ONDANSETRON TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Teva 8 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 8 mg ondansetronu ve formě dihydrátu ondansetron-hydrochloridu..

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 177,6 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Žluté oválné potahované tablety s vytlačeným „8“ na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně.
Půlící rýha má pouze usnadit dělení tablety pro snažší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1. Terapeutické indikace

Dospělí
- Nauzea a zvracení způsobené protinádorovou chemoterapií a radioterapií.
- Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení.

Děti a dospívající
- Ondansetron je indikován k léčbě nauzey a zvracení vyvolaných protinádorovou chemoterapií u dětí
a dospívajících ve věku od 6 měsíců do 17 let.
- Nebyly provedeny žádné studie o použití perorálně podávaného ondansetronu u dětí k prevenci nebo
léčbě pooperační nauzey a zvracení; Za tímto účelem lze doporučit intravenózní (i.v.) injekci.

4. 2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvracení, způsobené chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Intensita nevolnosti a zvracení při protinádorové léčbě se liší podle dávek a kombinací v použitých
chemoterapeutických a radioterapeutických režimech. Způsob podání a dávkovací režim mají být stanoveny
na základě závažnosti emetogenní výzvy.

Dospělí
Doporučená perorální dávka je 8 mg užívaná 1-2 hodiny před chemoterapií nebo radiační léčbou, poté 8 mg
každých 12 hodin po dobu maximálně 5 dnů.


U pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, jako je například cisplatina podávaná ve vysokých
dávkách, lze použít jednu perorální dávku až 24 mg ondansetronu spolu s 12 mg perorálního dexamethason-
fosfátu sodného nebo ekvivalentu, 1 až 2 hodiny před chemoterapií.

Po prvních 24 hodinách, může pokračovat perorální léčba ondansetronem po dobu až 5 dnů po léčebné kúře.

Doporučená perorální dávka je 8 mg podávaná dvakrát denně.

Pediatrická populace (ve věku 6 měsíců až 17 let)

Dávka se při této indikaci vypočítává podle velikosti tělesného povrchu (BSA) nebo podle tělesné hmotnosti
– viz níže. V pediatrických klinických studiích byl ondansetron podáván intravenózně infuzí naředěný v až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiné kompatibilní infuzní tekutině a podáván nejméně po dobu minut Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s
dávkováním vypočteným dle BSA.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií týkající se použití ondansetronu v
indikaci prevence opožděné nebo dlouhodobé CINV. K dispozici též nejsou žádné údaje z kontrolovaných
klinických studií týkající se použití ondansetronu u dětí v indikaci léčby nevolnosti a zvracení způsobených
radioterapií.

Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu
Ondansetron se podává intravenózně v jednorázové dávce 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií.
Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a
v perorálním podávání lze pokračovat po dobu až 5 dní (viz tabulka 1).
Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg.

Tabulka 1: Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu při CINV (věk 6 měsíců- 17 let)

BSA Den 1 a,b Dny 2-6b
 0,6 m2 5 mg/m2 i.v., +
mg ve formě
sirupu za 12 hodin
mg ve formě
sirupu vždy po hodinách
≥ 0,6 m2 až ≤
1.2 m²
mg/m2 i.v., +
mg ve formě
sirupu nebo tablet
za 12 hodin
mg ve formě
sirupu nebo tablet
vždy po hodinách
> 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. nebo
mg i.v. + 8 mg ve
formě sirupu nebo
tablet za 12 hodin
mg ve formě
sirupu nebo tablet
vždy po hodinách
a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
b Celková dávka během 24 hodin nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg.

Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti
Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s
dávkováním vypočteným dle BSA.
Ondansetron se podává bezprostředně před chemoterapií v jednorázové intravenózní dávce 0,15 mg/kg.
Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
Další dvě intravenózní dávky mohou být podány ve 4-hodinových intervalech.

S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a v perorálním podávání lze pokračovat po dobu
až 5 dní (viz tabulka 2).

Celková dávka během 24 hodin nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg.

Tabulka 2: Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti při CINV (věk od ≥ 6 měsíců do 17 let). a
dospívajících

Tělesná
hmotnost
Den 1 a,b Dny 2-6b
≤ 10 kg Až 3 dávky
0,15 mg/kg i.v.
po 4 hodinách
mg ve formě
sirupu vždy po hodinách
 10 kg Až 3 dávky
0,15 mg/kg i.v.
po 4 hodinách
mg ve formě
sirupu nebo tablet
vždy po hodinách
a. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
b. Celková dávka během 24 hodin nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg.

