TOPIRAMAT SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Sandoz 25 mg potahované tablety
Topiramat Sandoz 50 mg potahované tablety
Topiramat Sandoz 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 17,8 mg laktózy (jako monohydrát).

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 35,6 mg laktózy (jako monohydrát).

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 71,1 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
25 mg a 100 mg:
Bílé hladké kulaté potahované tablety.
50 mg:
Žluté hladké kulaté potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní a s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.
Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.
Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi
migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Všeobecně

Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se
řídí klinickou odpovědí.

K optimalizaci léčby topiramátem není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu. Ve
vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení optimální klinické
odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a karbamazepinu při
doplňkové léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu.
Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s
anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50 –100 mg, v profylaxi migrény, kde
byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických klinických studiích byl
topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně
Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v
úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné
vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně
třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.
Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro
to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topiramat Sandoz snížit.

Dospělí
Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu
týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo mg/den, a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet,
mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích
dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí
ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena
dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v
týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně

ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy
přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v
závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým
syndromem).

Dospělí
Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve
dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku
představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými
poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka topiramátu při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena první týden dávkou mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních
nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení
optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg/den byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí
Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud
pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním
dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není topiramát doporučen k léčbě nebo
prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro topiramát u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce.

Doporučuje se polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selhání ledvin je
proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Sandoz, která se rovná
přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po
ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého
dialyzačního přístroje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat
opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti
U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání
Topiramát je k dispozici ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek, k perorálnímu podání.
Potahované tablety se nedoporučuje dělit. Topiramát tvrdé tobolky se mají polykat celé.

Topiramát lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování,
snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo
paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko
nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení
se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku
Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou
retardaci plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z
těhotenského registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně
3krát vyšší prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v
porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že
kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.
Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a
doporučit vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně
informovány o riziku souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Oligohidróza

V souvislosti s podáváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (vzestup tělesné teploty) se mohou vyskytnout zvláště u malých dětí vystavených vysoké
okolní teplotě.

Poruchy nálady/deprese
V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus
tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.
Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s
frekvencí 0,5 % (46 z 8652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování
a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu
sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom
(SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti
informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má
užívání topiramátu zastavit.

Nefrolitiáza
U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo
slabin. K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza
nefrolitiázy a hyperkalciurie (viz níže - Metabolická acidóza). Žádný z nich však neznamená jistou
predikci tvorby kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří
užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u pacientů
s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodě 4.2.

Snížená funkce jater
U pacientů s poruchami jaterních funkcí je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k
možnosti snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí.
Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí
oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě
souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází
ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po
zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u
lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem
hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším možném ukončení

užívání topiramátu dle zvážení ošetřujícího lékaře a v zavedení příslušných opatření ke snížení
nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty
zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole

U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole, které nesouvisely se zvýšeným
nitroočním tlakem. V klinických hodnoceních byla většina těchto příhod vratná po vysazení
topiramátu. Jestliže se kdykoli během léčby topiramátem objeví vady v zorném poli, je třeba zvážit
ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Metabolická acidóza
S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická metabolická acidóza s normální aniontovou mezerou
(tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy).
Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální
karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit
kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u
pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l.
Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační
poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé
přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická, neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může
potenciálně vést k osteopenii (viz výše - Nefrolitiáza).

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován.

V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně
hladin bikarbonátu v séru. Pokud jsou přítomny známky nebo symptomy (např. Kussmaulovo hluboké
dýchání, dušnost, anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie) ukazující na
metabolickou acidózu, doporučuje se měření bikarbonátu v séru. Při rozvoji a přetrvávání metabolické
acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Zhoršení kognitivních funkcí

Zhoršení kognitivních funkcí při epilepsii je multifaktoriální a může být následkem základní etiologie,
epilepsie nebo antiepileptické léčby. V literatuře existují zprávy o zhoršení kognitivních funkcí u
dospělých léčených topiramátem, které vyžadovalo snížení dávky nebo ukončení léčby. Studie týkající
se vlivu na kognitivní funkce u dětí léčených topiramátem nejsou dostačující a jeho účinky v tomto
ohledu stále čekají na objasnění.

Hyperamonemie a encefalopatie

Během léčby topiramátem byly hlášeny případy hyperamonemie s projevy nebo bez projevů
encefalopatie (viz bod 4.8). Riziko hyperamonemie se u topiramátu jeví jako závislé na dávce.

Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud byl topiramát užíván současně s kyselinou valproovou
(viz bod 4.5).

