VILDAGLIPTIN STADA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin STADA 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 45 mg bezvodé laktózy a 0,20 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílá až lehce nažloutlá, kulatá, plochá tableta se zkosenými okraji, o průměru 8,0 ± 0,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin STADA je indikován k léčbě diabetu mellitu typu 2 u dospělých:

Jako monoterapie
- u pacientů, u kterých není onemocnění dostatečně kontrolováno samotnou dietou a cvičením
a pro které není metformin vhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

Jako léčba dvěma perorálními přípravky v kombinaci:
- s metforminem u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, navzdory maximální tolerované
dávce při monoterapii metforminem,
- s derivátem sulfonylurey, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, i při maximální
tolerované dávce derivátu sulfonylurey, u kterých je metformin nevhodný z důvodu
kontraindikace nebo nesnášenlivosti,
- s thiazolidindionem, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, u kterých je vhodné užívání
thiazolidindionu.

Jako léčba třemi perorálními přípravky v kombinaci:
- s derivátem sulfonylurey a metforminem u pacientů, u kterých není glykemie dostatečně
kontrolována dietou a cvičením plus léčbou těmito dvěma léčivými přípravky.

Vildagliptin STADA je také indikován k užití v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
metforminu) u pacientů, u kterých není glykemie dostatečně kontrolována dietou a cvičením plus
stabilní dávkou inzulinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Při podávání v monoterapii, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem,
v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem
nebo bez metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka
50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg
podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná
jednou denně účinnější, než dávka 50 mg vildagliptinu.

Pokud se přípravek užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey, je třeba zvážit nižší dávku derivátu
sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka přípravku Vildagliptin STADA vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene.
Dvojitá dávka nemá být užita ve stejný den.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem a
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz také body 5.1 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu
≥ 50 ml/min). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka přípravku Vildagliptin STADA
50 mg jednou denně (viz také body 4.4, 5.1 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů se zhoršením funkce jater nemá být přípravek Vildagliptin STADA podáván, včetně
pacientů, kteří mají před zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vildagliptin STADA dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost
a účinnost přípravku Vildagliptin STADA u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.
Vildagliptin STADA 50 mg tablety může být podáván s jídlem nebo na lačno (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné údaje

Vildagliptin STADA není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. Vildagliptin nemá
být užíván u pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin

Zkušenosti u pacientů v ESRD na hemodialýze jsou omezené. Vildagliptin má být těmto pacientům
podáván s opatrností (viz také body 4.2, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

Vildagliptin se nemá podávat pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají před
léčbou hodnoty ALT nebo AST > 3x ULN (viz také body 4.2 a 5.2).

Monitorování jaterních enzymů

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby
vildagliptinem, aby byly určeny jejich výchozí hodnoty. Funkce jater se mají během prvního roku
léčby vildagliptinem kontrolovat v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby.
Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, je třeba vyšetřit znovu funkce jater, aby se
potvrdil nález, a tyto pacienty je třeba často kontrolovat a sledovat až do doby, než se změna(y) vrátí
k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT na 3x ULN nebo vyšší přetrvávalo,
doporučuje se léčbu vildagliptinem ukončit.

U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky dysfunkce jater, je zapotřebí léčbu
vildagliptinem ukončit.

Po vysazení léčby vildagliptinem a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů se léčba
vildagliptinem nemá znovu zahájit.

Srdeční selhání

Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací třídy I-III podle NYHA
(New York Heart Association) ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé
komory ani se zhoršením již existujícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem.
Klinické zkušenosti u pacientů s NYHA III léčených vildagliptinem jsou dosud omezené a výsledky
jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).

V klinických studiích nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu pacientům s NYHA třídy IV, a
proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže

V neklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly kožní léze pozorovány se zvýšenou
incidencí, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty. Po uvedení přípravku
na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze.
Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží,
jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je akutní pankreatitida
potvrzena, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci se sulfonylureou mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší dávka
sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Pomocné látky

Vildagliptin STADA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento lék užívat.

Vildagliptin STADA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem

Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní
farmakokinetické interakce.

Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)

Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce. Tyto studie však nebyly provedeny na cílové populaci.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem

Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem,
valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s ACE-inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, thyreoidální přípravky
a sympatomimetika.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí se vildagliptin během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly,
že je vildagliptin vylučován do mléka. Vildagliptin se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek vildagliptinu na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti,
u kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, se mají vyvarovat řízení nebo obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti byly získány z kontrolovaných studií trvajících po dobu nejméně 12 týdnů, které
zahrnovaly celkem 3 784 pacientů léčených vildagliptinem denní dávkou 50 mg (jednou denně) nebo
100 mg (50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně). Z toho 2 264 pacientů dostávalo
vildagliptin v monoterapii a 1 520 pacientů dostávalo vildagliptin v kombinaci s jinými léčivými
přípravky. Celkem 2 682 pacientů bylo léčeno dávkou 100 mg denně (buď 50 mg dvakrát denně nebo
100 mg jednou denně) a 1 102 pacientů bylo léčeno vildagliptinem dávkou 50 mg jednou denně.

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala
přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnickou příslušností,
délkou léčby nebo denní dávkou.

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné
terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥ 3x ULN (hodnoceno jako
zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % pro vildagliptin
50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory.
Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla
doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší množství případů bylo hlášeno při podávání vildagliptinu v kombinaci s inhibitory angiotensin
konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Většina případů byla mírného charakteru a odezněla
v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepených studiích jako
monoterapii, a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy
orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Kombinace s metforminem

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně
v kombinaci s metforminem ve dvojitě zaslepených studiích (n = 208)


Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes Bolest hlavy
Závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebylo ve
skupinách léčených kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebo placebo + metformin
hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících 100 mg vildagliptinu
denně v kombinaci s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin
(0,4 %). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích se tělesná hmotnost oproti výchozím hodnotám nezměnila, pokud byla dávka
100 mg vildagliptinu přidána k metforminu (+0,2 kg u vildagliptinu a -1,0 kg u placeba).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace se sulfonylureou

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali 50 mg vildagliptinu denně
v kombinaci se sulfonylureou ve dvojitě zaslepených studiích (n = 170)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Bolest hlavy
Závratě
Astenie
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 50 mg vildagliptinu + sulfonylurea byla celková
incidence přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků 0,6 % pro skupinu léčenou vildagliptinem
50 mg + sulfonylurea oproti 0 % ve skupině, které bylo podáváno placebo + sulfonylurea.

V klinických studiích s přídavnou terapií byla incidence hypoglykemie 1,2 % pro 50 mg vildagliptinu
denně s glimepiridem proti 0,6 % pro placebo + glimepirid. U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné
závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 50 mg vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl
podáván s glimepiridem (-0,1 kg pro vildagliptin a -0,4 kg pro placebo).

Kombinace s thiazolidindionem

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s thiazolidindionem ve dvojitě zaslepených studiích (n = 158)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Méně časté Bolest hlavy
Astenie
Cévní poruchy
Časté Periferní edém

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + thiazolidindion
nebylo hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených 100 mg
vildagliptinu denně + thiazolidindion nebo placebo + thiazolidindion.

V klinických studiích byla hypoglykemie méně častá u pacientů užívajících vildagliptin + pioglitazon
(0,6 %), avšak častá u pacientů, kteří dostávali placebo + pioglitazon (1,9 %). U vildagliptinu nebyly
hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V dodatkové studii s pioglitazonem došlo ke zvýšení absolutní hmotnosti ve skupině s placebem
o 1,4 kg a ve skupině s vildagliptinem 100 mg denně o 2,7 kg.

Výskyt periferních otoků při dodatečném přidání 100 mg vildagliptinu denně k maximální dávce
základního pioglitazonu (45 mg jednou denně) byl 7,0 % oproti 2,5 % při podání samotného
pioglitazonu.

Monoterapie

Tabulka 4. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n = 1855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horních cest dýchacích
Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Méně časté Bolest hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní edém
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií vildagliptinu nebyl celkový rozsah přerušení léčby v těchto
studiích v důsledku nežádoucích účinků větší než u pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu
denně (0,3 %) ve srovnání s placebem (0,6 %) nebo komparátory (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena
u 0,4 % (7 z 1 885) pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně ve srovnání s 0,2 %
(2 z 1 082) pacientů ve skupině léčené komparátorem nebo placebem. Závažné nebo těžké příhody
nebyly hlášeny.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl
podáván jako monoterapie (-0,3 pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.