Starší pacienti
Nejsou vyžadovány žádné změny perorálního dávkování nebo frekvence podávání.

Informace týkající se další speciální populace naleznete v části „Pooperační nauzea a zvracení (PONV)“.

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

Dospělí
V prevenci pooperační nauzey a zvracení lze ondansetron podávat per os nebo ve formě intravenózní
injekce.

Pro prevenci PONV je doporučená perorální dávka 16 mg, podaná 1 hodinu před anestezií.

Pro léčbu vzniklé pooperační nauzey (PONV) a zvracení se doporučuje podání formou injekce.

Pediatrická populace (ve věku od 6 měsíců do 17 let)

Nebyly provedeny žádné studie s použitím perorálně podávaného ondansetronu k prevenci a léčbě PONV.
V této indikaci se přípravek podává dětem pomalou nitrožilní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund).

Pro použití ondansetronu v prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení u dětí mladších 2 let není dostatek
informací.

Starší pacienti
Zkušenosti s používáním ondansetronu při prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení (PONV) u starších
pacientů jsou omezené, ondansetron je však velmi dobře snášen u pacientů starších 65 let, kteří podstupují
chemoterapii.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Nejsou potřebné žádné změny denní dávky, dávkovací frekvence ani způsobu podání.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů se středním až závažným poškozením jaterních funkcí je clearance ondansetronu signifikantně
snížena a sérový poločas signifikantně prodloužen. U těchto pacientů se nesmí překročit celková denní dávka
mg.

Pacienti s nedostatečným metabolismem sparteinu/debrisochinu
U osob, které nedostatečně metabolizují spartein a debrisochin, není poločas eliminace ondansetronu
narušen. V důsledku toho vede opakované podávání u takových pacientů k expozičním hladinám, které
nejsou odlišné od běžné populace. Nejsou potřebné žádné úpravy denních dávek ani četnosti podávání.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3. Kontraindikace

Současné podávání s apomorfinem (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek se nesmí používat u dětí s povrchem těla menším než 0,6 m2 nebo s tělesnou hmotností do 10 kg.
Pro tuto skupinu pacientů jsou k dispozici vhodnější lékové formy s nižším obsahem léčivé látky.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny reakce přecitlivělosti u pacientů se známou přecitlivělostí na jiné selektivní antagonisty 5-HTreceptorů. Respirační příznaky se léčí symptomaticky a má jim být věnována zvláštní pozornost, neboť se
může jednat o předzvěst hypersenzitivních reakcí.

V závislosti na dávce ondansetron prodlužuje QT interval (viz bod 5.1). U pacientů užívajících ondansetron
byly během postmarketingového sledování hlášeny případy torsade de pointes. U pacientů s vrozeným
syndromem prodlouženého QT intervalu je potřeba vyvarovat se podávání ondansetronu.
Ondansetron má být podáván s opatrností pacientům, kteří mají nebo u nichž může dojít k prodloužení QTc,
včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, kongestivním srdečním selháním, bradyarytmiemi nebo
pacientů užívajících další léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu nebo
elektrolytovým abnormalitám.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů,
zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.
Hypokalemii a hypomagnezemii je třeba před zahájením podávání ondansetronu upravit.

Vyskytla se postmarketingová hlášení popisující pacienty se serotoninovým syndromem (včetně změn
duševního stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit) po současném použití ondansetronu
a dalších serotonergních látek (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)). Pokud je současná léčba ondansetronu
s dalšími serotonergními látkami klinicky oprávněné, doporučuje se odpovídající sledování pacientů.

Protože je známo, že ondansetron prodlužuje dobu průchodu tlustým střevem, musí být pacienti se
známkami subakutní střevní obstrukce po podání pečlivě sledováni.

U pacientů podstupujících adenotonsilární zákrok může prevence nevolnosti a zvracení maskovat okultní
krvácení. Takovéto pacienty je tudíž nutno po podání ondansetronu pečlivě sledovat.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti, kteří dostávají ondansetron během hepatotoxické chemoterapie, mají být pozorně
monitorováni kvůli zhoršeným jaterním funkcím.

Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné známky toho, že by ondansetron indukoval nebo inhiboval metabolismus jiných léčivých
přípravků, se kterými je obvykle souběžně podáván. Specifické studie prokázaly, že nevznikají žádné
interakce, pokud je ondansetron podáván s alkoholem, temazepamem, furosemidem, tramadolem
alfentanilem, morfinem, lidokainem, thiopentalem nebo propofolem.

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a
CYP1A2. Vzhledem k existenci několika jaterních enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice nebo
snížená aktivita jednoho enzymu (například při genetické deficienci enzymu CYP2D6) za normálních
okolností kompenzována jinými enzymy a nezpůsobuje většinou žádnou nebo pouze malou změnu clearance
ondansetronu nebo potřeby dávkování.

Použití ondansetronu s léčivými přípravky prodlužujícími QT interval může mít za následek další
prodloužení QT intervalu. Současné podání ondansetronu s kardiotoxickými látkami (např. anthracykliny)
může zvýšit riziko arytmií. Současné používání ondansetronu s léčivými přípravky, které způsobují
prodloužení QT intervalu a/nebo poruchy elektrolytové rovnováhy, má být prováděno s opatrností.

Apomorfin
Současné podávání ondansetronu s apomorfinem je kontraindikováno na základě hlášení o těžké hypotenzi a
ztrátě vědomí při současném podání ondasetronu s apomorfin-hydrochloridem.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin
U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (například fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla
perorální clearance ondansetronu zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byly sníženy.

Serotonergní léky (např. SSRI a SNRI)
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem (včetně změněného
duševního stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit) po souběžném užívání
ondansetronu a dalších serotonergních léků (včetně SSRI a SNRI) (viz bod 4.4).

Tramadol: Podle údajů z malých studií ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání
během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti..
V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru
spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen;
upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03–1,48)).
Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky.
Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení
Zkoušky prokázaly, že se ondansetron vylučuje do mléka zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající
ondansetron nekojily.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Při psychomotorických testech ondansetron neměl negativní vliv na výkon ani nezpůsoboval útlum. Na
základě farmakologie ondansetronu nelze předpokládat žádné škodlivé účinky na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků jsou rozděleny následovně:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000; včetně ojedinělých případů), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí zejména z údajů klinických studií. Incidence u
placeba byly brány v úvahu. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány v rámci
postmarketingového hlášení.

Následující frekvence jsou stanoveny při standardních doporučených dávkách ondansetronu.
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Okamžité hypersenzitivní reakce, někdy i těžkého stupně, včetně anafylaxe. Anafylaxe může
být fatální.

Rovněž byly pozorovány hypersenzitivní reakce u pacientů s přecitlivělostí na jiné selektivní antagonisty
receptorů 5-HT3.

Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy
Méně časté: záchvaty, pohybové poruchy, akutní kritické poruchy okulomotorického systému s
odchylkou pohledu [okulogyrická krize] a dyskineze)1 ,která však zůstala bez prokázaných
trvalých klinických následků
Vzácné: závrať převážně během rychlého intravenózního podání

Poruchy oka
Vzácné: přechodné poruchy vidění (např. rozmazané vidění) převážně během intravenózního podání
Velmi vzácné: přechodná slepota, především po intravenózním podání
Srdeční poruchy
Méně časté: arytmie, bolest na hrudi (s depresí ST segmentu nebo bez ní), bradykardie
Vzácné: prodloužení QTc (včetně Torsade de pointes)
Není známo: ischemie myokardu (viz. bod 4.4)


Cévní poruchy
Časté: pocit horka, zrudnutí
Méně časté: hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: škytavka

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: asymptomatická zvýšení jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: toxická kožní erupce, včetně toxické epidermální nekrolýzy

Pozorováno bez definitivního důkazu stálých klinických následků.
Ve většině hlášených případů došlo k vymizení přechodné slepoty během 20 minut.
Většina pacientů užívala cytostatika zahrnující cisplatinu. Některé případy byly hlášeny jako přechodná
slepota korového původu.
Tyto případy byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapeutickými režimy s cisplatinou.

