SKUDEXA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Skudexa 75 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: tramadoli hydrochloridum 75 mg a dexketoprofenum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 33,07 mg sodné soli kroskarmelosy
a 1,83 mg natrium-stearyl-fumarátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Skudexa: téměř bílé až lehce žluté, podlouhlé, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně
a vyraženým “M” na straně druhé. Potahované tablety jsou přibližně 14 mm dlouhé a 6 mm široké.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická krátkodobá léčba středně silné až silné akutní bolesti u dospělých pacientů, u
nichž léčba bolesti vyžaduje kombinaci tramadolu a dexketoprofenu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 1 potahovaná tableta (což odpovídá 75 mg tramadol hydrochloridu a 25 mg
dexketoprofenu). Další dávky mohou být užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím
intervalem 8 hodin. Celková denní dávka nemá překročit 3 potahované tablety denně (což
odpovídá 225 mg tramadol hydrochloridum a 75 mg dexketoprofenu). Přípravek Skudexa je určen
pouze ke krátkodobému použití a léčba tímto přípravkem musí být striktně omezena na dobu
trvání symptomů, v žádném případě nemá být delší než 5 dní. Přechod na léčbu jednosložkovým
analgetikem by měl být zvážen vzhledem k intenzitě bolesti a reakci pacienta na léčbu.

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší dávky po co nejkratší dobu
potřebnou k potlačení příznaků (viz bod 4.4).



Starší pacienti:

Doporučená počáteční dávka u starších pacientů je 1 potahovaná tableta; další dávky mohou být
užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím intervalem 8 hodin, nemá být překročena celková
denní dávka 2 potahované tablety (což odpovídá 150 mg tramadol hydrochloridu a 50 mg
dexketoprofenu). Dávka může být zvýšena maximálně na 3 potahované tablety denně, jako je
doporučeno u běžné populace, ale pouze pokud byla zjištěna dobrá celková snášenlivost léku.
K dispozici jsou pouze omezená data pro pacienty nad 75 let, proto má být užíván přípravek
Skudexa s opatrností u těchto pacientů.

Porucha funkce jater:
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být léčba zahájena nižší dávkou
(celková denní dávka 2 potahované tablety přípravku Skudexa) a pacienti mají být pečlivě
sledováni.
Pacienti se těžkou poruchou funkce jater nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60–89 ml/min) má být
počáteční dávka snížena na celkovou denní dávku 2 potahované tablety přípravku Skudexa (viz
bod 4.4).

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 59 ml/min)
nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Data nejsou
k dispozici.
Proto přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Způsob podání
Perorální podání.
Tableta se má polknout a zapít dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).
Užívání léku současně s jídlem zpomaluje jeho vstřebávání (viz bod 5.2), pro rychlejší účinek
mohou být tablety užívány alespoň 30 minut před jídlem.

4.3 Kontraindikace

V úvahu by měly být vzaty i kontraindikace hlášené pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé
látky.

Dexketoprofen nesmí být podáván v následujících případech:
• hypersenzitivita na dexketoprofen, jiná nesteroidní antiflogistika (NSA) nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• pacientům, u kterých látky s podobným účinkem (např. kyselina acetylsalicylová nebo
jiná NSA) vyvolávají astmatický záchvat, bronchospasmus, akutní rýmu, tvorbu nosních
polypů, kopřivku nebo angioneurotický edém;
• při známé fotoalergické nebo fototoxické reakci při léčbě ketoprofenem nebo fibráty;
• pacientům s aktivním peptickým vředem/gastrointestinálním krvácením nebo
gastrointestinálním krvácením, vředem nebo perforací v anamnéze.;
• pacientům s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace související s
předchozí léčbou NSA;
• pacientům s chronickou dyspepsií;
• pacientům s jiným aktivním krvácením nebo poruchou krvácivosti;
• pacientům s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou;
• pacientům s těžkým srdečním selháním;
• pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤
ml/min);
• pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C);
• pacientům s hemoragickou diatézou a jinou poruchou srážlivosti krve;
• pacientům se závažnou dehydratací (v důsledku zvracení, průjmu nebo nedostatečného
příjmu tekutin).

Tramadol nesmí být podáván v následujících případech:
• hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• při akutní intoxikaci alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo psychotropními
léčivými přípravky;
• pacientům užívajícím inhibitory MAO nebo pacientům, kteří je užívali během posledních
14 dnů (viz bod 4.5);
• pacientům s epilepsií nedostatečně kontrolovanou léčbou (viz bod 4.4);
• těžkého dechového selhání.

Přípravek Skudexa je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V úvahu by měly být vzaty i zvláštní upozornění a opatření pro dexketoprofen a tramadol jako
jednotlivé látky.

Dexketoprofen
U pacientů s alergiemi v anamnéze podávejte s opatrností.
Dexketoprofen by neměl být podáván společně s jinými NSA včetně selektivních inhibitorů
cyklooxygenázy 2 (viz bod 4.5).
Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší účinné dávky po co nejkratší
dobu potřebnou k potlačení příznaků (viz bod 4.2 a níže uvedená upozornění týkající se
gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního systému).

Gastrointestinální bezpečnost
Gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u
všech NSA kdykoli během léčby, s varovnými příznaky ale i bez nich, i bez předchozí anamnézy
závažných gastrointestinálních příhod. Pokud se u pacienta užívajícího dexketoprofen objeví
gastrointestinální krvácení nebo ulcerace, léčba má být ukončena.
Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací nebo perforací stoupá se zvyšující se dávkou NSA,
u pacientů s anamnézou vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz
bod 4.3), a u starších osob.

Stejně jako u ostatních NSA, je nutné pátrat v anamnéze pacienta po výskytu ezofagitidy,
gastritidy a/nebo peptického vředu a zajistit, aby před zahájením léčby dexketoprofenem byla tato
onemocnění úplně vyléčena. Pacienti s gastrointestinálními příznaky nebo gastrointestinálním
onemocněním v anamnéze mají být sledováni pro zažívací obtíže, především z důvodu krvácení
do zažívacího traktu.
NSA musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointestinálními onemocněními v anamnéze
(ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit (viz bod
4.8).
U těchto pacientů a také u pacientů léčených současně nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové
nebo jinými léky, které by mohly zvyšovat gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), má být
zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostolu nebo inhibitorů protonové
pumpy).
Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, mají hlásit všechny
neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na
počátku léčby.

