ZONISAMID SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonisamid Sandoz 100 mg tvrdé tobolky
Zonisamid Sandoz 50 mg tvrdé tobolky
Zonisamid Sandoz 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg zonisamidu.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg zonisamidu.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg zonisamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílá tobolka velikosti č. 1, 19,3 mm. Bílé neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko potištěné “Z 100” v černé
barvě.
Bílá tobolka velikosti č. 3, 15,8 mm. Bílé neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko potištěné “Z 50” v červené
barvě.
Bílá tobolka velikosti č. 4, 14,4 mm. Bílé neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko potištěné “Z 25” v černé
barvě.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zonisamid Sandoz je indikován jako:
• monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní, u dospělých pacientů s nově
diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);
• přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování

Zonisamid Sandoz lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšování a udržování dávek je uvedeno v tabulce č. 1. Někteří
pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na dávky nižší.

Vysazení



Pokud má být léčba přípravkem Zonisamid Sandoz ukončena, má být vysazován postupně (viz bod 4.4).
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních intervalech se
souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

Tabulka č. 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací
dávka
Monoterapie – nově
diagnostikovaní
dospělí pacienti
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. + 6. týden
300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších
dávek: zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
v přírůstcích 100 mg až
na maximum 500 mg.
100 mg/den
(jednou
denně)
200 mg/den
(jednou denně)
300 mg/den
(jednou denně)
Přídatná terapie –
s léčivy indukujícími
CYP3A(viz bod 4.5)
1. týden 2. týden 3. až 5. týden
300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou
dávek).
50 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
100 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
Zvyšování
v týdenních
intervalech
v přírůstcích 100 mg
– bez léčiv
indukujících
CYP3A4 nebo
s poruchou funkce
ledvin nebo jater
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. až 10. týden
300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou
dávek).
Někteří pacienti mohou
odpovídat na nižší
dávky.
50 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
100 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
Zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
v přírůstcích až
100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování zonisamidu u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování

U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonisamid Sandoz přidat ke stávající terapii. Dávka se
má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšování a udržování dávek je uvedeno v tabulce č. 2.
Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro pacienta (v
příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4:

Pediatrická populace).

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování

dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací dávka
Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A4 (viz
bod 4.5)
1. týden 2. až 8. týden Pacienti
s hmotností
20 až 55 kga
Pacienti
s hmotností
> 55 kg
mg/kg/den
(jednou denně)
Zvyšování
v týdenních
intervalech
v přírůstcích
mg/kg
až 8 mg/kg/den
(jednou denně)
300–500 mg/den
(jednou denně)
– bez léčiv
indukujících
CYP3A1. + 2. týden ≥ 3. týden


až 8 mg/kg/den
(jednou denně)



300–500 mg/den
(jednou denně)
mg/kg/den
(jednou denně)
Zvyšování
v dvoutýdenních
intervalech
v přírůstcích
mg/kg
Poznámka:
a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při
změnách hmotnosti u pacientů s hmotností až do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je
6–8 mg/kg/den až do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost zonisamidu u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit s opatrností.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek zonisamidu není vždy možné přesně docílit vypočítané
dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku zonisamidu nahoru nebo
dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně dostupných sil tobolek
zonisamidu (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysazení

Pokud má být léčba zonisamidem ukončena, má být vysazován postupně (viz bod 4.4). V klinických
studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky směrem dolů uskutečnila snižováním dávky v
týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma titrace

směrem dolů
Hmotnost Snižování v týdenních intervalech o:
20–28 kg 25 až 50 mg/den*
29–41 kg 50 až 75 mg/den*
42–55 kg 100 mg/den*


> 55 kg 100 mg/den*
Poznámka:
* Všechny dávky se podávají jednou denně.

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen omezené
informace o použití zonisamidu u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž vzít v úvahu
bezpečnostní profil zonisamidu (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s nezbytnou opatrností, protože o použití
zonisamidu u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a může být zapotřebí pomalejší
titrace zonisamidu. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má být vysazen u
pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno klinicky významné
trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo studováno. Proto se použití u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace zonisamidu.

Způsob podání

Zonisamid Sandoz tvrdé tobolky se užívají perorálně.