Pediatrická populace

Profily nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly srovnatelné s profilem nežádoucích účinků
pozorovaným u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Symptomy
O předávkování ondansetronem je dosud málo zpráv. Ve většině případů byly symptomy podobné těm, které
byly hlášeny pacienty, kteří dostali doporučené dávky (viz bod 4.8. - Nežádoucí účinky). Mezi příznaky
předávkování popsané v těchto případech patřily poruchy vidění, těžká zácpa, hypotenze a vazovagální
epizody s přechodným AV blokem II. stupně. V závislosti na dávce prodlužuje ondansetron QT interval.
V případě předávkování je doporučeno monitorování EKG.

Léčba
Pro ondansetron neexistuje specifické antidotum, proto je při všech stavech podezření na předávkování nutné
zavést symptomatickou a podpůrnou terapii podle stavu pacienta.

Další opatření mají být přijata v souladu s klinickou indikací nebo podle doporučení národních
toxikologických center.

Podání kořenu Hlavěnky dávivé (ipecacuanha) k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje,
jelikož pacienti pravděpodobně nebudou reagovat následkem antiemetickému účinku samotného
ondansetronu.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem
(překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninovému syndromu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinauseosní přípravky, Antagonisté serotoninových (5HT3)
receptorů.
ATC kód: A04A A
Mechanismus účinku
Ondansetron je silný a vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů. Přesný způsob jeho účinku při
potlačení nevolnosti a zvracení není znám. Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobovat uvolňování
5HT v tenkém střevě a spouštět tak zvracivý reflex aktivací vagových aferentních drah přes 5HT3 receptory.
Ondansetron blokuje iniciaci tohoto reflexu. Aktivace vagových aferentních drah může rovněž způsobovat
uvolnění 5HT v area postrema, která se nachází na spodině čtvrté komory, a tímto způsobem rovněž může
docházet k posílení zvracení centrálním mechanismem. Proto je tlumivý účinek ondansetronu na nevolnost a
zvracení, indukované cytotoxickou chemoterapií a radioterapií, pravděpodobně zprostředkován
antagonistickým účinkem na receptory pro 5HT3 u neuronů nalézajících se v periferní i v centrální nervové
soustavě. Mechanismus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, může však být stejný jako u
nevolnosti a zvracení indukovaného cytotoxickou léčbou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve farmakopsychologické studii na dobrovolnících ondansetron nevykazoval sedativní účinky.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované placebem a
pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých mužů a
žen. Ondansetron byl podáván v dávkách 8 mg a 32 mg intravenózní infuzí po dobu 15 minut. Při vyšší
testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího
stavu 19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nižší testované dávce, 8 mg, byl průměrný
maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90% IS byl
7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny vyšší hodnoty QTcF než 480 msec a prodloužení QTcF nebylo
delší než 60 msec.

Pediatrická populace

Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií
Účinnost ondansetronu při léčbě zvracení a nauzey způsobených nádorovou chemoterapií byla hodnocena ve
dvojitě zaslepené, randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let (S3AB3006). Ve dnech
chemoterapie dostávali pacienti buď ondansetron v dávce 5 mg/ m2 intravenózně + 4 mg ondansetronu
perorálně po 8-12 hodinách, nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně po 8-hodinách. Po ukončení chemoterapie užívali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu
dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo
dosaženo u 49 % pacientů užívajících 5 mg/ m2 intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně a u 41 %
užívajících 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z
hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku od
roku do 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u
• 73 % pacientů, kterým byl podáván ondansetron intravenózně v dávce 5 mg/ m2 současně
s dexamethasonem v dávce 2-4 mg perorálně
• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně
s dexamethasonem podávaným perorálně v dávce 2-4 mg ve dnech chemoterapie

Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát
denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy
nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené, non-komparativní studii
s jednou větví (S3A40320).
Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky o velikosti 0,15 mg/kg podané 30 minut před zahájením
chemoterapie a poté za čtyři a osm hodin po první dávce. Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 %
pacientů.

V další otevřené, non-komparativní studii s jednou větví (S3A239) byla hodnocena účinnost intravenózní
dávky ondansetronu o velikosti 0,15 mg/kg, po které následovala perorální dávka ondansetronu 4 mg u dětí <
12 let a 8 mg u dětí ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42 %
pacientů.

