Nubeqa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiandrogeny, ATC kód:
L02BB
Mechanismus účinku

Darolutamid je inhibitor androgenových receptorů pyrazolovou strukturou, která se s vysokou afinitou váže přímo na vazebnou doménu receptorového
ligandu.
Kompetitivně inhibuje vazbu androgenů na receptory, nukleární translokaci androgenových receptorů
a transkripci zprostředkovanou androgenovými receptory. Hlavní metabolit ketodarolutamid
vykazoval in vitro podobnou aktivitu jako darolutamid. Léčba darolutamidem snižuje proliferaci
prostatických nádorových buněk, což způsobuje silnou protinádorovou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Při perorálním podávání 600 mg darolutamidu dvakrát denně nebylo v porovnání s placebem
pozorováno prodloužení průměrné hodnoty intervalu QTcF
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost byla ověřena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze III u pacientů s nmCRPC ARASENS
nemetastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty Účinnost a bezpečnost darolutamidu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované multicentrické studii fáze III konvenčními zobrazovacími metodami – CT, kostním skenem, MRIkarcinomem prostaty s dobou do zdvojnásobení hodnoty prostatického specifického antigenu
Pacienti byli do klinického hodnocení zařazeni, pokud jim byly během androgen-deprivační terapie po
nejnižší hodnotě zjištěny 3 zvyšující se hodnoty prostatického specifického antigenu s odstupem minimálně 1 týdne, pokud měli ve screeningu PSA ≥ 2 ng/ml a měli kastrační hladinu
testosteronu v séru < 1,7 nmol/l.
Do studie bylo možno zařadit pacienty s epileptickými záchvaty v anamnéze. Do ramena s
darolutamidem bylo zařazeno 12 pacientů Ze studie byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí nebo recentní měsícíchbypassem koronární/periferní arterie a kongestivním srdečním selháním třídy III nebo IV dle
klasifikace New York Heart Association Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří již byli v minulosti léčeni inhibitory androgenových receptorů
druhé generace, jako je enzalutamid, apalutamid a darolutamid, nebo inhibitory enzymu CYP17, jako
je abirateron-acetát, a také pacienti, kterým byly během 28 dní před randomizací podávány systémové
kortikosteroidy v dávce vyšší, než je ekvivalent 10 mg prednisonu/den.
Celkem bylo v poměru 2:1 randomizováno 1 509 pacientů k užívání buď 600 mg darolutamidu
perorálně dvakrát denně Pacienti s pánevními lymfatickými uzlinami o velikosti < 2 cm v krátké ose pod bifurkací aorty mohli
do studie vstoupit. Přítomnost či nepřítomnost metastáz byla hodnocena na základě nezávislého
centrálního radiologického přezkumu. Do těchto analýz bylo zařazeno 89 pacientů, u nichž byly ve
výchozím stavu retrospektivně zjištěny metastázy. Randomizace byla stratifikována podle doby do
zdvojnásobení prostatického specifického antigenu terapie cílené na osteoklasty při vstupu do studie
V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny následující demografické údaje pacientů
a charakteristiky onemocnění. Medián věku byl 74 let 85 let nebo starších. Z hlediska rasové distribuce bylo 79 % pacientů bělošské rasy, 13 % pacientů byli
Asiaté a 3 % černoši. U většiny pacientů skóre v hodnotě 7 nebo vyšší. Medián hodnoty PSADT byl 4,5 měsíce. Devět procent mělo předchozí orchiektomii, 25 % pacientů mělo předchozí prostatektomii a 50 % pacientů
absolvovalo alespoň jednu předchozí radioterapii. Sedmdesát šest procent více než jeden předchozí cyklus antihormonální terapie. Při vstupu do studie měli pacienti skóre
výkonnostního stavu dle kritérií ECOG PS v hodnotě 0
Léčba darolutamidem pokračovala až do radiograficky potvrzené progrese onemocnění posuzované
zaslepeným centrálním hodnocením pomocí konvenčních zobrazovacích metod MRIPrimárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez výskytu metastáz MFSzahájení první cytotoxické chemoterapie karcinomu prostaty a doba do výskytu prvních
symptomatických skeletálních příhod externí radioterapie k úlevě od skeletálních příznaků, nová symptomatická patologická fraktura kosti,
komprese míchy nebo ortopedická chirurgická intervence související s nádorem
V porovnání s placebem vedla léčba darolutamidem ke zlepšení hodnot přežití bez výskytu metastáz
Výsledné hodnoty přežití bez výskytu metastáz byly v jednotlivých podskupinách pacientů
konzistentní bez ohledu na PSADT, předchozí použití přípravků cílených na kosti či lokoregionální
onemocnění. Další podskupiny s konzistentními výsledky hodnot přežití bez výskytu metastáz
zahrnovaly hodnotu PSA ve výchozím stavu, Gleasonovo skóre při stanovení diagnózy, věk,
geografický region, skóre ECOG PS ve výchozím stavu, rasu a počet předchozích cyklů hormonální
terapie.
Po primární analýze MFS po odslepení studie byla pacientům, kteří dostávali placebo, nabídnuta léčba
darolutamidem v otevřené fázi s možností zkřížení placebo skupiny přešlo 170 pro zkreslující vlivy zkřížení.

