PRESTARIUM NEO COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, odpovídající 5 mg perindopril-argininu, a
1,25 mg indapamidu.

Pomocná látka se známým účinkem: 71,33 mg monohydrátu laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílá, podlouhlá potahovaná tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých; přípravek Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg potahované
tablety je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným
perindoprilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna tableta přípravku Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg denně v jedné dávce, nejlépe ráno před
jídlem.
Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Prestarium Neo Combi mg/1,25 mg se má užívat, pokud není krevní tlak adekvátně kontrolován při užívání kombinace
perindopril-arginin 2,5 mg/indapamid 0,625 mg (pokud je dostupná). Pokud je to klinicky vhodné, je
možno zvážit přímou změnu monoterapie na Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.4)
Léčba má být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renální funkce.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)
Léčba je kontraindikována v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod
30 ml/min).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) se
doporučuje zahájit léčbu vhodnou dávkou kombinace jednotlivých monokomponent.
U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování.
V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku.
Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost perindopril-argininu/indapamidu u pediatrické populace nebyla ještě stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Přípravek Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg se nemá používat u dětí a dospívajících.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem:

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiné inhibitory ACE,
- Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru (viz bod
4.4),
- Hereditární/idiopatický angioedém,
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6),
- Současné užívání přípravku Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg s přípravky obsahujícími
aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,m²) (viz body 4.5 a 5.1),
- Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem, přípravek Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg
nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a
4.5),
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5),
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).
Související s indapamidem:

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiné sulfonamidy,
- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min),
- Hepatální encefalopatie,
- Závažná porucha funkce jater,
- Hypokalemie.

Související s přípravkem Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg:

- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg nemá být
používán u:
- Dialyzovaných pacientů,
- Pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Společná pro perindopril a indapamid:

Lithium:
Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem:

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Draslík šetřící léky, doplňky draslíku nebo náhrady solí obsahující draslík
Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími léky, doplňky draslíku nebo náhradami solí obsahujícími
draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů
s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu
alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při
existujícím poškození funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které
v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů
použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být
poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby.
V takových případech musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování,
aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na
obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná
na zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může
zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování
průchodnosti dýchacích cest.

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve
srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů
se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a
symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální
diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčba sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem
nelze zahájit dříve než do 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo
bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají inhibitor ACE, je třeba opatrnosti při
počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a
gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační
léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž
je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít
dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, všechny ostatní pacientky mají být v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a
plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti
další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem:

Hepatální encefalopatie
V případě poškození jaterních funkcí mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu
způsobit, zejména při poruše rovnováhy elektrolytů, jaterní encefalopatii, která může vyvolat jaterní
kóma. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8).
Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné
zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci
nebo umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid:

Porucha funkce ledvin
V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem
kontraindikována.
U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o
funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce,
nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.
U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po
dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo
zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním
zahrnujícím stenózu renální artérie.
Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo jedné funkční
ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů
Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou
renální arterie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů,
které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů má být
prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.
Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu
krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze
složek přípravku.

Kalemie
Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalemie, zvláště u diabetiků
nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika má být
prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.

Pomocné látky
Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg nemá být podáván pacientům se vzácnou dědičnou poruchou
intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí.

Hladina sodíku
Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Související s perindoprilem:

Kašel
Při užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je
charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je
nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin
konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla
stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a
elektrolytů atd...)
K významné stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné
deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s
iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální arterie, městnavého srdečního selhání
nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště
při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení
plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít
k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu.
V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Starší pacienti
Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce a kalemie. Úvodní dávka je obvykle
přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se
zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Ateroskleróza
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů
je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze
Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický
zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.
Pokud je Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg předepsán pacientům se známou stenózou renální
arterie nebo s podezřením na stenózu renální arterie, má být léčba zahájena na nemocničním lůžku
v nízké dávce a mají být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se
rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience
U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) má být léčba zahájena pod lékařským
dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat
léčba betablokátory: inhibitor ACE má být přidán k betablokátoru.