Pooperační nauzea a zvracení
Účinnost jednorázové dávky ondansetronu v indikaci prevence pooperační nauzey a zvracení byla
hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 – měsíců (věk ≥44 týdnů od početí, hmotnost ≥ 3 kg).
Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii a jejich ASA status byl ≤ III.
Během pěti minut po úvodu do anestézie byla podána jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg. Podíl
subjektů, u kterých došlo k nejméně jedné epizodě zvracení v průběhu 24hodinového sledování (ITT), byl
větší ve skupině užívající placebo než ve skupině užívající ondansetron (28 % oproti 11%, p< 0,0001).

U 1469 pacientů mužského i ženského pohlaví (ve věku 2 až 12 let) podstupujících celkovou anestézii byly
provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Pacienti byli randomizováni do větve
dostávající jednorázovou intravenózní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientů vážících kg nebo méně, 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg; počet pacientů = 735) nebo do větve
dostávající placebo (počet pacientů = 734). Hodnocené léčivo bylo podáno nejméně během 30 sekund,
bezprostředně před nebo po úvodu do anestézie.
V indikaci prevence nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Výsledky studie
jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 – Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení u pediatrických pacientů – léčebná odpověď
v průběhu 24 hodin:

Studie Cílový parametr

Pacienti užívající
ondansetron %
Pacienti užívající
placebo % p - hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤0,S3GT09 CR 61 35 ≤0,S3A381 CR 53 17 ≤0,S3GTŽádný případ
nauzey 64 51 0,S3GTŽádný případ
zvracení 60 47 0,CR = žádné případy zvracení, nutnosti „záchranné“ terapie nebo přerušení léčby

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrná biologická dostupnost u zdravých dobrovolníků po podání jedné 8mg tablety je přibližně 55-60%.
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně 1,6 hodiny po perorální dávce. Neexistuje
přímá korelace mezi plazmatickými hladinami a antiemetickým účinkem.


Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny (in vitro) je 70 až 76 %.

Biotransformace
Ondansetron je metabolizován několika izoenzymy jaterního cytochromu P450 - CYP3A4, CYP2D6 a
CYP1A2. Nedostatek enzymu CYP2D6 (polymorfismus debrisochinu) neovlivňuje farmakokinetické
chování ondansetronu. Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se při opakovaném podávání nemění.

Eliminace
Clearance ondansetronu probíhá převážně prostřednictvím jaterního metabolismu. Metabolity se vylučují
močí a stolicí. Eliminační poločas je přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n = 19), kteří podstupovali operaci, byla clearance
normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců (n=22),
ale srovnatelná s clearance pacientů ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas byl přibližně 6,7 hodin u dětí ve
věku 1 až 4 měsíce na rozdíl od 2,9 hodin u dětí ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let. Rozdíly ve
farmakokinetických parametrech u dětí ve věku 1 až 4 měsíce mohou být částečně vysvětleny vyšším
podílem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných
léčiv jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let podstupujících jakýkoliv chirurgický zákrok s uvedením do
celkové anestezie byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu nižší v porovnání s hodnotami u
dospělých pacientů. Oba parametry se zvyšovaly lineárně s tělesnou hmotností a ve věku 12 let se hodnoty
již přibližovaly hodnotám naměřeným u mladých dospělých jedinců. Po normalizaci clearance a
distribučního objemu podle tělesné hmotnosti byly hodnoty těchto parametrů podobné u různých věkových
skupin pacientů. Dávkování podle tělesné hmotnosti kompenzuje změny farmakokinetiky v závislosti na
věku a je vhodné pro standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Populační farmakokinetická analýza byla provedena po podání intravenózní dávky ondansetronu u subjektů (pacienti s onkologickým onemocněním, pacienti podstupující chirurgický zákrok a zdraví
dobrovolníci) ve věku 1 měsíc až 44 let. Na základě této analýzy, systémová expozice (AUC) ondansetronem
po perorálním nebo intravenózním podání u dětí a dospívajících byla srovnatelná s dospělými, výjimkou jsou
pouze děti ve věku 1 až 4 měsíce. Distribuční objem byl vztažen k věku a byl nižší u dospělých na rozdíl od
kojenců a dětí. Clearance byla vztažena k váze, ne k věku, s výjimkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíce. Je
obtížné vyvodit, zdali bylo dodatečné snížení clearance vztaženo k věku u kojenců ve věku 1 až 4 měsíců
nebo pouze vlastní variabilitou způsobenou nízkým počtem studovaných subjektů v této věkové skupině.
Vzhledem ke skutečnosti, že pacienti mladší 6 měsíců budou pouze dostávat jednotlivou dávku při
pooperační nevolnosti a zvracení, není snížená clearance klinicky relevantní.