Opatrnost je doporučena u pacientů užívajících současně léky, které by mohly zvyšovat riziko
ulcerací nebo krvácení, např. perorálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin,
SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5).

Renální bezpečnost
U pacientů s poruchou funkce ledvin by se mělo postupovat opatrně. U těchto pacientů může
užívání NSA způsobit zhoršení funkce ledvin, retenci tekutin a otoky. Opatrnost je vyžadována
také u pacientů užívajících diuretika nebo u pacientů, u kterých by se mohla rozvinout
hypovolemie, protože pak existuje zvýšené riziko nefrotoxicity.
Při léčbě by měl být zajištěn dostatečný příjem tekutin, aby se zabránilo dehydrataci a s tím možná
spojené zvýšené renální toxicitě.

Stejně jako při léčbě jinými NSA může dojít ke zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu v
plazmě. Léčba může být spojena, stejně jako u jiných inhibitorů syntézy prostaglandinů, s
nežádoucími účinky na renální systém, které mohou mít za následek glomerulonefritidu,
intersticiální nefritidu, nekrózu renálních papil, nefrotický syndrom a akutní selhání ledvin.

Jaterní bezpečnost
U pacientů s poruchou funkce jater by se mělo postupovat opatrně.
Stejně jako u jiných NSA může dojít k přechodnému mírnému zvýšení některých parametrů
funkce jater, a také k signifikantnímu zvýšení sérové aspartátaminotransferázy (AST) a
alaninaminotransferázy (ALT). Při významném zvýšení těchto parametrů musí být léčba
přerušena.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární bezpečnost
Pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého městnavého srdečního
selhání je třeba poučit a monitorovat, jelikož ve spojitosti s léčbou NSA byly hlášeny retence
tekutin a otoky.
Zvláštní pozornost má být věnována pacientům se srdečním onemocněním v anamnéze, zejména
těm, u kterých již byly zaznamenány epizody srdečního selhání, protože existuje zvýšené riziko
rozvoje srdečního selhání.

Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že užívání některých NSA (zejména ve
vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních
trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozkové příhody). Nejsou dostatečné
podklady pro vyloučení tohoto rizika u dexketoprofenu.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou
chorobou srdeční, onemocněními periferních arterií a/nebo cerebrovaskulárními onemocněními
by měli být léčeni dexketoprofenem pouze po pečlivém uvážení. Obdobně má být zváženo
zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění
(např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

Všechna neselektivní NSA mohou inhibovat agregaci krevních destiček a prodlužovat krvácení
prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů. Proto se užívání dexketoprofenu pacienty, kteří
užívají jiné léky ovlivňující hemostázu (např. warfarin nebo jiné kumariny či hepariny),
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kožní reakce
Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě NSA hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly
fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální
nekrolýzy (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou pacienti nejvíce ohroženi na počátku léčby, začátek
reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. Dexketoprofen musí být při prvních
známkách výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků

hypersensitivity vysazen.

Starší pacienti
U starších pacientů je zvýšená četnost nežádoucích reakcí na NSA, zejména gastrointestinálního
krvácení a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.2). Tito pacienti by měli zahajovat léčbu
nejnižší možnou dávkou.
Starší pacienti trpí častěji poruchou funkce ledvin, jater nebo kardiovaskulárního systému (viz
bod 4.2).

Maskování symptomů základního infekčního onemocnění
Dexketoprofen může maskovat symptomy infekčního onemocnění, což může vést k opožděnému
zahájení vhodné léčby a tím ke zhoršení průběhu infekce. Tato skutečnost byla pozorována u
bakteriální komunitní pneumonie a bakteriálních komplikací varicelly. Když se léčivý přípravek
podává ke zmírnění bolesti související s infekčním onemocněním, doporučuje se sledovat průběh
infekce. V prostředí mimo nemocnici se má pacient poradit s lékařem, jestliže symptomy
onemocnění přetrvávají nebo se zhoršují.
Varicella může být výjimečně původcem komplikací závažných kožních infekcí a infekcí
měkkých tkání. Přispění NSA ke zhoršení těchto infekcí nelze zatím vyloučit. Proto se při
onemocnění varicellou doporučuje vyhnout se užívání dexketoprofenu.

Další informace
Zvláštní opatrnost se vyžaduje u pacientů s:
- vrozenou poruchou metabolismu porfyrinů (např. akutní intermitentní porfyrií)
- dehydratací
- bezprostředně po rozsáhlém chirurgickém výkonu.

Těžké akutní hypersenzitivní reakce (např. anafylaktický šok) byly pozorovány velmi vzácně.
Léčba musí být ukončena při prvních známkách těžkých hypersenzitivních reakcí po užití
dexketoprofenu. V závislosti na symptomech musí odborný lékař zahájit potřebné léčebné
postupy.

Pacienti s astmatem kombinovaným s chronickou rhinitidou, chronickou sinusitidou a/nebo
nosními polypy jsou více ohroženi alergií na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo NSA než zbytek
populace. Podávání tohoto přípravku může vyvolat astmatické záchvaty nebo bronchospasmus,
zejména u jedinců alergických na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSA (viz bod 4.3).

Dexketoprofen má být podáván opatrně pacientům, kteří mají poruchy krvetvorby, systémový
lupus erythematodes nebo smíšené onemocnění pojivové tkáně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Proto
přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Tramadol
U závislých pacientů, pacientů s poraněním hlavy, šokem, sníženou úrovní vědomí nejistého
původu, poruchou funkce nebo centra dýchání nebo zvýšeným nitrolebním tlakem by měl
tramadol být podáván se zvláštní opatrností.
Přípravek by měl být podáván s opatrností pacientům citlivým na opiáty.
Při léčbě pacientů s respirační depresí nebo pacientů současně užívajících látky tlumící CNS (viz
bod 4.5), nebo pokud je výrazně překročena doporučená dávka (viz bod 4.9), má být postupováno
opatrně, protože v takových situacích nelze vyloučit útlum dýchání.
U pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny křeče. Riziko může být
zvýšeno překročením horní meze pro doporučenou denní dávku tramadolu (400 mg).