V době konečné analýzy vedla léčba darolutamidem k statisticky významnému zlepšení hodnoty
celkového přežití ve srovnání s placebem obrázek 2bolesti, doby do zahájení první cytotoxické chemoterapie a doby do výskytu první symptomatické
skeletální příhody ve srovnání s placebem
V době závěrečné analýzy byl medián délky léčby v kombinovaném dvojitě zaslepeném a otevřeném
období u pacientů léčených darolutamidem 33,3 měsíce
Všechny analýzy byly provedeny v celém souboru analýz.

Tabulka 3: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii ARAMIS
Parametr
účinnosti
Počet pacientů s příhodami3RP
Uspolehlivosti
[CI]p-hodnota
Darolutamid
Placebo
Darolutamid
Placebo
Přežití bez
výskytu
metastáz
 %40,18,0,148NR 
⠀56,1; NRNR 
⠀46,9; NR0,0,0〳　48Doba do
progrese
bolestic,d
 %40,25,0,0,000008Doba do
zahájení první
cytotoxické
chemoterapie
NR 
< 0,000044b
Doba do první
symptomatické
skeletální
příhody
29 NR 
0,a Včetně 170 pacientů, kteří při zkřížení přešli na léčbu darolutamidem
b Poměr rizik < 1 svědčí ve prospěch darolutamidu.
c V případě MFS a doby do progrese bolesti se za konečnou analýzu považuje analýza provedená v době
primárního ukončení.
d Výsledky hlášené pacientem hodnocené na základě krátkého formuláře hodnocení bolesti Inventory-Short FormNR: Nedosaženo
Léčba darolutamidem vedla k delší době přežití bez progrese HR = 0,380, nominální p < 0,000001HR = 0,164, nominální p < 0,000001konzistentní účinek.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez výskytu metastáz

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití

Pacienti užívající ve studii ARAMIS s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, významně vyšší potvrzený výskyt odpovědi PSA

Darolutamid
Placebo
Pravděpodobnost přežití bez výskytu metastáz  
Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti
Darolutamid Placebo Darolutamid Placebo Měsíce od randomizacePravděpodobnost celkového přežití

metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty Účinnost a bezpečnost darolutamidu v kombinaci s docetaxelem byla hodnocena v multicentrické,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 1306 pacientů, kteří pak po dobu 6 cyklů dostávali
současně se 75 mg/m2 docetaxelu buď 600 mg darolutamidu perorálně dvakrát denně odpovídající placebo symptomatické progrese onemocnění, změny onkologické léčby, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo
vyřazení ze studie.
Přítomnost metastáz byla posuzována podle nezávislého centrálního radiologického vyšetření. Pacienti
s postižením pouze regionálních lymfatických uzlin stratifikována podle rozsahu onemocnění metastázy s metastázami v lymfatických uzlinách nebo bez nich nebo s kostními metastázami nebo
bez nich při zařazování do studie. Pacienti s metastázami do mozku mohli být zařazeni do studie, ale žádný
pacient s metastázami do mozku zařazen nebyl.
Následující demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou skupinách léčby vyvážené.
Medián věku byl 67 let 52 % bělochů, 36 % Asiatů a 4 % černochů. Většina pacientů měla v době diagnózy Gleasonovo
skóre 8 nebo vyšší pacientů mělo skóre výkonnosti 1 podle ECOG. U 86,1 % pac ientů bylo zjištěno de novo onemocnění
a u 12,9 % pacientů recidivující onemocnění. Při zařazování do studie měly 3 % pacientů onemocnění
ve stadiu M1a, 79,5 % ve stadiu M1b a 17,5 % ve s tadiu M1c; 44,5 % pa cientů mělo hodnotu
alkalické fosfatázy < ULN, 55,5 % pacientů ≥ ULN; medián hodnoty PSA na začátku studie byl
30,3 μg/l ve skupině s darolutamidem a 24,2 μg/l ve skupině s placebem. Do studie bylo možné
zařazovat pacienty s anamnézou epileptických záchvatů. Do skupiny darolutamid + docetaxel byli
zařazeni 4 takoví pac ienti Celkem 77,0 % pacientů mělo onemocnění s velkým objemem nemoc s malým objemem jako přítomnost viscerálních metastáz nebo 4 nebo více kostních lézí s nejméně 1 metastázou mimo
páteř a pánevní kosti. Asi 25 % pacientů dostávalo souběžnou léčbu bisfosfonáty nebo denosumabem.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametry byly doba do rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty, doba do progrese bolesti,
doba přežití bez symptomatické skeletální příhody příhody souvisejících s onemocněním a doba do zahájení užívání opioidů po dobu ≥ 7 dnů po sobě . Progrese
bolesti byla hodnocena podle pacientem hlášených výsledků hodnocení bolesti nadiru minimálně o 2 body a zahájení užívání krátkodobě nebo dlouhodobě působících opioidů na
bolest ≥ 7 dnů po sobě.
Medián délky léčby byl 41,0 měsíce darolutamidem + docetaxelem a 16,7 měsíce placebem + docetaxelem. Ve skupině darolutamid + docetaxel podstoupili celých 6 cyklů docetaxelu
87,6 % pacie ntů, ve skupině placebo + docetaxel 85,5 % pacientů. Žádný docetaxel nedostalo 1,5 %
ve skupině darolutamid+docetaxel a 2,0 % pa cientů ve skupině placebo+docetaxel.
Tabulka 4: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii ARASENS
Parametr
účinnosti
Počet pacientů spolehlivosti
[CI]Hodnota p
Darolutamid + docetaxel
Q = 651Placebo
+ docetaxel
Q = 654Darolutamid
+ docetaxel
Placebo
+ docetaxel
Q = 654Celkové přežitídNR 
48,9  
0,c Na základě stratifikovaného log-rank testu.
d Výsledky OS byly konzistentní napříč podskupinami pacientů, např. podle rozsahu onemocnění nebo
hladiny alkalické fosfatázy.
NR: nedosaženo
Následující sekundární cílové parametry účinnosti ukázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch
pacientů v rameni darolutamid+docetaxel ve srovnání s pacienty v rameni placebo+docetaxel: doba do
rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty 0,0001p=0,0081HR=0,388, p<0,0001doba přežití bez symptomatické skeletální příhody p<0,0001
Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití
a Podíl pacientů s OS po 36 měsících byl 72,3 % oproti 63,8 % Podíl pacientů s OS po 48 měsících byl 62,7 % oproti 50,4 %
Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti 
Pravděpodobnost celkového přežití
– darolutamid + docetaxel 2 – placebo + docetaxel Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s darolutamidem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci maligních novotvarů prostaty