, jako je tranylcypromin a
methoxsalen,
- kyselina listová - léky k ředění krve: kumarinové antikogulační léky, jako je warfarin,
- léky k léčbě epileptických záchvatů nebo třesu, jako je fenytoin,
- léky, které léčí dnu, jako je alopurinol.

Přípravek Teysuno s jídlem a pitím
Přípravek Teysuno se má užívat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po jídle.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nesmíte užívat
přípravek Teysuno, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla těhotná být.
Během léčby a až 6 měsíců po léčbě přípravkem Teysuno musíte používat antikoncepci. Pokud během
této doby otěhotníte, musíte to říct svému lékaři.
Pokud užíváte přípravek Teysuno, nesmíte kojit.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Dávejte pozor při řízení a obsluze strojů, protože přípravek Teysuno může způsobit únavu, pocit na
zvarcení nebo rozmazané vidění. Máte-li jakékoli pochyby, zeptejte se svého lékaře.

Přípravek Teysuno obsahuje laktózu Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenpřípravku TeysunoPokud jste užívalpřípravku Teysuno vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Teysuno“.

cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Teysuno užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Lékař Vám řekne, jakou dávku musíte užít, kdy ji máte užít a jak dlouho ji máte užívat. Vaši dávku
přípravku Teysuno určí lékaře na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař může snížit dávku,
pokud máte nežádoucí účinky, které jsou příliš závažné.

Tobolky přípravku Teysuno se mají polknout minimálně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapijí
se vodou. Přípravek Teysuno musíte užívat dvakrát denně
U rakoviny žaludku:
Tobolky přípravku Teysuno se obvykle užívají 21 dnů s následnou 7denní přestávkou neužívají žádné tobolky
Přípravek Teysuno se bude podávat s dalším protinádorovým lékem, který se nazývá cisplatina.
Podávání cisplatiny se ukončí po 6 léčebných cyklech. Podávání přípravku Teysuno může pokračovat
po ukončení podávání cisplatiny.

U rakoviny tlustého střeva či konečníku, která se rozšířila:
Tobolky přípravku Teysuno se obvykle užívají 14 dnů s následnou 7denní přestávkou neužívají žádné tobolky
Přípravek Teysuno se bude užívat s dalšími protinádorovými léky bevacizumab
Jestliže jste užilPokud jste užil
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilpodle pravidelného dávkovacím plánu a poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestalNeexistují žádné nežádoucí účinky způsobené ukončením léčby přípravkem Teysuno. V případě, že
užíváte léky na ředění krve nebo léky proti epileptickým záchvatům, může ukončení užívání přípravku
Teysuno vyžadovat, aby lékař upravil dávku těchto léčivých přípravků.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Teysuno nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. I když jsou některé příznaky snadno identifikovatelné jako nežádoucí účinky
samotnými pacienty, je nutný krevní test pro určení některých dalších příznaků. Lékař to s Vámi
probere a vysvětlí Vám možná rizika a přínos léčby.


Velmi časté nežádoucí účinky
- Průjem, pocit na zvracení, zvracení, zácpa
o Pokud se u Vás vyskytne průjem častěji než 4krát denně nebo uprostřed noci nebo pokud
se u Vás vyskytují boláky v ústech doprovázené průjmem, přerušte užívání přípravku
Teysuno a okamžitě vyhledejte svého lékaře.

o Pokud se u Vás vyskytne průjem, vyhýbejte se potravě s vysokým obsahem vlákniny, tuku
a koření.
o Užívejte dostatečné množství tekutin mezi jídly, abyste nahradilzabránili dehydrataci, nízkému krevnímu objemu a nerovnováze solí nebo chemikálií v
krvi.
o Pokud se u Vás vyskytne pocit na zvracení a vyzvracíte dávku léku, nezapomeňte o tom
informovat svého lékaře. Nenahrazujte dávku, která byla vyzvracena.
o Pokud zvracíte častěji než dvakrát za 24 hodin, přerušte užívání přípravku Teysuno a
okamžitě vyhledejte svého lékaře.
o K zvládnutí pocitu na zvracení a zvracení pomáhá:
▪ Pokud máte pocit na zvracení, lehněte si nebo zhluboka dýchejte.
▪ Vyhýbejte se těsnému oděvu.