Navíc může tramadol zvýšit riziko epileptického záchvatu u pacientů užívajících léčivé přípravky
snižující práh ke vzniku křečí (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům
by měli být léčeni tramadolem jen za závažných okolností.
Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém
užívání.
U pacientů se sklonem k zneužívání léků nebo závislostí by léčba tramadolem měla být pouze
krátkodobá a měla by probíhat pod přísným lékařským dohledem. Pokud u pacienta již léčba
tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo abstinenčním
příznakům.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky:
Současné užívání přípravku Skudexa a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.
V případě rozhodnutí předepsat přípravek Skudexa současně se sedativy, je nutné předepsat
nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a
sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o
těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně
byl hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a
4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit
snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k
rychlému zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání ve spánku, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u
kterých se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která
vyžaduje sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické
nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat např. závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení,
nízký krevní tlak, mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Metabolismus CYP2D6
Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu
nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady
naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi
ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje opioidní toxicity i při běžně předepisovaných
dávkách. Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání,
zúžené zornice, nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může
jednat o příznaky oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi
vzácně fatální. Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty
níže:


Populace Prevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po
tonzilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným,
avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od
postoperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování
symptomů opioidní toxicity, včetně respirační deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně
dětí s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními
onemocněními, infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí
podstupujících rozsáhlé chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní
toxicity.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, tj.
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie k vyhodnocení potenciálního dopadu mezilékové interakce na bezpečnostní profil
přípravku Skudexa nebyly provedeny. Nicméně by měly být vzaty v úvahu interakce, které byly
hlášeny pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen
Následující interakce se týkají obecně léčby NSA:

Nevhodné kombinace
• Jiná NSA (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2) včetně vysokých dávek
salicylátů (≥ 3 g/den): užívání několika NSA dohromady může zvyšovat synergicky
riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení.
• Antikoagulancia: NSA mohou zvyšovat účinek antikoagulancií, např. warfarinu, příčinou
je vysoká vazba dexketoprofenu na plasmatické bílkoviny a inhibice funkce krevních
destiček a poškození gastroduodenální sliznice. Pokud se nelze této kombinaci vyhnout,
má být pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.
• Hepariny: zvýšené riziko krvácení (jako důsledek inhibice funkce krevních destiček a
poškození gastroduodenální sliznice). Pokud se nelze této kombinaci vyhnout, má být
pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.
• Kortikoidy: zvyšují riziko gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení.
• Lithium (popsáno u několika NSA): NSA zvyšují hladinu lithia v krvi, která tak může
dosáhnout až toxických hodnot (snížené vylučování lithia ledvinami). Proto je nutné tento
parametr sledovat při zahajování, úpravě i ukončování léčby dexketoprofenem.
• Methotrexát ve vysokých dávkách 15 mg/týden nebo více: zvýšení hematologické
toxicity methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného obecně
NSA

• Hydantoiny (včetně fenytoinu) a sulfonamidy: mohou být zvýšeny toxické účinky těchto
látek.

Kombinace vyžadující opatrnost
• Diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory),
aminoglykosidová antibiotika a antagonisté angiotensinu II: Dexketoprofen může snižovat
účinek diuretik a antihypertenziv. U některých pacientů s oslabenými funkcemi ledvin (např.
dehydratovaných pacientů nebo starších lidí s poruchou funkce ledvin) by současné podávání
látek, které inhibují cyklooxygenázu a ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo
aminoglykosidových antibiotik, mohlo vyústit v další zhoršení funkcí ledvin, které je obvykle
reverzibilní. V případě kombinované preskripce diuretik a dexketoprofenu je nezbytné ujistit
se, že pacient je dostatečně hydratován, a funkce ledvin při zahájení léčby a poté
v pravidelných intervalech sledovat. Současné podávání dexketoprofenu s kalium-šetřícími
diuretiky může vést k hyperkalemii. Je nutné sledování koncentrace draslíku v krvi. (viz bod
4.4).
• Methotrexát užívaný v dávkách nižších než 15 mg/týden: zvýšená hematologická toxicita
methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného NSA. Při této kombinaci
je nutné v prvních týdnech léčby týdně sledovat krevní obraz. Zvýšený dohled je nutný nejen
u pacientů s mírně poškozenou funkcí ledvin, ale i u starších lidí.
• Pentoxifylin: zvýšené riziko krvácení. Je nutné častější sledování klinického stavu a kontrola
krvácivosti.
• Zidovudin: riziko zvýšené toxicity v červené krevní řadě působením na retikulocyty, závažná
anemie vyskytující se týden po zahájení terapie NSA. Kontrola kompletního krevního obrazu
a počtu retikulocytů je nutná během prvního až druhého týdne po zahájení léčby NSA.
• Deriváty sulfonylmočoviny: NSA mohou zvyšovat hypoglykemický účinek derivátů
sulfonylmočoviny, a to vytěsňováním z vazebných míst na plasmatických proteinech.

Kombinace, které je nutné brát v úvahu
• Beta-blokátory: léčba NSA může snižovat jejich antihypertenzní působení v důsledku
inhibice syntézy prostaglandinů
• Cyklosporin a takrolimus: NSA mohou zvyšovat nefrotoxicitu skrze účinky zprostředkované
prostaglandiny v ledvinách. V průběhu kombinované léčby je nutné sledovat funkce ledvin.
• Trombolytika: zvýšené riziko krvácení
• Antiagregancia a SSRI: zvyšují riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4)
• Probenecid: koncentrace dexketoprofenu v plasmě může být zvýšena; tato interakce může být
způsobena inhibicí renální tubulární sekrece a konjugací s kyselinou glukuronovou a
vyžaduje úpravu dávky dexketoprofenu.
• Kardioglykosidy: NSA mohou zvyšovat koncentrace kardioglykosidů v plasmě
• Mifepriston: vzhledem k teoretickému riziku změny účinnosti mifepristonu inhibitory
syntézy prostaglandinů, NSA nemají být užívána 8–12 dnů po podání mifepristonu. Omezené
důkazy prokazují, že podání NSA ve stejný den jako je podán prostaglandin neovlivňuje
účinek mifepristonu nebo prostaglandinu na zrání hrdla nebo kontraktilitu dělohy a nesnižuje
účinnost lékařského ukončení těhotenství.
• Chinolonová chemoterapeutika: z údajů získaných u zvířat vyplývá, že vysoké dávky
chinolonů v kombinaci s NSA mohou zvyšovat riziko vzniku křečí.
• Tenofovir: současné užívání s NSA může vést ke zvýšení kreatininu a dusíku močoviny
v plazmě, renální funkce by měly být monitorovány za účelem kontroly synergického vlivu
na ledvinné funkce
• Deferasirox: současné užívání s NSA může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity. Pokud je
deferasirox kombinován s těmito léky, je nutné pečlivé klinické sledování.
• Pemetrexed: současné použití s NSA může snížit eliminaci pemetrexedu, proto při podávání
vyšších dávek NSA má být postupováno opatrně. Je třeba se vyhnout současnému užívání
pemetrexedu s NSA u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin

(clearance kreatininu 45–79 ml/min) dva dny před a dva dny po podání pemetrexedu.

Tramadol

Nevhodné kombinace
• Tramadol nemá být kombinován s inhibitory MAO (viz bod 4.3). U pacientů léčených
inhibitory MAO v předcházejících 14 dnech před užitím opioidu pethidinu bylo
pozorováno život ohrožující ovlivnění centrálního nervového systému, funkcí dýchacího
a kardiovaskulárního aparátu. Stejné interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během
léčby tramadolem.
• Opatrnost má být při současné léčbě tramadolem a kumarinovými deriváty (např.
warfarin) v důsledku hlášení zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR)
projevující se u některých pacientů závažným krvácením a ekchymózou.
• Kombinace smíšených agonistů/antagonistů opioidních receptorů (např. buprenorfin,
nalbufin, pentazocin) s tramadolem není vhodná, protože analgetický efekt čistých
agonistů může být za těchto okolností teoreticky snížen.

Kombinace vyžadující opatrnost
• Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit možnost vzniku křečí u inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a další léků snižující
práh pro vznik křečí (jako je bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
• Současné terapeutické použití tramadolu a serotonergních léků, jako jsou inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a
mirtazapin, můžou vyvolat serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav
(viz body 4.4 a 4.8).
• Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního
tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání
(viz bod 4.4).

Kombinace, které je nutné brát v úvahu
• Současné podávání tramadolu s jinými centrálně tlumícími léčivými látkami nebo
alkoholem může zesilovat účinky na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
• Výsledky farmakokinetických studií dosud prokázaly, že při současném nebo předchozím
podání cimetidinu (enzymatický inhibitor) nejsou pravděpodobné klinicky významné
interakce.
• Současné nebo přechozí podávání karbamazepinu (enzymatický induktor) může snížit
analgetický efekt a zkrátit dobu účinku.
• Pre- nebo postoperační podání antiemetického antagonisty 5-HT3 ondansetronu zvýšilo
v omezeném počtu studií potřebu tramadolu u pacientů s postoperační bolestí.
• Další léčivé látky známé inhibicí CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, by mohly
inhibovat metabolismus tramadolu (N-demetylace) a pravděpodobně také metabolismus
aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl
zkoumán.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Během klinického vývoje přípravku Skudexa nebyly zaznamenány žádné případy těhotenství.
Bezpečnostní profil přípravku Skudexa během těhotenství nebyl stanoven v klinických studiích
zařazených do této části. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol
jako jednotlivé látky.


Dexketoprofen
Inhibice syntézy prostaglandinu může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo embryofetální vývoj.
Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu, srdečních
malformací a gastroschízy po podání inhibitorů syntézy prostaglandinu v časném těhotenství.
Absolutní riziko kardiovaskulární malformace bylo zvýšeno z méně než 1 % až na přibližně 1,%. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje s dávkou a délkou terapie. U zvířat se ukázalo, že podání
inhibitorů syntézy prostaglandinu vede ke zvýšené preimplantační- a postimplantační ztrátě a
embryofetální letalitě. Zvýšený výskyt různých malformací, včetně kardiovaskulárních, byl navíc
hlášen u zvířat, kterým byl podán inhibitor syntézy prostaglandinu během období organogeneze.
Studie s dexketoprofenem na zvířatech však neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Od 20. týdne těhotenství může užívání dexketoprofenu způsobit oligohydramnion v důsledku
fetální renální dysfunkce. K tomu může dojít krátce po zahájení léčby a po jejím ukončení tento
stav obvykle odezní. Kromě toho byla po léčbě ve druhém trimestru hlášena také konstrikce
ductus arteriosus, po ukončení léčby tento stav většinou odezněl.

Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinu vystavit
plod:
- kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální
hypertenze);
- renální dysfunkci (viz výše);

Matka a novorozenec mohou být na konci těhotenství vystaveny:
- možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu působení, které se může objevit i při velmi
nízkých dávkách;
- inhibici kontrakcí dělohy vyúsťující v oddálení nebo prodloužení porodu

Tramadol
Studie na zvířatech s tramadolem odhalily při velmi vysokých dávkách vliv na vývoj orgánů,
osifikaci a novorozeneckou úmrtnost. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol prochází
placentou. U lidí není k dispozici dostatek důkazů o bezpečnosti užívání tramadolu během
těhotenství.
Tramadol - podávaný před nebo během porodu - neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců
může vyvolat změnu dechové frekvence, která většinou není klinicky významná. Chronické
užívání během těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie na vylučování přípravku Skudexa do
lidského mateřského mléka. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol
jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen
Není známo, zda se dexketoprofen vylučuje do mateřského mléka.

Tramadol
Tramadol a jeho metabolity se v malém množství nacházejí v lidském mateřském mléku.
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu
není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit.
Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.


Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Stejně jako u jiných NSA může užívání dexketoprofenu narušit plodnost žen a nedoporučuje se
proto ženám, které se pokoušejí otěhotnět. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo jsou
vyšetřovány pro neplodnost, by mělo být zváženo vysazení dexketoprofenu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky známé pro jednotlivé složky přípravku Skudexa platí i pro fixní kombinaci.