U pacientů, u kterých dojde ke vzniku nevysvětlitelné letargie nebo změně mentálního stavu
související s monoterapií nebo přídavnou terapií topiramátem, je doporučeno zvážit
hyperamonemickou encefalopatii a stanovit sérové hladiny amoniaku.

Nutriční doplněk
U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti.
Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován.
Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán doplněk stravy nebo
zvýšen příjem potravy.

Topiramat Sandoz obsahuje laktózu a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv přípravku Topiramat Sandoz na jiná antiepileptika
Kombinace přípravku Topiramat Sandoz s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném
stavu s výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topiramat Sandoz k fenytoinu může
navodit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické
polymorfní izoformy enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem
by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na Topiramat Sandoz
Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k
dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava jeho dávkování tedy není nutná.
Interakce shrnuje následující tabulka:




Současně podávané
antiepileptikum

Koncentrace
antiepileptika

Koncentrace přípravku
Topiramat Sandoz

Fenytoin

 


Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod
křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není
prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné
věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v
klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými centrálně
tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se
současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo
ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního
antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při
podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u
pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den
u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici
NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé
snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při
dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám.
U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s přípravkem Topiramat
Sandoz je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu
intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí
vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i
při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
Karbamazepin

 
Kyselina valproová

 
Lamotrigin

 
Fenobarbital

 NS
Primidon

 NS
= bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
= v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
= pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázaly podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným
změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát
přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 %
oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími
účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie
(22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg každých
24 hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném
podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o
29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním topiramátu
významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po
podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.
Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu
a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není
znám.
Je-li Topiramat Sandoz přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem
Topiramat Sandoz, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu (mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice

aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo
naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze
Topiramat Sandoz může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále
zvýšit. Při užívání přípravku Topiramat Sandoz by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť
mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová
Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a bod 4.8). Tento
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty na < 35 °C, byla hlášena v souvislosti
se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak s přítomností hyperamonemie tak
bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem byl hlášen snížený protrombinový
čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR). Proto u pacientů, kteří současně užívají topiramát a
warfarin, má být INR pečlivě monitorován.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí
Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí

Současně podávané léčivo

Koncentrace současně
podávaného léčivaa

Koncentrace topiramátua

Amitriptylin

 20 % zvýšení Cmax a AUC
metabolitu nortryptylinu

NS

Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)
 
Haloperidol

 31 % zvýšení AUC
redukovaného metabolitu

NS

Propranolol

 17 % zvýšení Cmax u 4-OH
propranololu (topiramát
50 mg/12 hod)

% a 16 % zvýšení Cmax,
% a 17 % zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg
propranololu/12 hod)

Sumatriptan (perorální a  NS

subkutánní)

Pizotifen

 
Diltiazem

25 % snížení AUC diltiazemu
a 18 % snížení DEA a DEM*

20 % zvýšení AUC

Venlafaxin

 
Flunarizin

16 % zvýšení AUC
(topiramát 50 mg/12 hod)b


a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
= žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15 % změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice
může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba poradit se se specialistou. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což by mohlo mít
závažné důsledky pro ženu a nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může
souviset s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti
na současně podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem
Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů přestupuje topiramát
placentární bariéru.

U člověka topiramát přestupuje placentou a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové i
mateřské krvi.

Klinická z data z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu mají:
• Zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospádie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství. Data z
těhotenského registru North Americal Antiepileptic Drug prokázala průměrně 3krát vyšší incidenci
závažných vrozených vad (4,3 %) při monoterapii topiramátem v porovnání s referenční skupinou bez
antiepileptik (1.4%). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba
může představovat vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je
závislé na dávce; účinky byly pozorovány u všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a
mají dítě s kongenitální malformací, existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při
expozici topiramátu.

• Vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (˂ 2500 g) než v referenční skupině.

• Zvýšenou prevalenci malého vzrůstu na svůj gestační věk (small for gestational age - SGA,
definovaný porodní vahou pod 10. percentilem v přepočtu na stáří plodu, stratifikace dle pohlaví).
Dlouhodobé následky SGA nálezů nebylo možné určit.


Indikace epilepsie
Doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby u žen, které mohou otěhotnět. Jestliže ženy, které mohou
otěhotnět, užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena
má být informována o známém riziku nekontrolované epilepsie na těhotenství a potencionálním riziku
léčivého přípravku na plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před početím doporučena návštěva
lékaře kvůli zhodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných možností léčby. V případě podávání
v průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé prenatální sledování.

Indikace profylaxe migrény
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce
účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského
mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném
vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených
novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný
přírůstek tělesné hmotnosti. Z tohoto důvodu je nutno zvážit důležitost léčivého přípravku pro matku a
důležitost kojení pro dítě a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem
(viz bod 4.4).