- Nízký počet červených krvinek vedoucí k anemii:
o Můžete mít příznaky, jako jsou studené ruce a nohy, bledost, točení hlavy, únava a
dušnost.
o Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z výše uvedených příznaků, nepracujte příliš tvrdě a
zajistěte si dostatek spánku a odpočinku.

- Nízký počet bílých krvinek vedoucí ke zvýšenému riziku závažných místních plicní, močovéo Můžete mít příznaky jako je teplota, zimnice, kašel a bolest v krku.
o Pokud máte teplotu 38,5 oC nebo vyšší, přestaňte užívat přípravek Teysuno
a vyhledejte okamžitě svého lékaře.
o Chcete-li předejít infekci, nechoďte do míst plných lidí, vykloktejte si při návratu domů a
omyjte si ruce před jídlem a před a po použití toalety.

- Nízký počet destiček vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení:
o Pokud trpíte krvácením do kůže, z úst žaludku, střev, atd., přerušte užívání přípravku Teysuno a vyhledejte okamžitě svého
lékaře.
o Chcete-li předejít krvácení, vyhýbejte se těžké práci nebo náročným sportům, aby se
předešlo poranění a modřinám. Noste volné oblečení, abyste si chránilzuby a smrkejte opatrně.

- Ztráta chuti k jídlu tekutino Pokud nejíte anebo nepijete dostatek vody, může u Vás dojít ke vzniku dehydratace.
o Pokud jste dehydratovánslabost, suchá kůže, závrať a křeče.
o Pokuste se jíst často malá množství jídla. Vyhýbejte se tučným a silně aromatickým
potravinám. I když nemáte pocit hladu, jezte tolik, kolik je třeba, abyste si udrželdobrou výživu.
o Pokud se cítíte unavensvého lékaře.

- Nervové poruchy: můžete mít pocit necitlivost, brnění, bolesti, abnormální pocity, svalovou
slabost, třes nebo potíže s pohybem.

- Slabost a únava, které mohou být nežádoucím účinkem způsobeným jinými léky.

Časté nežádoucí účinky
- Nervové: bolesti hlavy, závratě, ospalost, změny chuti.
- Oční: oční potíže, zvýšené nebo snížené slzení, problémy se zrakem, závažné onemocnění
s výskytem puchýřů v oku, odření svrchní „vrstvy“ oka - Uši: potíže se sluchem.
- Krevní cévy: vysoký nebo nízký krevní tlak, krevní sraženiny v dolních končetinách a plicích.

- Plíce a horní cesty dýchací: dušnost, kašel.
- Trávicí trakt a ústa: sucho v ústech, boláky v ústech, hrdle a jícnu, škytavka, bolest břicha,
porucha trávení, zánět žaludku nebo střev, proděravění žaludku, tenkého střeva a tlustého střeva.
- Játra: zažloutnutí očí a kůže, změny v krevních testech, které ukazují, jak fungují játra.
- Kůže: vypadávání vlasů, svědění, vyrážka nebo zánět kůže, kožní reakce, suchá kůže, reakce na
rukou a nohou - Ledviny: snížení množství moči, změny krevních testů, které ukazují, jak ledviny pracují,
porucha funkce a selhání ledvin.
- Další: zimnice, pokles tělesné hmotnosti, otok specifických oblastí a bolest svalů a kostí.