Dexketoprofen
Dexketoprofen má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, a to z důvodu
možného výskytu závratí nebo somnolence při jeho užívání.

Tramadol
I v případě podávání dle doporučení může tramadol vyvolat účinky jako je somnolence a závrať
a zhoršit tak reakce řidičů a obsluhy strojů.
To platí zejména ve spojení s dalšími psychotropními látkami a alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí reakce přinejmenším pravděpodobně související a hlášené v klinických studiích
provedených s přípravkem Skudexa a nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku
(SmPC) pro dexketoprofen a tramadol perorální přípravky jsou uvedeny v následující tabulce dle
tříd orgánových systémů.

Frekvence jsou označeny následovně:
Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100 až < Méně časté: ≥ 1/1 000 až < Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné: < 1/10 Není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit


TŘÍDA
ORGÁNOVÉHO
SYSTÉMU
Nežádoucí účinek Frekvence
Skudexa Dexketoprofen Tramadol
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza Méně
časté

Neutropenie - Velmi vzácné -
Trombocytopenie - Velmi vzácné -
Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost (např.
dyspnoe,
bronchospasmus, sípot,
angioedém)
- Velmi vzácné Vzácné
Anafylaktická reakce,
včetně anafylaktického
šoku
Poruchy Porucha chuti k jídlu Vzácné

metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu - Vzácné -
Hypoglykemie Není známo
Hypokalemie Méně
časté

Psychiatrické
poruchy
Úzkost Méně časté Vzácné
Kognitivní porucha Vzácné
Stav zmatenosti Vzácné
Závislost Vzácné
Halucinace Vzácné
Insomnie Méně časté
Změněná nálada Vzácné
Noční děsy Vzácné
Psychotická porucha Méně
časté

Porucha spánku Vzácné
Poruchy
nervového
systému
Abnormální koordinace Vzácné
Závrať Časté Méně časté Velmi časté
Epilepsie Vzácné
Bolest hlavy Méně
časté
Méně časté Časté
Mimovolní svalová
kontrakce
Vzácné
Parestezie Vzácné Vzácné
Senzitivní poškození Vzácné
Serotoninový syndrom Není známo
Somnolence Méně
časté
Méně časté Časté
Porucha řeči Není známo
Synkopa Vzácné Vzácné
Tremor Vzácné
Oční poruchy Rozmazané vidění Velmi vzácné Vzácné
Mydriáza Není známo
Mióza Vzácné
Periorbitální edém Méně
časté

Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus Velmi vzácné
Vertigo Méně
časté
Méně časté
Srdeční poruchy Bradykardie Vzácné
Palpitace Méně časté Méně časté
Tachykardie Méně
časté
Velmi vzácné Méně časté
Cévní poruchy Oběhový kolaps Méně časté
Zrudnutí Méně časté
Hypertenzní krize Méně
časté

Hypotenze Méně
časté
Velmi vzácné
Ortostatická hypotenze Méně časté
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Bradypnoe Vzácné
Bronchospasmus Velmi vzácné
Dyspnoe Velmi vzácné Vzácné
Respirační deprese Méně časté

Škytavka Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Břišní diskomfort Méně časté
Břišní distenze Méně
časté
Méně časté
Bolest břicha Časté
Zácpa Méně
časté
Méně časté Časté
Průjem Časté Méně časté
Suchá ústa Méně časté Časté
Dyspepsie Méně
časté
Časté
Flatulence Méně časté
Gastritida Méně časté
Iritace
gastrointestinálního
traktu
Méně časté
Nevolnost Časté Časté Velmi časté
Pankreatitida Velmi vzácné
Peptický vřed s
krvácením
Vzácné
Perforace peptického
vředu
Vzácné
Peptický vřed Vzácné
Pocit na zvracení Méně časté
Zvracení Časté Časté Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida Vzácné
Hepatocelulární
poškození
Vzácné
Zvýšené jaterní enzymy
zahrnující abnormální
funkční jaterní test a
zvýšenou
gamaglutamyltransferázu
Méně
časté
Vzácné Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkoží
Akné Vzácné
Edém tváře Méně
časté
Velmi vzácné
Hyperhidróza Méně
časté
Vzácné Časté
Fotosenzitivní reakce Velmi vzácné
Pruritus Velmi vzácné Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté
Stevensův-Johnsonův
syndrom
Velmi vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza (Lyellův
syndrom)
Velmi vzácné
Kopřivka Méně
časté
Vzácné Méně časté
Poruchy
pohybového
systému a
pojivové tkáně
Bolest zad Vzácné
Slabost Vzácné
Poruchy ledvin a Dysurie Vzácné

močových cest Hematurie Méně
časté

Porucha močení Vzácné
Nefritida Velmi vzácné
Nefrotický syndrom Velmi vzácné
Polyurie Vzácné
Akutní renální selhání

Vzácné
Močová retence Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a
choroby prsů
Porucha menstruace Vzácné
Porucha prostaty Vzácné
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Méně
časté
Méně časté
Třesavka Méně
časté
Méně časté
Pocit nepohody Méně
časté

Abnormální pocit Méně
časté

Syndrom z vysazení léku
(agitovanost, úzkost,
nervozita, insomnie,
hyperkinéze, tremor a
gastrointestinální
syndromy: vzácné;
panické ataky, závažná
úzkost, halucinace,
parestezie, tinnitus a
nezvyklé CNS symptomy
– tj. zmatenost, bludy,
depersonalizace,
derealizace, paranoia)
Vzácné/velmi
vzácné
Únava Méně časté Časté
Malátnost Méně časté
Periferní edém Vzácné
Bolest Méně časté
Vyšetření Zvýšený krevní tlak Méně
časté
Vzácné Vzácné
Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Méně
časté

Zvýšená
laktátdehydrogenáza v
krvi
Méně
časté


Dexketoprofen-tramadol
V klinických studiích byly nejčastěji pozorované nežádoucí reakce zvracení, nauzea a závrať
(2,9 %, 2,7 % a 1,1 %, v tomto pořadí).