Vliv stravy

Zonisamid Sandoz se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
sulfonamidy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nevysvětlitelná vyrážka

V souvislosti s léčbou zonisamidem se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů Stevens-
Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení zonisamidu u pacientů, u nichž se objeví jinak nevysvětlitelný exantém.
Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání zonisamidu, musí být pod pečlivým
dohledem a zvýšená pozornost a opatrnost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně
jiná antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní exantémy.



Záchvaty z vysazení
V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení zonisamidu u pacientů s epilepsií musí provádět
postupným snižováním dávky, aby se snížila možnost záchvatů z vysazení přípravku. Neexistují
dostatečné údaje o vysazení doprovodných antiepileptických léků, jakmile bylo dosaženo kontroly
nad záchvaty pomocí zonisamidu v situaci, kdy k nim byl přidáván, aby bylo dosaženo monoterapie
zonisamidem. Proto se musí vysazení doprovodných antiepileptických léčivých přípravků provádět
opatrně.


Reakce na sulfonamid
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné,
imunitně vzniklé nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími
sulfonamidovou skupinu, zahrnují exantém, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie,
pancytopenie a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkováním a dobou trvání
léčby a těmito účinky není dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku
ošetřujícího lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických léčivých přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika
u zonisamidu.

Proto je nutné u pacientů monitorovat příznaky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin
nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory
nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná s
nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů,
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza


S léčbou zonisamidem je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj.
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační
alkalózy).
Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku inhibičního účinku
zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována při užívání
zonisamidu v placebem kontrolovaných klinických studiích a v postmarketingovém období.
Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje při počáteční léčbě, nicméně
objevit se může kdykoliv během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední (průměrný
pokles zhruba 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých), vzácně se u pacientů mohou objevit
závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (jako onemocnění
ledvin, těžké respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, ketogenní dieta nebo
léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Riziko metabolické acidózy způsobené zonisamidem se jeví jako častější a závažnější u mladších
pacientů. U pacientů léčených zonisamidem, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit
riziko acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy a u
pacientů s příznaky ukazujícími na metabolickou acidózu, je třeba provést patřičné vyšetření a
monitoring sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby zonisamidem (za použití postupného vysazování nebo snižování
terapeutických dávek), protože by se mohla vyvinout osteopenie.

Pokud je učiněno rozhodnutí pokračovat u pacienta s léčbou zonisamidem navzdory
přetrvávající metabolické acidóze, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní během
léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají jiné
léky, které mohou způsobit hyperamonémii (např. valproát), nebo u pacientů, kteří mají základní
poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů, u kterých
se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se
doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.

Při podávání zonisamidu dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, se má postupovat opatrně, protože
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická
populace a bod 4.5).

Úpal
Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty (celé
upozornění je uvedeno v bodě 4.4

Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné postupovat

opatrně v případě, kdy je zonisamid předepisován s jinými léčivými přípravky, které pacienty činí
náchylné k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory karboanhydrázy a
léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4

Pediatrická populace).

Pankreatitida
U pacientů užívajících zonisamid, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení zonisamidu a zahájit příslušnou léčbu.

Rhabdomyolýza
U pacientů užívajících zonisamid, u nichž se objevují silné bolesti svalů a/nebo slabost za přítomnosti
či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, včetně
sérových hladin kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další zřejmá
příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení zonisamidu a
zahájit příslušnou léčbu.



Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby zonisamidem a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení
terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zonisamid smí být podáván ženám ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě,
kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním
věku léčené zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány a
rozumět možným účinkům zonisamidu na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou
projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem Zonisamid Sandoz u
ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy, které plánují otěhotnět,
mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu zonisamidem a zvážil jiné možnosti
léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby
okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být těhotné a užívají
Zonisamid Sandoz. Lékaři, kteří léčí pacientky zonisamidem, mají zajistit, aby byly tyto pacientky
plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na základě svého
klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost
Zonisamid může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, má se zvážit vysazení
zonisamidu. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 Pediatrická
populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů.
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace

Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonisamid může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést k
poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá zonisamid:
• Dítě je třeba ochlazovat, zvláště za horkého počasí.
• Dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí.
• Dítě musí pít velké množství studené vody.
• Dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:
inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.