Méně časté nežádoucí účinky
- Duševní: vidění a slyšení věcí, které neexistují, změny osobnosti, neschopnost sedět v klidu,
zmatenost, pocit nervozity, deprese, porucha sexuální funkce.
- Nervové: porucha hlasu, neschopnost mluvit a rozumět slovům, problémy s pamětí, nestabilní
chůze, potíže s rovnováhou, jednostranná tělesná slabost, ospalost, zánět nervů, porucha čichu,
porucha funkce mozku, omdlévání, ztráta vědomí, cévní mozková příhoda, epileptický záchvat.
- Oční: svědění a zarudnutí očí, alergické reakce v očích, pokles horního víčka.
- Uši: závrať, ucpání ucha, nepříjemný pocit v uchu.
- Srdce: nepravidelný a zrychlený srdeční tep, bolest na hrudi, hromadění tekutiny kolem srdce,
srdeční příhoda, srdeční selhání.
- Krevní cévy: zánět žil, návaly horka.
- Plíce a horní cesty dýchací: výtok z nosu, porucha hlasu, ucpání nosu, zarudnutí hrdla, senná
rýma.
- Trávicí trakt a ústa: tekutina v břiše, návrat obsahu žaludku do jícnu, zvýšená tvorba slin,
nadměrné říhání, zánět rtu, žaludeční a střevní obtíže, bolest úst, abnormální stažení svalů jícnu,
blokování žaludku a střev, vřed žaludku, zmnožení vaziva za pobřišnicí, snadné praskání a
lámání zubů, potíže s polykáním, poruchy slinných žláz, hemoroidy.
- Kůže: ztráta barvy kůže, olupování kůže, nadměrný růst chlupů na těle, sesychání nehtů,
nadměrné pocení.
- Obecné: zhoršování celkového stavu, zvýšení tělesné hmotnosti, zarudnutí a otok místa injekce,
nádorová bolest a krvácení, mnohočetné orgánové selhání.
- Změny krevních testů: zvýšená hladina cukru v krvi, vysoká hladina tuků v krvi, změny času
srážení krve, zvýšené počty krvinek, snížené nebo zvýšené hladiny bílkovin.
- Další: časté močení, krev v moči, bolest krku, bolest zad, bolest prsů, stažení svalu nebo křeče,
otok kloubů, potíže s končetinami, svalová slabost, zánět a bolest kloubů.

Vzácné nežádoucí účinky účinky
- akutní selhání jater
- infekce slinivky břišní
- rozpad svalů
- ztráta čichu
- alergie na slunce
- rozsáhlé srážení krve a krvácení
- onemocnění postihující bílou hmotu mozku
- těžké onemocnění se vznikem puchýřů na kůži, v ústech a genitálu
- opětovné objevení jater
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků nebo pokud si všimnete jakýchkoliv
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to svému lékaři.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, přestaňte přípravek Teysuno
užívat a sdělte to okamžitě svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Teysuno uchovávat

- Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za
„EXP:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

- Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Teysuno obsahuje
- Léčivými látkami jsou tegafurum, gimeracilum a oteracilum.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 15 mg, gimeracilum 4,35 mg a oteracilum 11,8 mg formě oteracilum kalicum
- Pomocnými látkami jsou:

Obsah tobolky: monohydrát laktosy, magnesium-stearát.
Tobolka obsahuje želatinu, červený oxid železitý sulfát, mastek.
Potiskový inkoust: červený oxid železitý 132
Jak přípravek Teysuno vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdé tobolky mají bílé tělo a bílé víčko s potiskem “TC442” šedou barvou. Dodávají se v blistrech
obsahující každý 14 tobolek.

Balení obsahuje 42 tobolek nebo 84 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci
Nordic Group B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko

Výrobce
Nordic Pharma B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko

Millmount Healthcare Limited
Block7, City North
Business Campus, Stamullen
Co. Meath, K32 YD60 Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:


België/Belgique/Belgien
Nordic Pharma
Tél/Tel: +32 Lietuva
Nordic Pharma +33 България
AMRING FARMA SRL,
Tel. : +40 31 620 RO.OfficeRomania@nordicpharma.com
Luxembourg/Luxemburg
Nordic Pharma
Tél/Tel: +32 Česká republika
NORDIC Pharma, s.r.o.
Tel: +420 241 080 info@nordicpharma.cz
Magyarország NORDIC
Pharma, s.r.o. Tel: +420 080 info@nordicpharma.cz

Danmark
Nordic Drugs
Tlf: +46
Malta
Nordic Pharma +33 Deutschland
Nordic Pharma
Tel: +49 Nederland
Nordic Pharma BV
Tel: +31 Eesti
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Norge
Nordic Drugs
Tlf: +46 40-36 66 00info@nordicdrugs.no
Ελλάδα
Aenorasis S.A.
Τηλ: +30 210 info@aenorasis.gr
Österreich
Nordic Pharma
Tel: +49 España
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Polska
AMRING FARMA SRL,
Tel. : +40 31 620 RO.OfficeRomania@nordicpharma.com
France
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Portugal
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33
Hrvatska
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33
Ireland
Nordic Pharma Ireland
Tel: +353 România
AMRING FARMA SRL,
Tel. : +40 31 620 RO.OfficeRomania@nordicphar
ma.com