Dexketoprofen
Gastrointestinální: Nejčastěji pozorované nežádoucí reakce se týkají gastrointestinálního traktu.
Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální,

zejména u starších osob (viz bod 4.4). Po podání byly hlášeny také nauzea, zvracení, průjem,
flatulence, zácpa, dyspepsie, bolesti břicha, melena, hematemeze, ulcerózní stomatitida,
exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro

použití). Méně často byla pozorována gastritida. V souvislosti s léčbou NSA byly také hlášeny
otoky, hypertenze a srdeční selhání.
Stejně jako u jiných NSA by se mohly objevit také následující nežádoucí účinky: aseptická
meningitida, která by se mohla vyskytnout převážně u pacientů se systémovým lupus
erytematodes nebo smíšeným onemocněním pojivové tkáně, hematologické reakce (purpura,
aplastická a hemolytická anemie, vzácně agranulocytóza a hypoplazie dřeně).
Bulózní reakce zahrnují Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (velmi
vzácné).
Na základě klinických studií a epidemiologických dat lze předpokládat, že užívání některých NSA
(zejména ve vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika
arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Tramadol
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky tramadolu jsou nauzea a závrať, které se vyskytují u více než
10 % pacientů.
Pokud jsou výrazně překročeny doporučené dávky a současně podávány jiné centrálně tlumivé
látky (viz bod 4.5), může nastat respirační deprese.
Bylo hlášeno zhoršení astmatu, i když nebyla stanovena příčinná souvislost.
Epileptiformní křeče se vyskytly zejména po podání vysokých dávek tramadolu nebo po současné
léčbě přípravky, které můžou snižovat práh pro vznik křečí nebo samy cerebrální křeče vyvolávat
(viz bod 4.4 a bod 4.5).

Symptomy z vysazení, podobné těm při vysazení opiátů, mohou probíhat takto: agitovanost,
úzkost, nervozita, insomnie, hyperkinéze, tremor a gastrointestinální syndromy.

Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány při vysazení tramadolu zahrnují: panické
ataky, závažná úzkost, halucinace, parestezie, tinnitus a nezvyklé CNS symptomy (tj. zmatenost,
bludy, depersonalizace, derealizace, paranoia).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Měla by být brána v úvahu
data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Symptomy

Dexketoprofen
Symptomatologie po předávkování není známá. Léčivé přípravky obsahující dexketoprofen
vyvolávají gastrointestinální (zvracení, anorexie, bolest břicha) a neurologické (somnolence,
vertigo, dezorientace, bolest hlavy) potíže.

Tramadol

Při předávkování tramadolem se v zásadě vyskytují stejné symptomy jako u všech dalších
centrálně působících analgetik (opioidů). Jedná se zejména o miózu, zvracení, kardiovaskulární
kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče, deprese dýchání až zástava dechu. Byl hlášen také
serotoninový syndrom.

Léčba

Dexketoprofen
V případě náhodného nebo nadměrného užití přípravku zahajte okamžitě symptomatickou léčbu
podle klinického stavu pacienta. Pokud dospělý pacient nebo dítě užilo více než 5 mg/kg, do jedné
hodiny od požití má být podáno živočišné uhlí. Dexketoprofen může být odstraněn dialýzou.

Tramadol
Udržujte dýchací cesty otevřené (vyhněte se aspiraci), udržujte dýchání a krevní oběh dle
symptomů. Protilátka proti útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na zvířatech neměl naloxon
žádný efekt na křeče. V takovém případě má být podán intravenózně diazepam.
V případě perorální intoxikace je do 2 hodin po užití doporučena gastrointestinální detoxikace
živočišným uhlím.

Tramadol je možno odstranit dialýzou, ale ze séra je jen minimálně eliminován hemodialýzou
nebo hemofiltrací. Proto není samotná hemodialýza nebo hemofiltrace vhodná pro detoxifikaci
při akutní intoxikaci tramadolem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ
Mechanismus účinku
Dexketoprofen je trometaminová sůl S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny s
analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem. Tato látka patří do skupiny
nesteroidních antiflogistik (NSA) (M01AE).
Mechanismem účinku nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků je inhibice
cyklooxygenázy, která má za následek redukci syntézy prostaglandinů. Konkrétně se jedná o
inhibici transformace arachidonové kyseliny na cyklické endoperoxidy PGG2 a PGH2, které
vytvářejí prostaglandiny PGE1, PGE2, PGF2 a PGD2 a také prostacyklin PGI2 a tromboxany
(TxA1 a TxB2). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla navíc ovlivnit i jiné mediátory zánětu
jako jsou kininy, které působí nepřímo, přičemž toto působení by mohlo doplňovat přímý účinek.
Ve studiích provedených u zvířat i u lidí bylo prokázáno, že dexketoprofen je inhibitorem COX-
i COX-2.

Tramadol hydrochlorid je centrálně působící syntetické opioidní analgetikum. Jedná se o
neselektivního parciálního agonistu μ, δ a κ opioidních receptorů a látku s vysokou afinitou k μ
receptorům. Opioidní aktivita je způsobena jak nízkou afinitou vazby mateřské sloučeniny, tak
vyšší afinitou vazby O-demetylovaného metabolitu M1 k μ opiátovým receptorům. Na zvířecích
modelech je M1 až 6krát analgeticky účinnější než tramadol a 200krát účinnější při vazbě na μ
receptor. V několika testech na zvířatech byla tramadolem indukovaná analgezie pouze částečně
antagonizována opiátovým antagonistou naloxonem. Relativní příspěvek tramadolu a M1 na
analgezii u lidí je závislý na plazmatické koncentraci každé látky.
In vitro bylo prokázáno, že tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu,
stejně jako některá další opioidní analgetika. Tyto mechanismy mohou nezávisle na sobě přispívat
k celkovému analgetickému profilu tramadolu.

Tramadol má antitusické účinky. Na rozdíl od morfinu nemají analgetické dávky tramadolu
v širokém rozmezí tlumivý efekt na respiraci. Také gastrointestinální motilita je méně ovlivněna.
Účinky na kardiovaskulární systém bývají nepatrné. Účinnost tramadolu je hlášena jako (jedna desetina) až 1/6 (jedna šestina) morfinu.