• Odveďte dítě na chladné, stinné místo
• Chlaďte kůži dítěte vodou.
• Dejte dítěti napít studené vody.



Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. V
některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu,
vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu pacienta.
Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na pokyny
uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě známek nebo
příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit vysazení zonisamidu.

Zonisamid se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými
léčivými přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové
léky patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl spojen
s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonisamid se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří mají
podváhu (definice BMI kategorií dle WHO, upravené podle věku) nebo mají sníženou chuť k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem k
potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit
použití doplňků stravy nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné zonisamid vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u pediatrických
a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení a sledování hladin
sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická acidóza; informace o
výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek nízkých hladin bikarbonátu
na růst a vývoj není znám.

Zonisamid se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými
inhibitory karboanhydrázy, jako je topiramát a acetazolamid (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména u
pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné zonisamid vysadit.

Porucha funkce jater


U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních
parametrů, např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST),
gamaglutamyltransferázy (GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu
nebyla nalezena žádná souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné
zhodnotit funkci jater a zvážit vysazení zonisamidu.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se skrytou patologií a/nebo s podáváním
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických a
dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek zonisamidu na enzymy cytochromu P
Studie prováděné in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů vykazují nulovou nebo malou
(<25%) inhibici isoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu Ppři hladinách zonisamidu přibližně dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové
hladiny nenavázaného zonisamidu. Proto se nepředpokládá, že by zonisamid ovlivňoval
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných
cytochromem P450, jak se to prokázalo in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a
desipraminu.

Potenciál zonisamidu k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptické léčivé přípravky
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání zonisamidu v ustáleném stavu ke klinicky významným
farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo natrium-valproát.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích na zdravých dobrovolnících podávání zonisamidu v ustáleném stavu
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu u kombinovaného perorálního
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonisamid se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy,
jako je topiramát a acetazolamid, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonisamid se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, jako je topiramát a acetazolamid (viz bod 4.4

Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro ukazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC50 267 mol/l a
zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu u pacientů, kteří
rovněž dostávají léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se doporučuje
postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících zonisamid



V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku
zonisamidu. Kombinace zonisamidu s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů, proto je třeba se vyvarovat současného
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami
a konjugací s glukuronovou kyselinou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto
enzymy, mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé
přípravky indukující CYP3A4, jako jsou například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání zonisamidu k
existující terapii, ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže budou
vysazeny, bude upravena jejich dávka, či budou nasazena další antiepileptika indukující
CYP3A4, nebo jiné léčivé přípravky, a může dojít k tomu, že úprava dávky zonisamidu bude
nutná. Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné,
pacient má být bedlivě sledován a dávka zonisamidu a dalších substrátů CYP3A4 se musí
upravit podle potřeby.

- Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se ukazuje, že známé specifické a nespecifické
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/denně) nebo cimetidinu (mg/denně) za ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku
zonisamidu podávaného jednorázově zdravým jedincům. Proto není nutná úprava dávkování
zonisamidu, když je společně podáván se známými inhibitory CYP3A4.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby zonisamidem a během jednoho měsíce po
ukončení terapie účinnou antikoncepci.

Zonisamid smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci,
pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za
takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem,
mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích
přípravku Zonisamid Sandoz na plod a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou
prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před jejím zahájením. Před zahájením léčby
zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u žen ve fertilním věku. Ženy, které
plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu zonisamidem a
zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce.
Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu,
neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro
ženu a nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt
neurální trubice.
Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Těhotenství


K dispozici jsou pouze omezené údaje o podávání zonisamidu těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko závažných vrozených
malformací a neurovývojových poruch u člověka není známé.
Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností
(low birth weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational
age, SGA). Toto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených
dětí a cca 7 % až 12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.

Zonisamid smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě,
kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod.
Jestliže je zonisamid předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném
poškození plodu a doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním
pacientek.

Kojení
Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná
koncentraci v plazmě matky. Je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání
zonisamidu. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit
dříve než za jeden měsíc od ukončení léčby zonisamidem.