Slovenija
NORDIC Pharma, s.r.o.
Tel.: +420 241 080 info@nordicpharma.cz

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 vistor@vistor.is

Slovenská republika
NORDIC Pharma, s.r.o.
Tel.: +420 241 080 info@nordicpharma.cz
Italia
Nordic Pharma
Tel: +39 Suomi/Finland
Nordic Drugs
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Sverige
Nordic Drugs AB
Tel: +46 Latvija
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 United Kingdom IrskoNordic Pharma Ireland
Tel: +353


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




Příbalová informace: informace pro uživatele

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky
tegafurum/gimeracilum/oteracilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Teysuno a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Teysuno užívat
3. Jak se přípravek Teysuno užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Teysuno uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Teysuno a k čemu se používá


Teysuno obsahuje léčivé látky tegafur, gimeracil a oteracil.

Teysuno patří ke třídě fluorpyrimidinů, které jsou známé jako „protinádorové léky” zastavující růst
nádorových buněk.

Teysuno předepisují lékaři k:
- léčbě dospělých s pokročilou rakovinou žaludku a používá se s cisplatinou, jiným
protinádorovým lékem.
nohav kombinaci s jinými protinádorovými léky.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Teysuno užívat


Nepoužívejte přípravek Teysuno:
- Jestliže jste alergickýpřípravku - Jestliže užíváte jiné fluorpyrimidinové protinádorové léky, jako je fluoruracil a kapecitabin nebo
se u Vás objevila těžká a neočekávaná reakce na fluorpyrimidiny.
- Jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy deficit DPD- Jestliže jste těhotná nebo kojíte.
- Jestliže máte závažné onemocnění krve.
- Jestliže máte onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.
- Jestliže se nyní léčíte nebo jste se léčilzoster
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Teysuno se poraďte se svým lékařem, pokud máte:
- poruchy krve
- onemocnění ledvin
- problémy s žaludkem anebo střevy, jako je bolest, průjem, zvracení a dehydratace
- oční potíže, jako je “suché oko“ nebo zvýšené slzení
- infekci jater virem hepatitidy B v minulosti, jelikož je
možné, že lékař si bude přát sledovat Váš stav podrobněji
- částečný deficit aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy - se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy
Deficit DPD: Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi,
pokud neužíváte určité léky. Pokud máte deficit DPD a užíváte přípravek Teysuno, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Teysuno užívat. Při snížené aktivitě enzymu předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale může dojít
i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.

Děti a dospívající
Léčba přípravkem Teysuno se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let.

Další léčivé přípravky a Teysuno
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.


Dále musíte být obzvlášť opatrný- jiné léky založené na fluorpyrimidinech, jako je antimykotikum flucytosin. Přípravek Teysuno
není možné nahradit jinými ústy užívanými fluorpyrimidinovými přípravky.
- inhibitory enzymu CYP2A6, který aktivuje přípravek Teysuno, jako je tranylcypromin a
methoxsalen,
- kyselina listová - léky k ředění krve: kumarinové antikogulační léky, jako je warfarin,
- léky k léčbě epileptických záchvatů nebo třesu, jako je fenytoin,
- léky, které léčí dnu, jako je alopurinol.

Přípravek Teysuno s jídlem a pitím
Přípravek Teysuno se má užívat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po jídle.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nesmíte užívat
přípravek Teysuno, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla těhotná být.
Během léčby a až 6 měsíců po léčbě přípravkem Teysuno musíte používat antikoncepci. Pokud během
této doby otěhotníte, musíte to říct svému lékaři.
Pokud užíváte přípravek Teysuno, nesmíte kojit.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Dávejte pozor při řízení a obsluze strojů, protože přípravek Teysuno může způsobit únavu, pocit na
Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenpřípravku TeysunoPokud jste užívalpřípravku Teysuno vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Teysuno“.

zvracení nebo rozmazané vidění. Máte-li jakékoli pochyby, zeptejte se svého lékaře.