Farmakodynamické účinky
Preklinické studie prokázaly synergické interakce mezi léčivými látkami pozorované u akutních
a chronických zánětlivých modelů a naznačují, že účinné analgesie je možné dosáhnout nižší
dávkou každé léčivé látky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie provedené na několika modelech středně silné až silné nociceptivní bolesti
(zahrnující dentální bolest, somatickou bolest a viscerální bolest) prokázaly efektivní
analgetickou účinnost přípravku Skudexa.
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním na
606 pacientkách se středně silnou až silnou bolestí po abdominální hysterektomii, průměrný věk
47,6 (rozmezí 25–73), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým složkám
hodnocena průměry součtů hodnot změny intenzity bolesti během osmihodinového intervalu
(SPID8) po první dávce studované medikace. Intenzita bolesti byla hodnocena na 100mm vizuální
analogové škále (VAS). Vyšší hodnota SPID indikuje větší úlevu od bolesti. Léčba přípravkem
Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než léčba jednotlivými složkami
podanými ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách (tramadol 100 mg),
přičemž výsledky byly následující: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol mg (157,3).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásily pacientky významně nižší intenzitu
bolesti (PI) (průměr PI-VAS = 33,6) se statisticky významným (p < 0,0001) rozdílem oproti
dexketoprofenu 25 mg (průměr PI-VAS = 42,6) a tramadolu 100 mg (průměr PI-VAS = 42,9).
Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle
dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeny pacientky, které nedostávaly
aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p < 0,0001) mezi přípravkem
Skudexa a dexketoprofenem 25 mg (-8,4) a tramadolem 100 mg (-5,5).
Pacientky léčené přípravkem Skudexa měly menší potřebu záchranné medikace ke kontrole
bolesti (11,8 % pacientek v porovnání s 21,3 % (p = 0,0104) a 21,4 % (p = 0,0097) u
dexketoprofenu 25 mg a tramadolu 100 mg, v tomto pořadí). Pokud vezmeme v úvahu dopad
záchranné medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném
použití během 56 hodin zřejmější; je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa
nad dexketoprofenem (-11,0) a tramadolem (-9,1) se statistickou významností p≤ 0,0001.

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním na
641 pacientech se středně silnou až silnou bolestí po totální artroplastice kyčelního kloubu,
průměrný věk 61,9 (rozmezí 29–80), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým
složkám hodnocena během osmihodinového intervalu (SPID8) po první dávce studované
medikace. Léčba přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než u
jednotlivých složek podaných ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách
(tramadol 100 mg); Skudexa (246,9), dexketoprofen 25mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásili pacienti významně nižší intenzitu
bolesti (PI) (průměr PI-VAS = 26,3) se statisticky významným (p < 0,0001) rozdílem oproti
dexketoprofenu 25 mg (průměr PI-VAS = 33,6) a tramadolu 100 mg (průměr PI-VAS = 33,7).
Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle
dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeni pacienti, kteří nedostávali aktivní
léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p < 0,0001) mezi přípravkem
Skudexa a dexketoprofenem 25 mg (-8,1) a tramadolem 100 mg (-6,3).
Záchranná medikace ke kontrole bolesti byla zapotřebí u 15,5 % pacientů užívajících Skudexa
v porovnání s 28,0 % (p = 0,0017) a 25,2 % (p = 0,0125) u dexketoprofenu 25 mg a tramadolu

100 mg, v tomto pořadí. Pokud vezmeme v úvahu dopad záchranné medikace, je superiorita
analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném použití během 56 hodin zřejmější – je
dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa nad dexketoprofenem (-10,4) a
tramadolem (-8,3) se statistickou významností p≤ 0,0001.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Skudexa pro všechny podskupiny pediatrické populace v indikaci léčba středně silné až silné
bolesti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podání dexketoprofenu a tramadolu nemá žádný vliv na farmakokinetické parametry
obou látek u zdravých jedinců.
U normálních zdravých dospělých jedinců jsou maximální koncentrace v plazmě u
dexketoprofenu a tramadolu dosaženy kolem 30 minut (rozmezí 15–60 minut) a 1,6 až 2 hodiny,
v tomto pořadí.

Dexketoprofen

Absorpce
Po perorálním podání dexketoprofenu lidem je dosaženo cmax za 30 minut (v rozmezí 15 až minut).
Pokud je léčivo podáváno současně s jídlem, AUC se nemění, avšak cmax dexketoprofenu klesá a
rychlost absorpce se zpomaluje (zvyšuje se tmax).

Distribuce
Distribuční poločas dexketoprofenu je 0,35 hodiny, eliminační poločas je 1,65 hodiny, v tomto
pořadí. Obdobně jako u jiných léků s vysokou vazebnou schopností na plasmatické bílkoviny
(99%) je průměrná hodnota distribučního objemu nižší než 0,25 l/kg.
Při studiu farmakokinetiky po opakovaném podání bylo zjištěno, že AUC získaná po posledním
podání se neliší od AUC po jednorázovém podání, což svědčí o tom, že nedochází k akumulaci
léčiva v organismu.

Biotransformace a eliminace
Po podání dexketoprofenu byl v moči nalezen pouze S-(+) enantiomer, což dokládá, že u lidí
nedochází ke konverzi na R-(-) enantiomer.
Eliminace dexketoprofenu probíhá hlavně konjugací na glukuronidy a následnou renální exkrecí.

Tramadol

Absorpce
Po perorálním podání je více než 90 % tramadolu absorbováno. Průměrná absolutní biologická
dostupnost je přibližně 70 % bez ohledu na příjem potravy. Rozdíl mezi dostupným
absorbovaným a nemetabolizovaným tramadolem je pravděpodobně dán nízkým first-pass
efektem. First-pass efekt po perorálním podání je maximálně 30 %.
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β = 203 ± 40l). Vazba na proteiny je kolem 20 %.

Po jednorázovém podání tramadolu 100 mg ve formě tobolek nebo tablet mladým zdravým
dobrovolníkům byly koncentrace v plasmě zjistitelné za 15–45 minut, střední hodnota cmax byla
280 až 208 mcg/l a tmax 1,6 až 2h.