Diabetici
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence k vyšším hladinám
draslíku), má být léčba zahájena pod lékařským dohledem s nižší úvodní dávkou.
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována
glykemie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku
u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestezie, zvláště
pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.
Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin konvertujícího
enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Jaterní selhání
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen.
Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních
enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalemie
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE
včetně perindoprilu, ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování
aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Mezi rizikové
faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let),
diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace,
metabolická acidóza a souběžné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon,
triamteren, amilorid...), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající
jiné léky související se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. hepariny, kotrimoxazol označovaný též
jako trimethoprim-sulfamethoxazol, jiné inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin II,
kyselina acetylsalicylová  3 g/den, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAIDs, imunosupresiva jako
cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim) a zejména antagonistů aldosteronu nebo blokátorů
receptorů angiotensinu. Užívání doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo doplňků solí
obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení
sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud je souběžné
užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku
v séru (viz bod 4.5).

Související s indapamidem:

Rovnováha vody a elektrolytů
Hladiny sodíku
Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných
intervalech kontrolovat. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné
pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz
body 4.8 a 4.9). Jakákoli diuretická léčka může vyvolat hyponatremii, někdy s velice závažnými
následky. Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi.
Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze:
výskyt a stupeň tohoto jevu je malý.

Hladiny draslíku
Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných
diuretik. Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Zejména v souvislosti se závažnou
hypokalemií, byly hlášeny případy rhabdomyolýzy. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku
(< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení
jedinci, kteří užívají či neužívají najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem,
koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.
V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního
rytmu.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní.
Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch
rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.
U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku
má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hypokalemie zjištěná v souvislosti
s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu neodpovídající, pokud není korigován sérový
hořčík.

Hladiny vápníku
Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a
přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s
nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření
funkce příštítných tělísek přerušit.

Plazmatické hladiny hořčíku
Bylo prokázáno, že thiazidy a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí,
což může mít za následek hypomagnezemii (viz body 4.5 a 4.8).

Glykemie
Sledování glykemie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům
dny.

Renální funkce a diuretika
Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené
funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých
osob).
U starších pacientů má být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a
pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:
clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu
kdy: věk je vyjádřen v letech,
tělesná hmotnost v kg,
plazmatická hladina kreatininu v mol/l.
Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.
Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje
glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato
přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí,
může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.

Sportovci
Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci
u antidopingových testů.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objeví během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid:

Nedoporučované kombinace:
Lithium: při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení
sérových koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se
nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia
(viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Baklofen: Zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a v případě nutnosti
úprava dávky antihypertenziva.
- Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den): při
současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních
NSAIDs) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik
spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného
akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou
funkcí ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti
mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení
současného podávání a periodicky poté.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního
účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Související s perindoprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému:
Současné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu.
Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz
body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt
hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Kombinace s těmito léky zvyšuje riziko
hyperkalemie. Proto není kombinace přípravku Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Současná léčba je kontraindikována (viz bod 4.3)
Aliskiren: U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Mimotělní léčba: Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem
jako je dialýza nebo hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu
vzhledem ke zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je
potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných
skupin antihypertenziv.

