LOZAP 12,5 ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lozap 12,5 mg potahované tablety
Lozap 50 mg potahované tablety
Lozap 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lozap 12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 12,5 mg draselné soli losartanu.
Lozap 50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg draselné soli losartanu.
Lozap 100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg draselné soli losartanu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Lozap 12,5 mg: bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety.
Lozap 50 mg: bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou
stranách (o velikosti přibližně 11,0 x 5,5 mm). Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
Lozap 100 mg: bílé nebo téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou
stranách (o velikosti přibližně 14,0 x 7,0 mm). Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetem mellitus typu s proteinurií ≥ 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• Léčba chronického srdečního selhání u dospělých, pokud léčba inhibitory angiotenzin
konvertujícího enzymu (ACE) není považována za vhodnou v důsledku inkompatibility, zvláště
kašle, nebo kontraindikací. Pacienti se srdečním selháním, kteří byli stabilizováni pomocí ACE
inhibitoru, nesmějí být na losartan převáděni. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory
≤ 40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční
selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých hypertenzních pacientů s hypertrofií levé
komory doloženou EKG (viz bod 5.1 studie LIFE, Rasa).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze
U většiny pacientů je obvyklá zahajovací a udržovací dávka 50 mg jednou denně. Maximálního
antihypertenzního účinku se dosáhne za 3 až 6 týdnů po zahájení léčby. Některým pacientům může


dále prospět zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno). Losartan lze podávat s jinými
antihypertenzivy, zvláště s diuretiky (např. hydrochlorothiazidem) (viz bod 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Hypertenzní pacienti s diabetem typu 2 s proteinurií ≥ 0,5 g/den
Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě reakce krevního tlaku jeden
měsíc po zahájení léčby zvýšit na 100 mg jednou denně. Losartan lze podávat s jinými
antihypertenzivy (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa- nebo beta-blokátory a centrálně
působícími látkami) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), stejně jako s inzulinem a jinými obvykle
používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).

Srdeční selhání
Obvyklá zahajovací dávka losartanu u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávku
je obecně nutno titrovat v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně, mg denně až do maximální dávky 150 mg denně) podle toho, jak je pacientem snášena.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou
EKG
Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg losartanu jednou denně. Na základě reakce krevního tlaku je
nutno přidat nízkou dávku hydrochlorothiazidu a/nebo je nutno dávku losartanu zvýšit na 100 mg
jednou denně.

Zvláštní populace

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik)
je nutno zvážit zahajovací dávku 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin a pacienti na hemodialýze
U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze není žádná úprava zahajovací dávky
potřebná.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze je nutno zvážit nižší dávku. S pacienty s těžkou
poruchou funkce jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto je u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater losartan kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

měsíců až méně než 6 let
Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 6 let nebyla stanovena. Údaje dostupné v
současné době jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, nicméně žádná doporučení týkající se dávkování
nemohou být učiněna.

až 18 let
U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg,
je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně
50 mg jednou denně.) Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku. U pacientů s tělesnou
hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku
upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u
pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen
omezené údaje. Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože
nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).
Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).



Starší pacienti
I když u pacientů starších 75 let je nutno zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg, není obvykle u starších
pacientů úprava dávky potřebná.

Způsob podání
Tablety s losartanem je nutno zapíjet sklenicí vody.
Přípravek Lozap lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Těžká porucha funkce jater.
Současné užívání přípravku Lozap s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s
diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Angioedém. Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být
pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/tekutin
Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce a po zvýšení dávky, se může vyskytnout u pacientů
s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě,
průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je nutno upravit před podáním losartanu nebo je nutno použít nižší
zahajovací dávku (viz bod 4.2). To platí také u dětí ve věku 6 až 18 let.

Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez
něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2. typu
s nefropatií byla incidence hyperkalémie ve skupině léčené losartanem v porovnání se skupinou
léčenou placebem vyšší (viz bod 4.8). Plazmatické koncentrace draslíku stejně jako hodnoty clearance
kreatininu tedy musí být bedlivě sledovány, zejména je nutno pečlivě sledovat pacienty se srdečním
selháním a clearance kreatininu mezi 30 až 50 ml/min.
Současné podávání kalium šetřících diuretik, suplementace draslíku a podávání náhražky solí
s obsahem draslíku nebo jiné léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (např. přípravky
obsahující trimethoprim) s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nesmí být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.