Fertilita
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem k
tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na počátku
léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně během
činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl zonisamid podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo
zonisamid alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho
uvedení na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že zonisamid je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu.
Závažné imunitně založené nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné
hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod
4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence,
závratě a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii
monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená
hladina bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Výrazně abnormálně nízké
hladiny bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) se vyskytoval u 3,%. Značný pokles tělesné hmotnosti o 20 % a více se vyskytoval u 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce



Nežádoucí účinky spojované se zonisamidem získané z klinických studií a průzkumu po uvedení na
trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány podle následujícího schématu:

velmi časté  časté  1/100 až < méně časté  1/1 000 až < vzácné  1/10 000 až < 1/1 velmi vzácné < 1/10 není známo z dostupných údajů nelze určit


Tabulka č. 4 Nežádoucí účinky spojené se zonisamidem zjištěné v klinických
studiích přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku
na trh


Třídy orgánových
systémů
(terminologie
MedDRA)
Velmi
časté
Časté Méně časté Velmi vzácné
Infekce a
infestace
Pneumonie
Infekce močového
traktu

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Ekchymóza Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Syndrom lékem
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku
s eozinofilií a systémovými
příznaky
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Hypokalémie Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza
Psychiatrické
poruchy
Agitovanost
Iritabilita
Stav
zmatenosti
Deprese
Afektivní
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická
porucha
Zlost
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Pokus o
sebevraždu
Halucinace


Poruchy
nervového
systému
Ataxie
Závratě
Zhoršení
paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes
Konvulze Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Neuroleptický maligní
syndrom
Status epilepticus
Poruchy oka Diplopie Glaukom s uzavřeným úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační selhání
Hypersenzitivní
pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholecystitida
Cholelitiáza
Hepatocelulární poškození
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Exantém
Pruritus
Alopecie
Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Nefrolitiáza Močové kameny Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Onemocnění
podobné
chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření Snížená
hladina
bikarbonátu
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení kreatinfosfokinázy
v krvi
Zvýšení kreatininu v krvi
Zvýšení močoviny v krvi
Abnormální testy jaterních
funkcí


Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého nevysvětlitelného úmrtí u pacientů s epilepsií
(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali zonisamid.

Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii
monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s
prodlouženým uvolňováním

Třídy orgánových
systémů
(terminologie
MedDRA†)
Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace Infekce močového
traktu
Pneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalémie
Psychiatrické poruchy Agitovanost
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta
Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Ataxie
Závratě
Zhoršení paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie
Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze
Poruchy oka Diplopie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Respirační porucha
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní cholecystitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Exantém Pruritus
Ekchymóza
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Únava
Pyrexie
Podrážděnost



Vyšetření Snížená hladina
bikarbonátu
Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšená hladina
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Abnormální hodnoty
vyšetření moči
† MedDRA verze 13.
Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší udávají vyšší
frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-Johnsonův syndrom
(SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (DIHS).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích účinků zonisamidu u dospělých.
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 2 případy status
epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 3 měsíce) u subjektu s
podváhou a následným selháním léčby; 1 případ poranění/hematomu hlavy a 4 úmrtí u subjektů s dříve
existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých příčin (2 případy sepse/orgánového selhání
vyvolaného pneumonií, 1 SUDEP a 1 zranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří
dostávali ZNS v kontrolované studii nebo v jejím otevřeném prodloužení, mělo alespoň jednou
hodnotu bikarbonátu nižší než 22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také
dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let
a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let se střední dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala relativně
vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních testů,
zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe a rinitidy,
bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací (zejména u
subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšení kreatininu, lymfadenopatii a
trombocytopenii. Výskyt poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byl 10,7 % (viz bod 4.4). U
některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a
opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. V
některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud byla neprodleně provedena
laváž či vyvoláno zvracení. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, jako jsou
somnolence, nauzea, gastritida, nystagmus, myoklonie, kóma, bradykardie, snížená funkce ledvin,
hypotenze a respirační deprese. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 100,1 μg/ml byla
zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval zonisamidem a klonazepamem. Pacient
upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní byl znovu při vědomí bez následků.