Přípravek Teysuno obsahuje
laktózu lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.



3. Jak se přípravek Teysuno užívá


Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Lékař Vám řekne, jakou dávku musíte užít, kdy ji máte užít a jak dlouho ji máte užívat. Vaši
dávku přípravku Teysuno určí lékař na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař může snížit
dávku, pokud máte nežádoucí účinky, které jsou příliš závažné.

Tobolky přípravku Teysuno se mají polknout minimálně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapijí
se vodou. Přípravek Teysuno musíte užívat dvakrát denně
U rakoviny žaludku:
Tobolky přípravku Teysuno se obvykle užívají 21 dnů s následnou 7denní přestávkou neužívají žádné tobolky
Přípravek Teysuno se bude podávat s dalším protinádorovým lékem, který se nazývá cisplatina.
Podávání cisplatiny se ukončí po 6 léčebných cyklech. Podávání přípravku Teysuno může pokračovat
po ukončení podávání cisplatiny.

U rakoviny tlustého střeva či konečníku, která se rozšířila:
Tobolky přípravku Teysuno se obvykle užívají 14 dnů s následnou 7denní přestávkou neužívají žádné tobolky
Přípravek Teysuno se bude užívat s dalšími protinádorovými léky bevacizumab
Jestliže jste užilPokud jste užil
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilpodle pravidelného dávkovacího plánu a poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestalNeexistují žádné nežádoucí účinky způsobené ukončením léčby přípravkem Teysuno. V případě, že
užíváte léky na ředění krve nebo léky proti epileptickým záchvatům, může ukončení užívání přípravku
Teysuno vyžadovat, aby lékař upravil dávku těchto léčivých přípravků.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře.



4. Možné nežádoucí účinky


Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Teysuno nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. I když jsou některé příznaky snadno identifikovatelné jako nežádoucí účinky
samotnými pacienty, je nutný krevní test pro určení některých dalších příznaků. Lékař to s Vámi
probere a vysvětlí Vám možná rizika a přínos léčby.

Velmi časté nežádoucí účinky

- Průjem, pocit na zvracení, zvracení, zácpa
o Pokud se u Vás vyskytne průjem častěji než 4krát denně nebo uprostřed noci nebo pokud
se u Vás vyskytují boláky v ústech doprovázené průjmem, přerušte užívání přípravku
Teysuno a okamžitě vyhledejte svého lékaře.
o Pokud se u Vás vyskytne průjem, vyhýbejte se potravě s vysokým obsahem vlákniny, tuku
a koření.
o Užívejte dostatečné množství tekutin mezi jídly, abyste nahradilzabránili dehydrataci, nízkému krevnímu objemu a nerovnováze solí nebo chemikálií v
krvi.
o Pokud se u Vás vyskytne pocit na zvracení a vyzvracíte dávku léku, nezapomeňte o tom
informovat svého lékaře. Nenahrazujte dávku, která byla vyzvracena.
o Pokud zvracíte častěji než dvakrát za 24 hodin, přerušte užívání přípravku Teysuno a
okamžitě vyhledejte svého lékaře.
o K zvládnutí pocitu na zvracení a zvracení pomáhá:
▪ Pokud máte pocit na zvracení, lehněte si nebo zhluboka dýchejte.
▪ Vyhýbejte se těsnému oděvu.

- Nízký počet červených krvinek vedoucí k anemii:
o Můžete mít příznaky, jako jsou studené ruce a nohy, bledost, točení hlavy, únava a
dušnost.
o Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z výše uvedených příznaků, nepracujte příliš tvrdě a
zajistěte si dostatek spánku a odpočinku.

- Nízký počet bílých krvinek vedoucí ke zvýšenému riziku závažných místních plicní, močovéo Můžete mít příznaky jako je teplota, zimnice, kašel a bolest v krku.
o Pokud máte teplotu 38,5oC nebo vyšší, přestaňte užívat přípravek Teysuno
a vyhledejte okamžitě svého lékaře.
o Chcete-li předejít infekci, nechoďte do míst plných lidí, vykloktejte si při návratu domů a
omyjte si ruce před jídlem a před a po použití toalety.