Nedoporučované kombinace:
- Aliskiren: U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje
riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a
mortality (viz bod 4.4).
- Současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotenzin: Z literatury bylo
hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s
konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů
pro angiotenzin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující se
renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru
systému renin-angiotenzin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE
s antagonistou receptorů pro angiotenzin II) má být omezena na individuálně definované
případy s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod
4.4).
- Estramustin: Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém
(angioedém).
- Draslík šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), draslík (soli draslíku): Hyperkalemie
(potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní hyperkalemické
účinky). Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud
je přesto současné použití indikováno, mají být užívány s opatrností s častým monitorováním
hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz „Kombinace vyžadující
zvláštní opatrnost“.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Antidiabetika (inzulin, perorální antidiabetika): Epidemiologické studie naznačily, že
současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzuliny, perorální antidiabetika) může
vyvolat zvýšení účinku na snížení hladin krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek
se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou
funkce ledvin.
- Draslík nešetřící diuretika: U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu
a/nebo solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem
ACE. Pravděpodobnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením
objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami
perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu,
musí být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém
případě může být léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena nebo musí být léčba
inhibitorem ACE zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena
velmi nízkými dávkami, možná po redukci dávky současně podávaného draslík nešetřícího
diuretika. Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během
prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.
- Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton): S eplerenonem nebo spironolaktonem v
dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE:
Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40%, a s předchozí léčbou
inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v
případě nedodržování předpisu dávkování v této kombinaci.
Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce
ledvin.
Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně v
prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antihypertenziva a vazodilatancia: Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní
účinek perindoprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými
vazodilatancii může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.
- Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo
prokainamid: současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz
bod 4.4).
- Anestetika: inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik (viz bod
4.4).
- Sympatomimetika: Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.
aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s indapamidem:

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Léky vyvolávající torsades de pointes: vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid
s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako jsou například:
- antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid),
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol),
- některá antipsychotika:
fenotiaziny (např. chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin),
benzamidy (např. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),
butyrofenony (např. droperidol, haloperidol),
jiná antipsychotika (např. pimozid),
jiné látky: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin,
moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vincamin i.v., methadon, astemizol, terfenadin). V případě
potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.
- Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a
mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko
nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě
potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě digitalisem. Mají se používat nestimulační
laxativa.
- Digitalisové přípravky: hypokalemie a/nebo hypomagnezemie zvyšuje toxické účinky
digitalisu. V těchto případech je nutné sledovat plazmatické hladiny draslíku, hořčíku a EKG a
v případě potřeby přehodnotit léčbu.
- Alopurinol: současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na
alopurinol.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Draslík šetřící diuretika (např. amilorid, spironolakton, triamteren): zatímco u některých
pacientů je tato kombinace shledána prospěšnou, může se stále vyskytnout hypokalemie nebo
hyperkalemie (zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo diabetem). Je třeba sledovat
hladiny draslík v séru a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.
- Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální
insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat
metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a mg/l (110 mol/l) u žen.
- Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí
akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních
látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.
- Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku
močí.
- Cyklosporin, takrolimus: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu
v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podání): snížení antihypertenzního účinku
(retence soli a vody vyvolaná kortikosteroidy).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinku jednotlivých léčivých látek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství a
kojení není přípravek Prestarim Neo Combi 5 mg/1,25 mg doporučen během prvního trimestru
těhotenství. Přípravek Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg je kontraindikován během druhého a
třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg se nedoporučuje během kojení. Rozhodnutí, zda
přerušit kojení nebo přerušit léčbu musí být proto provedeno vzhledem k důležitosti léčby matky.

Těhotenství

Související s perindoprilem

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz
body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny
na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství,
je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření ledvin a lebky.
Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi
(viz bod 4.3 a 4.4).

Související s indapamidem
Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici. Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího
trimestru těhotenství může snížit objem plazmy a uteroplacentární krevní perfuzi u matky, což může
vyvolat fetoplacentární ischemii a retardaci růstu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod
5.3).
Podávání indapamidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Přípravek Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg se nedoporučuje během kojení.

Související s perindoprilem
Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně
užívání perindoprilu během kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený
bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s indapamidem
Informace o vylučování indapamidu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné.
Mohla by nastat hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.
Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována během kojení se snížením
nebo dokonce s potlačením kojení.

Indapamid se nedoporučuje během kojení.