Léčba

V současné době nejsou k dispozici žádná specifická antidota zonisamidu. Po podezření na nedávné
předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za
obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče včetně častého
sledování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační poločas, proto
mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně studována jako léčba při
předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se sníženou
funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky indikována.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku
Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené natriové
a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší následnou
epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou
GABA.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority s
paralelními skupinami, v níž byl srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně generalizovanými
tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených
karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich odpovědi. U pacientů byla
provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg zonisamidu. U
pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, tj. 800 mg


karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, byla
provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg zonisamidu.
Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, pokračovali v
užívání této dávky po dalších 26 týdnů.


Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny v následující tabulce:


Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie
Zonisamid Karbamazepin
n (ITT populace) 281 300
Šest měsíců bez záchvatu Rozdíl IS95%
PP populace* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 %
ITT populace 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního
období
71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního
období
52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu
PP populace* 67,6 % 74,7 % -7,9 % - 17,2 %; 1,5 %
ITT populace 55,9 % 62,3 % -7,7 % - 16,1 %; 0,7 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního
období
57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního
období
44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez
záchvatu – PP populace)

Všechny parciální 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 %
Jednoduchý parciální 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 %
Komplexní parciální 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 %
Všechny generalizované tonicko-
klonické
78,9 % 81,6 % -2,8 -11,5 %; 6,0 %
Sekundární tonicko-klonické 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %; 7,1 %
Generalizované tonicko-klonické 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 %
PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr



Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez
ní

U dospělých pacientů byla účinnost zonisamidu prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto
studie ukázaly, že průměrné snížení frekvence parciálních záchvatů je spojeno s dávkou
zonisamidu při ustálené účinnosti v dávkách 300 až 500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) s parciálními
záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla
až 24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v
průběhu 12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených
zonisamidem a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu a
pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a
dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst a vývoj
a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Panuje přesvědčení,
že metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv maximální
plazmatické a sérové koncentrace mohou být opožděny.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po jednorázové dávce v rozsahu dávek
100 až 800 mg a po vícenásobných dávkách v rozsahu 100 až 400 mg jednou denně. Zvýšení za
ustáleného stavu bylo mírně vyšší, než se na základě dávky očekávalo, pravděpodobně kvůli
saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo během 13 dnů. Při
jednorázové dávce se vyskytla slabě vyšší akumulace, než bylo očekáváno.

Distribuce

Zonisamid se ze 40 až 50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro ukazují, že vazba
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu a
natrium-valproátu). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1 až 1,7 l/kg u dospělých, což
naznačuje, že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně při nízkých koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu výchozího
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací.
Výchozí léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronizovány. Metabolity, které nelze v plazmě


detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje však žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje
svůj vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h a
terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či
plazmatických koncentrací nad dávkový interval je nízká (<30 %). Hlavní cestou exkrece metabolitů
zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného zonisamidu je relativně
nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidem se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se ukazuje, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností
mají nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk (
12 let) a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidem
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů

U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla
zvýšena o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi
mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).

Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících
užívajících ustálenou dávku léčiva 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě
na tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných
klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů s
koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným
metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.



Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2 – 3násobná systémová expozice
ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně
reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná nežádoucím
účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých potkanů, ale
hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve studii u juvenilních
potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, učení a vývojových
parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou tělesnou hmotností a
zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl
pozorován nepravidelný estrální cyklus a snížený počet živých plodů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulóza
Hydrogenovaný rostlinný olej
Natrium-lauryl-sulfát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E171)

Potisk (100 mg)
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný

Potisk (50 mg)
Šelak
Červený oxid železitý (E
Potisk (25 mg)
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti



roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 28, 56, 98 a 196 tvrdých tobolkách.
PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28 a 56 tvrdých tobolkách.
PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28 a 56 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o.
Na Pankráci 140 00 Praha 4 – Nusle
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zonisamid Sandoz 100 mg: 21/218/16-C
Zonisamid Sandoz 50 mg: 21/217/16-C
Zonisamid Sandoz 25 mg: 21/216/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 5. 2016
Datum posledního prodloužení registrace: 30. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 4.