ZYNZOL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls a k sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zynzol 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 93 mg (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílé, potahované, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo “ANA” a “1”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zynzol je indikován k:
• Léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory
u postmenopauzálních žen.
• Adjuvantní léčbě časného stádia invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s
pozitivními hormonálními receptory.
• Adjuvantní léčbě časného stádia invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen
s pozitivními hormonálními receptory, které již jsou 2-3 roky adjuvantně léčeny tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka anastrozolu u dospělých včetně starších pacientek je jedna 1 mg tableta jednou
denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Zynzol nedoporučuje
podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin
U pacientek s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. U
pacientek se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba používat anastrozol opatrně (viz body 4.4 a
5.2).


Porucha funkce jater
U pacientek s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek
se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Způsob podání
Anastrozol se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Anastrozol je kontraindikován u:
− těhotných nebo kojících žen
− pacientek se známou hypersenzitivitou na anastrozol nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Anastrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační
hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH) a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech pacientek,
u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití
přípravku Zynzol s analogy LHRH.
Souběžné podávání přípravku Zynzol a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být
vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu
Zynzol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní denzity a
v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).
Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní hmoty
na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe
osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např.
bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou přípravkem
Zynzol a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Zynzol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyla stanovena
bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).
Zynzol nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě
růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla
stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Zynzol se nesmí
podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem.
Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou dostupné.

Porucha funkce ledvin
Podávání přípravku Zynzol nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažnou poruchou
funkce ledvin. U pacientek se závažnou poruchou funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu
(GFR<30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Zynzol pacientkám se závažnou poruchou funkce
ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Podávání přípravku Zynzol nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater.
U pacientek s poruchou funkce jater může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání
přípravku Zynzol pacientkám se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti
(viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika.

Přecitlivělost na laktosu

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem
a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a
R- a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Zynzol a jiných léčivých
přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.
Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu
nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP
není znám.
Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání anastrozolu neodhalily žádnou klinicky
významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinicky
významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).
Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a přípravku
Zynzol, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3). Anastrozol je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Anastrozol je kontraindikován u kojících
žen (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anastrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje. V průběhu léčby anastrozolem však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. Na tyto projevy je
třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující seznam uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií nebo
spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí výskytu
nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).
Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až ≤1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1000) a velmi vzácné (≤ 1/10 000).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest
kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: anorexie, hypercholesterolémie
Méně časté: hyperkalcémie (s nebo bez zvýšení parathormonu)

Psychiatrické poruchy
Velmi časté: deprese


Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: ospalost, syndrom karpálního tunelu*, poruchy vnímání (včetně parestezie, ztráty chuti a změn
chuti)

Cévní poruchy
Velmi časté: návaly horka

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: průjem, zvracení

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení hladin alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy
Méně časté: zvýšení gama-GT a bilirubinu, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: vyrážka
Časté: řídnutí vlasů (alopecie), alergické reakce
Méně časté: Kopřivka
Vzácné: erythema multiforme, anafylaktoidní reakce, kožní vaskulitida (včetně několika hlášení
Henoch-Schönleinovy purpury) **
Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom, angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: bolest/ztuhlost kloubů, zánět kloubů, osteoporóza
Časté: bolest kostí, myalgie
Méně časté: lupavý prst

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: suchost pochvy, krvácení z pochvy ***

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: astenie

* V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek,
kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji
tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové
faktory pro tento vývoj.

** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henoch- Schönleinova
purpura, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (≥0,01 % až <0,1 %) na základě hodnoty
nejméně příznivého odhadu.

*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem
prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem na kterou byly převedeny z hormonální terapie.
Pokud krvácení přetrvává, je nutno zvážit další vyšetření.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích účinků hlášených u pacientek,
kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době
sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 1 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC
Nežádoucí účinek anastrozol (n =3092) tamoxifen (n=3094)
Návaly horka 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %)

Bolest/ztuhlost kloubů 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Změny nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Zlomeniny obratlů, proximálního konce
femuru nebo distálního konce předloktí 133 (4,3 %) 91 (2,9 %)
Zlomeniny distálního předloktí /Collesova
zlomenina 67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
Zlomeniny obratlů 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
Zlomeniny proximálního konce femuru 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Katarakta 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)
Krvácení z pochvy 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Ischemická choroba srdce 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)
Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)
Koronární arteriální nemoc 25 (0,8 %) 23 (0,7 %)
Ischemie myokardu 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)
Výtok z pochvy 109 (3,5 %) 408 (13,2 %)
Jakákoli žilní tromboembolická příhoda 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)
Tromboembolická příhoda hlubokých žil
včetně plicní embolie (PE) 48 (1,6 %) 74 (2,4 %)
Ischemická cerebrovaskulární příhoda 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)
Karcinom endometria 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-roků ve skupině
léčené anastrozolem resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence
zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek.
U pacientek, kterým byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5% resp 7,3%.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek
léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba účinky
současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech
vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu.

V klinických studiích byly použity různé dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých
mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto
dávky byly dobře tolerovány. Nebyla stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život
ohrožující příznaky.

Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.


Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí,
je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na
plasmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné
pozorování pacientky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory enzymů
ATC kód: L02B G
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se
estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměňován na estradiol. Snížení plasmatických
hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek.
U postmenopauzálních žen denní dávka 1 mg anastrozolu navodila snížení hladin estradiolu o více než
80% při použití vysoce citlivých metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu, stanovenou před
nebo po standardním zátěžovém testu podání adrenokortikotropního hormonu ACTH. Není proto třeba
suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v
první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým
stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo
randomizováno 1021 pacientek, kterým byl denně podáván 1 mg anastrozolu nebo 20 mg tamoxifenu
jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní
míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie
1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a
dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky
primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze
určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, které užívaly buď 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát 40 mg
čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra
odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra

progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčebnými skupinami v
žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním
karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky
lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované
populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory.


Tabulka 2 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: konečná analýza po pětileté léčbě
Cílové parametry
účinnosti
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Hormonálně dependentní
nádory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,78 až 0,97 0,73 až 0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití bez
vzdálených příznakůb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,83 až 1,06 0,80 až 1,Hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,70 až 0,90 0,64 až 0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného
relapsud
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,74 až 0,99 0,70 až 1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální
primární karcinom
prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,39 až 0,89 0,30 až 0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežitíe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95 %
interval spolehlivosti
0,85 až 1,12 0,83 až 1,Hodnota p 0,7142 0,

a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy rekurence a je definováno jako první
projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo
úmrtí (z jakékoliv příčiny).

b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí (z jakékoliv příčiny).

c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální
nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.

d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí na karcinom prsu.

e Počet pacientek (%), které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s
tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato
léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, jež jsou léčeny adjuvantním tamoxifenem
Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem
prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána
chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby
tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době
sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.


Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů a souhrn výsledků studie ABCSG
Cílové parametry účinnosti

Počet případů (frekvence)

anastrozol (n=1297) tamoxifen (n=1282)
Přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,49 až 0,Hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,
Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů a souhrn výsledků studie ABCSG
Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,35 až 0,Hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41 (3,2)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,31 až 0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom prsu 7 (0,5) 15 (1,2)
Poměr rozdílů 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,19 až 1,Hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95 % interval spolehlivosti 0,63 až 1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika
zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza
měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA.
Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem
zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány
do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a
pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou
týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.
Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní

páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou
týdně.
Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin,
které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními
parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby.
Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích
anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu
růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod
4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v
kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční
sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné
výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit
spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené
minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s
familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů
dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu
měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu
pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve
skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebo.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg
denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým
parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu
měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance
léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu
prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým
parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost

sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím
vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu.
Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení.
Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků
nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování
kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena
(p<0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a
druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plasmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou
hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se,
že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické
koncentrace při dávkování přípravku Zynzol 1 mg jednou denně. Po sedmi denních dávkách dosahují
plazmatické koncentrace 90 až 95% ustálených koncentrací a kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo
se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce
Pouze 40 % anastrozolu se váže na plasmatické bílkoviny.

Eliminace a biotransformace
Anastrazol je pomalu eliminován, plasmatický eliminační poločas je 40 – 50 hodin. Anastrozol je
u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin od podání se méně než 10 % podané
dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací
a glukuronidací. Metabolity se převážně vylučují močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plasmě,
nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Porucha funkce ledvin nebo jater
U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po
perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014). Plazmatické
koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních
subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých
studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater byly v rozmezí plazmatických koncentrací
anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce jater.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u
dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím,
že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované
v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin byly v rozmezí
plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce ledvin. Podávání
přípravku Zynzol pacientkám se závažnou poruchou funkce ledvin má být prováděno s opatrností (viz
body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký
distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u
dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký
distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita
Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování.
Ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po
perorálním podání u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita
Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na
toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly
nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly
vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely
s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky
nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani klastogenní
vlastnosti.

Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo
400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly
44,4 (±14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou
dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo
přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné
jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1 mg/kg/den mělo za následek vysoký výskyt
neplodnosti a zvýšené preimplantační ztráty při 0,02 mg/kg/den. Tyto účinky se objevily v klinicky
relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku
látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky v dávkách
až 1,0, respektive 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a ztráta
březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.

Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v dávkách
0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti až do 22. dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s
farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a
reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí
samici.

Kancerogenní potenciál
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a
děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze
po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát
převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto
nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

Dvouletá studie onkogenity u myší vedla ke vzniku benigních ovariálních tumorů a poruše ve výskytu
lymforetikulárních neoplasmat (méně histiocytárních sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek
lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší
a nejsou klinicky relevatní při léčbě pacientů anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Povidon (K31) (E1201)
Magnesium-stearát (E572)

Potah tablety
Makrogol Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující PVC/PE/PVDC/Al blistry po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo
300 tabletách a nemocniční blistry (PVC/PE/PVDC/Al) s 28, 50, 84, 98, 300 nebo 500 tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/507/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 12.


10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 6.