Starší populace
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné, na věku závislé, snížení clearance a
prodloužení plazmatického poločasu ondansetronu na přibližně 5 hodin. Široká variabilita mezi jednotlivými
subjekty způsobila významné překrytí farmakokinetických parametrů mezi mladšími (< 65 let) a staršími
subjekty (≥ 65 let). Celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi mladšími a
staršími pacienty zařazenými do CINV klinických studií, které by podporovaly odlišné dávkování u starších
pacientů.

Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a odpovědí na expozici se předpokládá větší vliv
ondansetronu na QTcF u pacientů ≥ 75 let než u mladších dospělých. Pro intravenózní podání jsou uvedeny
konkrétní informace o dávce u pacientů starších 65 let a pacientů starších 75 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 15-60 ml/min) jsou po i.v. podání
ondansetronu systémová clearance i distribuční objem sníženy, což má za následek mírný, avšak klinicky
nevýznamný nárůst poločasu eliminace (5,4 h). Ve studii provedené u pacientů s těžkým poškozením ledvin
léčených pravidelnou hemodialýzou (studie mezi dialýzami) se farmakokinetika ondansetronu podstatně
nezměnila.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkým poškozením jater systémová clearance ondansetronu významně snížena, což vede k
prodloužení poločasu eliminace (15-32 h) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % vzhledem ke
sníženému presystémovému metabolismu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a
karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční studie
Reprodukční toxikologické studie na potkanech a králících neodhalily žádné známky škodlivého účinku na
plod, když byl ondansetron podáván během organogeneze v přibližně 6násobku a 24násobku maximální
doporučené perorální dávky u člověka 24 mg/den, na základě plochy povrchu těla .

Ve studiích embryo-fetálního vývoje na potkanech a králících, dostávaly březí samice v průběhu
organogeneze perorálně ondansetron v dávkách do 15mg/kg/den respektive 30mg/kg/den. S výjimkou
lehkého poklesu přírůstku hmotnosti u králičích samic nebyly pozorovány žádné významné účinky na samice
nebo na vývoj potomků. Při dávkách 15mg/kg/den u potkanů a 30mg/kg/den u králíků byla dávka
ondansetronu pro samice přibližně 6 a 24krát vyšší než je maximální doporučená dávka pro perorální podání
u lidí tedy 24 mg/den, přepočteno na povrch těla.

Ve studiích prenatální a postnatální vývojové toxicity dostávaly březí samice potkanů perorálně ondansetron
do maximální dávky 15 mg/kg/den od 17. dne březosti do dne vrhu-den 21. S výjimkou lehkého poklesu
přírůstku tělesné hmotnosti u potkaních samic nebyly pozorovány žádné významné účinky na samice nebo
na prenatální nebo postnatální vývoj potomků, včetně reprodukčních ukazatelů generace F1. Při dávkách mg/kg/den byla dávka ondansetronu podaná březím samicím přibližně 6krát vyšší než maximální
doporučená dávka pro perorální podání u lidí 24mg/den přepočteno na povrch těla.

Ondansetron a jeho metabolity se kumulují v mléku potkanů, poměr mléko/plasma byl 5,2:1.

Studie na klonovaných lidských srdečních iontových kanálech ukázala, že ondansetron má potenciál ovlivnit
klinickou repolarizaci blokádou draslíkových kanálků hERG v klinicky relevantních koncentracích. V
důkladné studii QT u lidských dobrovolníků bylo pozorováno na dávce závislé prodloužení QT.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulóza
Předbobtnalý škrob kukuřičný
Magnesium-stearát

Potah:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Průsvitné a bílé neprůsvitné PVC/PVdC aluminiové blistry.
Blistry obsahující 2, 4, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 30, 50, 100 a 500 tablet. Klinické balení 10 x 1 a 50 x 1 tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

20/115/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 7.