Fertilita

Společné pro perindopril a indapamid
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádná ze dvou léčivých látek individuálně ani kombinovaná v přípravku Prestarium Neo Combi mg/1,25 mg nemá vliv na bdělost, ale u některých pacientů může vzniknout individuální reakce
způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými
antihypertenzivy.
Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu:

Podávání perindoprilu inhibuje renin - angiotenzin - aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty
draslíku vyvolané indapamidem. U čtyř procent pacientů léčených přípravkem Prestarium Neo Combi
mg/1,25 mg je pozorována hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými pozorovanými nežádoucími účinky jsou:
- s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie, zhoršení zraku, vertigo, tinitus,
hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus,
vyrážka, svalové křeče a astenie.

- s indapamidem: hypokalemie, hypersenzitivní reakce, zvláště dermatologické, u pacientů s
predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím, a makulopapulární vyrážka.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

V klinických studiích a/nebo postmarketingové praxi byly pozorovány následující nežádoucí účinky,
řazené podle následující četnosti:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté (1/1000, < 1/100), vzácné (1/10000,
<1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových Nežádoucí účinky Frekvence
systémů podle
MedDRA Perindopril Indapamid
Infekce a infestace Rinitida Velmi vzácné -
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) Vzácné -
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Méně časté * -
Agranulocytóza (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Aplastická anemie - Velmi vzácné
Pancytopenie Velmi vzácné -
Leukopenie Velmi vzácné Velmi vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Hemolytická anemie Velmi vzácné Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita (reakce, zvláště
dermatologické, u pacientů s
predispozicí k alergickým a
astmatickým reakcím)
- Časté
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie (viz bod 4.4) - Časté
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) Méně časté * -
Hyperkalemie vratná po přerušení
léčby (viz bod 4.4)
Méně časté *
-
Hyponatremie (viz bod 4.4) Méně časté * Méně časté
Hypochloremie - Vzácné
Hypomagnezemie - Vzácné
Hyperkalcemie - Velmi vzácné
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady Méně časté -
Deprese Méně časté* -
Poruchy spánku Méně časté -
Zmatenost Velmi vzácné -
Poruchy
nervového
systému
Závratě Časté -
Bolest hlavy Časté Vzácné
Parestezie Časté Vzácné
Dysgeuzie Časté -
Somnolence Méně časté * -
Synkopa Méně časté * Není známo
Cévní mozková příhoda, možná
sekundárně k nadměrné hypotenzi u
vysoce rizikových pacientů (viz bod
4.4)
Velmi vzácné -
Možný rozvoj hepatální encefalopatie
v případě jaterní insuficience (viz body - Není známo
4.3 a 4.4)
Poruchy oka Zhoršení zraku Časté Není známo
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem - Není známo
Choroidální efuze - Není známo
Myopie (viz bod 4.4) - Není známo
Rozmazané vidění - Není známo
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Časté Vzácné
Tinitus Časté -
Srdeční poruchy
Palpitace Méně časté * -
Tachykardie Méně časté * -
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie a fibrilace
síní)
Velmi vzácné
Velmi vzácné
Infarkt myokardu, možná sekundárně
k nadměrné hypotenzi u vysoce
rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
-
Torsades de pointes (potenciálně
fatální) (viz body 4.4 a 4.5) - Není známo
Cévní poruchy
Hypotenze (a účinky spojené
s hypotenzí) (viz bod 4.4) Časté Velmi vzácné
Vaskulitida Méně časté * -
Zčervenání Vzácné* -
Raynaudův fenomén Není známo -
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel (viz bod 4.4) Časté -
Dyspnoe Časté -
Bronchospasmus Méně časté -
Eozinofilní pneumonie Velmi vzácné -
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté -
Zácpa Časté Vzácné
Průjem Časté -
Dyspepsie Časté -
Nauzea Časté Vzácné
Zvracení Časté Méně časté
Sucho v ústech Méně časté Vzácné
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida (viz bod 4.4) Velmi vzácné Není známo
Abnormální hepatální funkce - Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus Časté -
Vyrážka Časté -
Makulopapulární vyrážka - Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Angioedém (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Purpura - Méně časté
Hyperhidróza Méně časté -
Fotosenzitivní reakce Méně časté * Není známo
Pemfigoid Méně časté * -
Zhoršení psoriázy Vzácné * -
Erythema multiforme Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza - Velmi vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom - Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalové křeče Časté Není známo
Možné zhoršení preexistujícího
akutního diseminovaného lupus
erythematodes
Myalgie Méně časté* Není známo
Svalová slabost - Není známo
Rhabdomyolýza - Není známo
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální selhání Méně časté Velmi vzácné
Anurie/oligurie Vzácné* -
Akutní renální selhání Vzácné -
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Časté -
Bolest na hrudi Méně časté * -
Malátnost Méně časté * -
Periferní otok Méně časté * -
Pyrexie Méně časté * -
Únava - Vzácné
Vyšetření
Zvýšená hladina urey v krvi Méně časté * -
Zvýšená hladina kreatininu v krvi Méně časté * -
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Vzácné -
Zvýšená hladina jaterních enzymů Vzácné Není známo
Snížení hladiny hemoglobinu a snížení
hematokritu (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Zvýšená hladina glukózy v krvi - Není známo
Zvýšená hladina kyseliny močové v
krvi - Není známo
Prodloužený QT interval na EKG (viz
body 4.4 a 4.5) - Není známo
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Pád Méně časté * -
* Frekvence počítána z klinických studií, kde byly nežádoucí účinky zaznamenány ze spontánních
hlášení