- Nízký počet destiček vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení:
o Pokud trpíte krvácením do kůže, z úst žaludku, střev atd., přerušte užívání přípravku Teysuno a vyhledejte okamžitě svého
lékaře.
o Chcete-li předejít krvácení, vyhýbejte se těžké práci nebo náročným sportům, aby se
předešlo poranění a modřinám. Noste volné oblečení, abyste si chránilzuby a smrkejte opatrně.

- Ztráta chuti k jídlu tekutino Pokud nejíte anebo nepijete dostatek vody, může u Vás dojít ke vzniku dehydratace.
o Pokud jste dehydratovánslabost, suchá kůže, závrať a křeče.
o Pokuste se jíst často malá množství jídla. Vyhýbejte se tučným a silně aromatickým
potravinám. I když nemáte pocit hladu, jezte tolik, kolik je třeba, abyste si udrželdobrou výživu.
o Pokud se cítíte unavensvého lékaře.

- Nervové poruchy: můžete mít pocit necitlivost, brnění, bolesti, abnormální pocity, svalovou
slabost, třes nebo potíže s pohybem.

- Slabost a únava: které mohou být nežádoucím účinkem způsobeným jinými léky.



Další časté nežádoucí účinky
- Nervové: bolesti hlavy, závratě, ospalost, změny chuti.
- Oční: oční potíže, zvýšené nebo snížené slzení, problémy se zrakem, závažné onemocnění
s výskytem puchýřů v oku, odření svrchní „vrstvy“ oka - Uši: potíže se sluchem.
- Krevní cévy: vysoký nebo nízký krevní tlak, krevní sraženiny v dolních končetinách a plicích.
- Plíce a horní cesty dýchací: dušnost, kašel.
- Trávicí trakt a ústa: sucho v ústech, boláky v ústech, hrdle a jícnu, škytavka, bolesti břicha,
porucha trávení, zánět žaludku nebo střev, proděravění žaludku, tenkého střeva a tlustého střeva.
- Játra: zažloutnutí očí a kůže, změny v krevních testech, které ukazují, jak fungují játra.
- Kůže: vypadávání vlasů, svědění, vyrážka nebo zánět kůže, kožní reakce, suchá kůže, reakce na
rukou a nohou - Ledviny: snížení množství moči, změny krevních testů, které ukazují, jak ledviny pracují,
porucha funkce a selhání ledvin.
- Další: zimnice, pokles tělesné hmotnosti, otok specifických oblastí a bolest svalů a kostí.

Méně časté nežádoucí účinky
- Duševní: vidění a slyšení věcí, které neexistují, změny osobnosti, neschopnost sedět v klidu,
zmatenost, pocit nervozity, deprese, porucha sexuální funkce.
- Nervové: porucha hlasu, neschopnost mluvit a rozumět slovům, problémy s pamětí, nestabilní
chůze, potíže s rovnováhou, jednostranná tělesná slabost, ospalost, zánět nervů, porucha čichu,
porucha funkce mozku, omdlévání, ztráta vědomí, cévní mozková příhoda, epileptický záchvat.
- Oční: svědění a zarudnutí očí, alergické reakce v očích, pokles horního víčka.
- Uši: závrať, ucpání ucha, nepříjemný pocit v uchu.
- Srdce: nepravidelný a zrychlený srdeční tep, bolest na hrudi, hromadění tekutiny kolem srdce,
srdeční příhoda, srdeční selhání.
- Krevní cévy: zánět žil, návaly horka.
- Plíce a horní cesty dýchací: výtok z nosu, porucha hlasu, ucpání nosu, zarudnutí hrdla, senná
rýma.
- Trávicí trakt a ústa: tekutina v břiše, návrat obsahu žaludku do jícnu, zvýšená tvorba slin,
nadměrné říhání, zánět rtu, žaludeční a střevní obtíže, bolesti úst, abnormální stažení svalů
jícnu, blokování žaludku a střev, vřed žaludku, zmnožení vaziva za pobřišnicí, snadné praskání
a lámání zubů, potíže s polykáním, poruchy slinných žláz, hemoroidy.
- Kůže: ztráta barvy kůže, olupování kůže, nadměrný růst chlupů na těle, sesychání nehtů,
nadměrné pocení.
- Obecné: zhoršování celkového stavu, zvýšení tělesné hmotnosti, zarudnutí a otok místa injekce,
nádorová bolest a krvácení, mnohočetné orgánové selhání.
- Změny krevních testů: zvýšená hladina cukru v krvi, vysoká hladina tuků v krvi, změny času
srážení krve, zvýšené počty krvinek, snížené nebo zvýšené hladiny bílkovin.
- Další: časté močení, krev v moči, bolest krku, bolest zad, bolest prsů, stažení svalu nebo křeče,
otok kloubů, potíže s končetinami, svalová slabost, zánět a bolest kloubů.