Fertilita
Studie na zvířatech nepotvrdily, že by topiramát negativně ovlivňoval fertilitu (viz bod 5.3). Vliv
topiramátu na fertilitu nebyl u lidí stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramát má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Topiramát působí na
centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž
může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky mohou být
potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízení, zejména do doby, dokud nebude
zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4111 pacientů
(3182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených
studií. Dalších 2847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové
léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů
spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované
epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo středně závažné.
Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování
(označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi:

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10 000 až < Není známo z dostupných údajů nelze určit


Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s
topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii,
snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci,
poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus,
parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu, podrážděnost a
snížení tělesné hmotnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Infekce a
infestace
Nazofaryngitid
a *

Poruchy
krve a
lymfatického
systému
Anemie

Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Alergický otok*
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie,
snížení chuti k
jídlu
Metabolická
acidóza,
hypokalemie,
zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie
Hyper-
chloremická
acidóza,
hyperamonemi
e*,
hyperamonemi
cká
encefalopatie*

Psychiatrické
poruchy

Deprese

Bradyfrenie,
insomnie,
problém s
vyjadřováním,
úzkost, stav
zmatenosti,
dezorientace,
agresivita,
změna nálady,
agitovanost,
časté střídání
nálad,
depresivní
nálada, vztek,
abnormální
chování.
Sebevražedné
myšlenky,
sebevražedné
pokusy,
halucinace,
psychotická
porucha, sluchové
halucinace,
zrakové
halucinace,
apatie, nedostatek
spontánní řeči,
porucha spánku,
afektivní labilita,
snížení libida,
neklid, pláč,
dysfemie,
euforická nálada,
paranoia,
perseverace, ataky
paniky,
lítostivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
Mánie,
panická
porucha, pocit
beznaděje *,
hypománie.


plochá afektivita,
abnormální
myšlení, ztráta
libida, lhostejnost,
střední insomnie,
nesoustředěnost,
brzké ranní
probouzení,
panická reakce,
povznesená
nálada.
Poruchy
nervového
systému
Parestézie,
somnolence,
závratě
Porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní
porucha,
mentální
porucha,
porucha
psychomotorick
ých dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace,
tremor, letargie,
hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie,
porucha
rovnováhy,
dysartrie,
intenční tremor,
sedace.
Snížená úroveň
vědomí, konvulze
typu grand mal,
defekt zorného
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa,
senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie, opakovaná
řeč, hypokineze,
dyskineze,
posturální závratě,
špatná kvalita
spánku, pocit
pálení, ztráta
senzitivity,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
dysestézie,
hypogeuzie,
stupor,
nemotornost,
aura, ageuzie,
dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení.
Apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestézie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální
tremor,
akineze,
neodpovídání
na podněty.

Poruchy oka Rozmazané
vidění, diplopie,
porucha zraku.
Snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie *,
abnormální pocit
v oku *, suché
oko, fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba
Jednostranná
slepota,
přechodná
slepota,
glaukom,
porucha
akomodace,
změna
Glaukom s
uzavřeným
úhlem *,
makulopatie *,
porucha
hybnosti oka *;
otok spojivky *,

slz, fotopsie,
mydriáza,
presbyopie.
hloubky
vidění,
mihotavý
skotom, otok
očních víček *,
noční slepota,
amblyopie.
uveitida.
Poruchy
ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha.
Hluchota,
jednostranná
hluchota,
neurosenzorická
hluchota,
nepříjemný pocit
v uchu, porucha
sluchu.

Srdeční
poruchy
Bradykardie,
sinová
bradykardie,
palpitace.

Cévní
poruchy
Hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
návaly, návaly
horka.
Raynaudův
fenomén.
Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
Dyspnoe,
epistaxe,
kongesce nosní
sliznice, rinorea,
kašel*
Námahová
dušnost,
hypersekrece v
paranazálních
dutinách, dysfonie

Gastrointesti
nální
poruchy
Nevolnost,
průjem
Zvracení, zácpa,
bolest v horní
části břicha,
dyspepsie,
bolest břicha,
sucho v ústech,
žaludeční
dyskomfort,
orální
parestézie,
gastritida, břišní
dyskomfort
Pankreatitida,
flatulence,
gastroesofageální
reflux, bolest v
podbřišku, orální
hypestézie,
krvácení dásní,
distenze břicha,
dyskomfort v
epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin,
bolest úst, zápach
dechu, glosodynie