Kombinace s metforminem a sulfonylureou

Tabulka 5. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem a sulfonylureou (n = 157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid). Jedna závažná
hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.
Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině
s vildagliptinem a -0,1 kg ve skupině s placebem).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 6. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích
(n = 371)

Poruchy metabolismu a výživ
Časté Snížená hladina glukózy v krvi
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy
Zimnice
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea
Gastroezofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem
Plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s inzulinem, s metforminem nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích
účinků 0,3 % ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % v léčebné skupině
s vildagliptinem oproti 16,4 % v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí
hmotnosti ve skupině s vildagliptinem a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

Zkušenosti po uvedení na trh

Tabulka 7. Nežádoucí účinky po uvedení na trh

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po
vysazení léčivého přípravku)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně
bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Příznaky
Informace o možných příznacích předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající
dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři
případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné
zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky nohou a rukou, zvýšení
kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny
myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny
příznaky a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Léčba
V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin není možné odstranit
hemodialýzou. Hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) však může být hemodialýzou odstraněn.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-
4), ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo-
dependentní inzulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50 až 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk
včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti
funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií)
vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě slepých, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo ve věku ≥ 65 roků. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby, nebo
v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšil regulaci glykemie, pokud byl podáván formou monoterapie nebo
v kombinaci s metforminem, sulfonylureou a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno klinicky
relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty cílového parametru studie (viz tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
hodnotu HbA1c o -1 % oproti -1,6 % u metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % u vildagliptinu -
1,48 % u rosiglitazonu u pacientů s průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří
dostávali rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u
pacientů, kteří dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence
periferních edémů byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1% oproti
4,1%).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 %
u gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u pacientů,
kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7%) ve srovnání se skupinou
s glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 %
při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při
kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické
non- inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla
+0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem
u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 294) nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (n = 221). Celkem 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
a 80,5 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem
(průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem (rozdíl -
0,53 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin
významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty
7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n = 276) nebo bez současného užívání
metforminu (n = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem
a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebylo pozorováno téměř žádné zvýšení
tělesné hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek tělesné
hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu
50 mg dvakrát denně (n = 128) v porovnání s placebem (n = 126) na ejekční frakci levé komory
(LVEF). Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením
předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem
vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc
srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však
byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit
spolehlivé závěry. Vildagliptin významně snižuje HbA1c v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %),
z průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve
srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44).
Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině
s placebem.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní
mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus
kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95%
CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 pacientů (0,86 %) léčených vildagliptinem a u 85 ze
102 pacientů (1,20 %) léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE
neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF)
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 pacientů (0,43 %) léčených vildagliptinem a u 32 pacientů (0,45 %) léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 8. Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost v ITT populaci)

Studie monoterapie
kontrolovaná placebem
Průměrná
výchozí hodnota
HbA1c (%)
Průměrná změna
od výchozí
hodnoty HbA1c
(%) v týdnu Průměrná změna HbA1c
s korekcí na placebo (%)
v týdnu 24 (95% CI)
Studie 2301: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně
(n = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8; -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně
(n = 79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1; -0,4)
* p< 0,05 při srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou
léčbou

Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin
(n = 143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4; -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (n = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9; -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon
(n = 136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9; -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin +
glimepirid (n = 152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0; -0,5)
* p< 0,05 při srovnání proti placebu + komparátoru

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být
podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován
mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu
je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 %
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové
části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou hydrolýzou
(4 % dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být hlavním
orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151. Podle in
vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP 450. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně
hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za
čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI), nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.

Starší jedinci
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18 - 40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírnou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírnou do 12 pro
těžkou) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (o 20 % a 8 %), zatímco u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %. Maximální změna (zvýšení nebo
snížení) expozice vildagliptinu je ~ 30%, a není považována za klinicky relevantní. Není korelace
mezi stupněm závažnosti onemocnění jater a změnami expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírná: 50 až < 80 ml/min, středně těžká: 30 až < 50 ml/min a těžká: < 30 ml/min), byla
provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické
dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin,
1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAY151 a BQS867 se
zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že
expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Koncentrace LAY151 byly přibližně 2-3násobně vyšší, než u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3 % po 3-4hodinové hemodialýze,
iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí)
nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity. Studie
fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena
u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při
závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek.
Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená
incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi
založené na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze
u jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u makaků jávských byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní
léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce
mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze
puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými
změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími
histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek
lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce
≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během
4týdenního období regenerace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza E Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát E 470b

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al (oPA/Al/PVC//Al) blistr obsahující 14, 28, 30, 56, 60, 90, 105, 112, 180 tablet.
Al/Al (oPA/Al/PVC//Al) perforovaný jednodávkový blistr obsahující 14x1, 28x1, 30x1, 56x1, 60x1,
90x1, 105x1, 112x1, 180x1 tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/024/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 5.