Distribuce

Tramadol prochází hematoencefalickou bariérou a placentou. Velmi malé množství látky a jejího
O-desmetyl derivátu se nacházejí v mateřském mléce (0,1 % a 0,02 % podané dávky, v tomto
pořadí).

Biotransformace
U lidí je tramadol zejména metabolizován prostřednictvím N- a O-demetylace a konjugace O-
demetylovaných produktů s glukuronovou kyselinou. Pouze O-desmetyltramadol je
farmakologicky aktivní. Mezi dalšími metabolity existují značné interindividuální kvantitativní
rozdíly. Dosud bylo v moči nalezeno 11 metabolitů. Pokusy na zvířatech ukázaly, že O-
desmetyltramadol je 2–4násobně účinnější než mateřská látka. Jeho poločas t½β (6 zdravých
dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4–9,6 h), přibližně jako u tramadolu.
Inhibice jednoho nebo obou izoenzymů cytochromů P450, CYP 3A4 a CYP2D6 podílející se na
metabolismu tramadolu může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního
metabolitu.

Eliminace
Biologický poločas t½β je přibližně 6 hodin bez ohledu na způsob podání. U pacientů nad 75 let
může být přibližně 1,4násobně prodloužen.
Tramadol a jeho metabolity jsou téměř kompletně vylučovány ledvinami. Kumulativní
vylučování močí je 90 % z celkové radioaktivity podané dávky. V případě poruchy funkce jater
nebo ledvin může být poločas mírně prodloužen. U pacientů s cirhózou jater byly stanoveny
biologické poločasy 13,3 ± 4,9 h (tramadol) a 18,5 ± 9,4 h (O-desmetyltramadol), v extrémním
případě 22,3 h a 36 h, v tomto pořadí. U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 5 ml / min) byly hodnoty 11 ± 3,2 h a 16,9 ± 3 h, v extrémním případě 19,5 h a 43,2 h, v tomto
pořadí.

Linearita/nelinearita
Tramadol má lineární farmakokinetický profil v terapeutickém rozmezí dávek. Vztah mezi
koncentrací v séru a analgetickým účinkem je závislý na dávce, ale v ojedinělých případech se
značně liší. Sérová koncentrace 100–300 ng/ml je obvykle účinná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace tramadol hydrochloridu a dexketorpofenu
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity
po opakovaném neodhalily u této kombinace žádné zvláštní riziko pro člověka. Kombinace
dexketoprofenu a tramadolu neměla při in vitro a in vivo testech žádný významný vliv na
kardiovaskulární systém. Menší účinek na gastrointestinální tranzit byl pozorován u kombinace
při porovnání s tramadolem samotným.
V 13týdenní studii chronické toxicity na potkanech byla stanovena dávka, při které ještě nebyly
pozorovány nežádoucí účinky (NOAEL) 6 mg/kg/den pro dexketoprofen a 36 mg/kg/den pro
tramadol (nejvyšší testované dávky), když byly podány obě látky jednotlivě nebo v kombinaci
(což odpovídá NOAEL při expozici podle AUC po jednorázových dávkách 25,10násobku a
1,38násobku expozice dexketoprofenu a tramadolu u člověka, v tomto pořadí, při jediné klinické
dávce 25 mg dexketoprofenu a 75 mg tramadolu).
Nebyly pozorovány žádné nové toxicity odlišné od výše popsaných pro dexketoprofen nebo
tramadol.

Dexketoprofen
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity a imunofarmakologie neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích chronické toxicity na myších a opicích byla
stanovena hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) na 3 mg/kg/den. Hlavním
nežádoucím účinkem pozorovaným při vysokých dávkách byly gastrointestinální eroze a

ulcerace, které se rozvíjely v závislosti na dávce.

Tramadol
Hematologické, klinicko-chemické ani histologické vyšetření neprokázalo při opakovaném
perorálním a parenterálním podání tramadolu po dobu 6 až 26 týdnů potkanům a psům a
perorálním podávání po dobu 12 měsíců psům žádné změny související s touto látkou.
K projevům na centrálním nervovém systému došlo až po značně vysokých dávkách nad
terapeutickým rozmezím: neklid, salivace, křeče a snížení přírůstku váhy. Potkani a psi tolerovali
bez jakýchkoliv reakcí perorální dávky 20mg/kg a 10 mg/kg tělesné hmotnosti, v tomto pořadí, a
psi rektální dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
U potkanů způsobovaly dávky tramadolu nad 50 mg/kg/denně toxické účinky u samic a zvyšovaly
úmrtnost potomstva. U potomstva se objevily retardace ve formě poruch osifikace a opožděného
otevření vagíny a očí. Samčí fertilita nebyla narušena. U samic se menší schopnost březosti
ukázala po zvýšených dávkách (nad 50 mg/kg na den). U králíků se po 125 mg/kg výše objevily
toxické účinky u samic, jakož i anomálie kostry u potomstva.
V některých in vitro testech byly zjištěny mutagenní účinky. In vivo studie žádné takové účinky
neprokázaly.
Podle doposud získaných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní. Studie na
tumorigenní potenciál tramadol hydrochloridu byly provedeny u potkanů a myší. Studie u
potkanů neprokázaly žádné zvýšení incidence tumorů související s léčivou látkou.
Ve studii na myších byla zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu u samců (v závislosti na
dávce, nevýznamné zvýšení od 15 mg/kg výše) a zvýšená incidence plicních tumorů u samic při
všech dávkách (významné, ale na dávce nezávislé).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
• Mikrokrystalická celulosa
• Předbobtnalý kukuřičný škrob
• Sodná sůl kroskarmelosy
• Natrium-stearyl-fumarát
• Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
• Opadry II 85F18422 bílá složená z:
Polyvinylalkoholu
Oxidu titaničitéhoMakrogol/PEGu Mastku.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny do blistrů ze třech alternativních materiálů:
PA/Al/PVC//Al blistr;
PVC/PE/PVDC//Al blistr;
PVC/PVDC//Al blistr

Skudexa: 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 potahovaných tablet v balení nebo vícečetné balení
obsahující 500 (5 balení po 100) potahovaných tablet v balení

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg, S.A.
1, Avenue de la Gare
1611 Luxembourg, Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

65/081/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.2.Datum posledního prodloužení registrace: 13.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12.