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Hepatitida,
selhání jater
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Alopecie,
vyrážka,
pruritus
Anhidróza,
hypestézie
obličeje,
kopřivka, erytém,
generalizovaný
pruritus,
makulární
Stevens-
Johnsonův
syndrom *,
erythema
multiforme *,
abnormální
zápach kůže,
Toxická
epidermální
nekrolýza *.

vyrážka, změna
zbarvení pokožky,
alergická
dermatitida, otok
obličeje
periorbitální
otok *,
lokalizovaná
kopřivka
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie,
svalový
spasmus,
myalgie,
svalové
záškuby,
svalová slabost,
muskuloskeletál
ní bolest na
hrudi
Otok kloubů *,
muskuloskeletální
ztuhlost, bolest ve
slabinách, svalová
únava
Bolest
končetin *
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie,
nefrokalcinóza*
Močové kameny,
inkontinence
moči, hematurie,
inkontinence,
nucení na močení,
renální kolika,
bolest ledvin
Ureterální
kameny,
renální
tubulární
acidóza *.

Poruchy
reprodukční
ho systému a
prsu
Erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Únava Pyrexie, astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální
pocit, malátnost
Hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné chřipce
*, stagnace, chlad
končetin, pocit
opilosti, pocit
roztřesenosti
Otok obličeje
Vyšetření

Snížení tělesné
hmotnosti

Zvýšení tělesné
hmotnosti*

Přítomnost
krystalů v moči,
abnormální
výsledky testu
tandemové chůze,
snížení počtu
bílých krvinek,
zvýšené hladiny
jaterních enzymů
Snížení
bikarbonátu v
krvi


Sociální
okolnosti
Narušená
schopnost učení



* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla
vypočítána na základě výskytu v klinických studiích nebo byla vypočítána v případě, že se v
klinických studiích nevyskytla.

Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené častěji (≥ dvojnásobně) u dětí, než u dospělých ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích zahrnují:
• Snížení chuti k jídlu
• Zvýšení chuti k jídlu
• Hyperchloremickou acidózu
• Hypokalemii
• Abnormální chování
• Agresivitu
• Apatii
• Iniciální insomnii
• Sebevražedné myšlenky
• Poruchu pozornosti
• Letargii
• Cirkardiánní poruchu spánkového rytmu
• Špatnou kvalitu spánku
• Zvýšenou tvorbu slz
• Sinovou bradykardii
• Abnormální pocity
• Poruchu chůze.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích, zahrnují:
• Eozinofilii
• Psychomotorickou hyperaktivitu
• Vertigo
• Zvracení
• Hypertermii
• Pyrexii
• Narušenou schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost,
poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální
koordinace, ztuhlost, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů
nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky
včetně topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba

Při předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná léčba,
dokud nebude snížena nebo odstraněna klinická toxicita. Pacient má být dostatečně zavodněn.
Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. Mohou být přijata další
opatření dle uvážení lékaře.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, antimigrenika, ATC kód: N03AX
Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V
elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány
tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-
methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé
na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až
10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.
Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4-11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli

nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPAMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečné důkazy pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo
v erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru
k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po
jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem.
Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C-topiramátu.
Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, při testování prokázaly
nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C-
topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s
topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu.
Všeobecně se plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou
clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob
po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických
koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát
denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažnou a závažnou
poruchou funkce ledvin (ClCR  70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto
předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin budou navíc potřebovat delší dobu k dosažení rovnovážného stavu
po každé dávce. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje
polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může
způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nutné k udržení antiepileptického
účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu koncentrací topiramátu v plazmě během hemodialýzy,
může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při skutečné úpravě dávky je nutno vzít v úvahu 1) dobu
dialyzační periody, 2) míru clearance užitého dialyzačního systému a 3) efektivní renální clearance
topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu se průměrně snižuje o 26 % u pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater. Proto je u pacientů s poruchou funkce jater nutno podávat topiramát s
opatrností.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci)
teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace
ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny
testované skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).


U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly
teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů
karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také
nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje
odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu
potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl
pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur),
vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení),
páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Předbobtnalý škrob (kukuřičný)
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Polysorbát 80
Navíc pro 50 mg:
Žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr:

roky
Lahvička:
roky.
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky:
200 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v Al/Al blistrech nebo v HDPE lahvičkách s PP víčkem,
se silikagelovým vysoušedlem a vloženy do krabičky.
Velikosti balení:
Blistr: 5, 6, 10, 20, 60 a 100 potahovaných tablet
Lahvička: 20, 28, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Topiramat Sandoz 25 mg: 21/401/06-C
Topiramat Sandoz 50 mg: 21/402/06-C
Topiramat Sandoz 100 mg: 21/403/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11.10.
Datum posledního prodloužení registrace: 28. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 7.