Popis vybraných nežádoucích účinků
Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny
draslíku, že účinek indapamidu je závislý na dávce:
- Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku <3,mmol/l a u 4 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny draslíku 0,mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku <3,mmol/l a u 10 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny draslíku
0,41 mmol/l.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou,
zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii
(následkem hypovolemie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny
draslíku) a vody.

Léčba
K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním
živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném
zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.
Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže.
Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.
Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg je kombinovaný přípravek obsahující argininovou sůl
perindoprilu, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s
indolovým kruhem. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k
nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku,
jsou-li spolu v kombinaci.

Mechanismus účinku

Související s přípravkem Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg:

Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního
účinku obou složek.

Související s perindoprilem:
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní
heptapeptidy.
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
graficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril
v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI)  120 g/m2 u mužů a  100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg
(odpovídající 2,5 mg perindopril-argininu)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně
po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-
erbumin 8 mg (odpovídající 10 mg perindopril-argininu) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg
jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg
(versus 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril /
indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných
pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p  0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než dávky u kombinace
perindopril-arginin 2,5 mg/indapamid 0,625 mg a přípravku Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl
- 5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p  0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem:

Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke
snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Související s indapamidem:

V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
nemá být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg u dětí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s přípravkem Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg:
Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve
srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem:
Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve
formě argininové soli má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20%, zejména na angiotenzin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Linearita/nelinearita
Byla prokázána lineární závislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.

Porucha funkce ledvin:
Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poruchy funkce ledvin
(clearance kreatininu).

V případě dialýzy:
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Cirhóza:
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem:
Absorpce
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace a eliminace
Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu
nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (%) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Prestarium Neo Combi 5 mg/1,25 mg má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální
toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a
toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky.

Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický ani
kancerogenní potenciál. Studie reprodukční toxicity neprokázaly embryotoxicitu ani teratogenitu a
fertilita nebyla narušena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát (E470B)
Maltodextrin
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Potahová vrstva:
Glycerol (E422)
Hypromelosa (E464)
Makrogol Magnesium-stearát (E470B)
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

14, 20, 28, 30 nebo 50 tablet v bílé PP tubě vybavené HDPE reduktorem a bílým neprůhledným
uzávěrem obsahujícím bílý vysoušecí gel.
Velikosti balení:1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 nebo 1 x 50 tablet
2 x 28, 2 x 30 nebo 2 x 50 tablet
3 x 30 tablet
10 x 50 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/502/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 5.