Vzácné nežádoucí účinky účinky
- akutní selhání jater
- infekce slinivky břišní
- rozpad svalů
- ztráta čichu
- alergie na slunce
- rozsáhlé srážení krve a krvácení
- onemocnění postihující bílou hmotu mozku
- těžké onemocnění se vznikem puchýřů na kůži, v ústech a genitálu
- opětovné objevení jater

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků nebo pokud si všimnete jakýchkoliv
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to svému lékaři.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, přestaňte přípravek Teysuno
užívat a sdělte to okamžitě svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.



5. JAak přípravek Teysuno uchovávat


- Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce kartonu a
blistru za „EXP:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

- Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.



6. Obsah balení a další informace


Co přípravek Teysuno obsahuje
- Léčivými látkami jsou tegafurum, gimeracilum a oteracilum.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 20 mg, gimeracilum 5,8 mg a oteracilum 15,8 mg formě oteracilum kalicum
- Pomocnými látkami jsou:

Obsah tobolky: monohydrát laktosy, magnesium-stearát.
Tobolka obsahuje želatinu, oxid titaničitý Potiskový inkoust: červený oxid železitý
Jak přípravek Teysuno vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdé tobolky mají bílé tělo a bílé víčko s potiskem “TC442” šedou barvou. Dodávají se v blistrech
obsahující každý 14 tobolek.

Balení obsahuje 42 tobolek nebo 84 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci
Nordic Group B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko


Výrobce
Nordic Pharma B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko

Millmount Healthcare Limited
Block7, City North
Business Campus, Stamullen
Co. Meath, K32 YD60 Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:


België/Belgique/Belgien
Nordic Pharma
Tél/Tel: +32 Lietuva
Nordic Pharma +33 България
AMRING FARMA SRL,
Tel. : +40 31 620 RO.OfficeRomania@nordicpharma.com
Luxembourg/Luxemburg
Nordic Pharma
Tél/Tel: +32 Česká republika
NORDIC Pharma, s.r.o.
Tel: +420 241 080 info@nordicpharma.cz
Magyarország NORDIC
Pharma, s.r.o. Tel: +420 080 info@nordicpharma.cz

Danmark
Nordic Drugs
Tlf: +46
Malta
Nordic Pharma +33 Deutschland
Nordic Pharma
Tel: +49 Nederland
Nordic Pharma BV
Tel: +31 info-nl@nordicpharma.com
Eesti
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Norge
Nordic Drugs
Tlf: +46 40-36 66 00info@nordicdrugs.no
Ελλάδα
Aenorasis S.A.
Τηλ: +30 210 info@aenorasis.gr
Österreich
Nordic Pharma
Tel: +49 España
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Polska
AMRING FARMA SRL,
Tel. : +40 31 620 RO.OfficeRomania@nordicpharma.com

France
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Portugal
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33
Hrvatska
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33
Ireland
Nordic Pharma Ireland
Tel: +353 România
AMRING FARMA SRL,
Tel. : +40 31 620 RO.OfficeRomania@nordicpharma.com

Slovenija
NORDIC Pharma, s.r.o.
Tel.: +420 241 080 info@nordicpharma.cz

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 vistor@vistor.is

Slovenská republika NORDIC
Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 info@nordicpharma.cz
Italia
Nordic Pharma
Tel: +39 Suomi/Finland
Nordic Drugs
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 Sverige
Nordic Drugs AB
Tel: +46 Latvija
Nordic Pharma Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 United Kingdom Nordic Pharma Ireland
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.