Porucha jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace
losartanu u cirhotických pacientů, musí být u pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze zvážena
nižší dávka. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické


zkušenosti. losartan tudíž nesmí být pacientům s těžkou poruchou funkce jater podáván (viz body 4.2,
4.3 a 5.2).
Losartan se nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotensinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně
selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému
renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající
dysfunkcí ledvin). Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-
angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo se stenózou
této artérie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto
změny renálních funkcí mohou být při vysazení léčby reverzibilní. Losartan musí být u pacientů
s bilaterální stenózou renální artérie nebo se stenózou artérie vedoucí k jediné ledvině používán
opatrně.

Pediatričtí pacienti s poruchou funkce ledvin
Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože k dispozici
nejsou žádné údaje (viz bod 4.2).

Renální funkce je nutno během léčby losartanem pravidelně sledovat, protože může dojít k jejich
zhoršení. To platí zejména, pokud se losartan podává za přítomnosti jiného chorobného stavu
(horečka, dehydratace), u kterého je pravděpodobné, že renální funkce naruší.

Bylo prokázáno, že současné podávání losartanu a ACE inhibitorů zhoršuje renální funkce. Současné
používání se tedy nedoporučuje (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím
inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání losartanu se tedy nedoporučuje.

Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové
příhodě.

Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných
léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze
a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

U pacientů se srdečním selháním a souběžnou těžkou poruchou funkce ledvin, s těžkým srdečním
selháním (třída NYHA IV), stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život
ohrožujícími srdečními arytmiemi nejsou k dispozici dostačující terapeutické zkušenosti. Losartan
tudíž musí být u těchto skupin pacientů používán opatrně. Kombinace losartanu s beta-blokátorem se
musí používat opatrně (viz bod 5.1).

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou
aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Těhotenství
Léčba AIIRA nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA


považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu
hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství.
Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Další upozornění a opatření
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, jsou losartan a další antagonisté
angiotensinu při snižování krevního tlaku zjevně méně účinné u afroamerické populace pacientů než u
pacientů jiného původu, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkým reninem u afroamerické
hypertenzní populace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva mohou hypotenzní účinky losartanu zesílit. Jiné látky navozující hypotenzi jako
nežádoucí účinek (tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin) mohou riziko
hypotenze zvýšit.

Losartan je metabolizován převážně cytochromem P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny
karboxylové. V klinickém hodnocení bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici
aktivnímu metabolitu přibližně o 50 %. Bylo zjištěno, že současná léčba losartanem s rifampicinem
(což je induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatických koncentrací aktivního
metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při současné léčbě fluvastatinem (což je slabý
inhibitor CYP2C9) nebyl v expozici zjištěn žádný rozdíl.

Jako je tomu u jiných léčivých přípravků, které blokují angiotensin II nebo jeho účinky, současné
používání jiných léčivých přípravků, které zadržují draslík (např. kalium-šetřící diuretika: amilorid,
triamteren, spironolakton) nebo které mohou zvýšit hladiny draslíku (např. heparin, přípravky
obsahující trimethoprim), suplementace draslíku nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík,
může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Souběžné použití se nedoporučuje.

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia
v séru a jeho toxicity. Byly rovněž hlášeny velmi vzácné případy s antagonisty receptoru
angiotensinu II. Současné podávání lithia a losartanu je nutno provádět opatrně. Pokud se prokáže, že
je tato kombinace nezbytně nutná, doporučuje se během současného podávání těchto léčiv
monitorování hladin lithia v séru.

Pokud se antagonisté angiotensinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními
inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách a neselektivními
nesteroidními antirevmatiky), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání
antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika
zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku,
zvláště u pacientů se stávající nedostatečnou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně,
zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po
zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jakými jsou hypotenze, hyperkalemie a
snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Grapefruitová šťáva obsahuje složky, které inhibují enzymy CYP450 a mohou snížit koncentraci
aktivního metabolitu losartanu, což může snížit terapeutický účinek. Během užívání tablet losartanu je
třeba se vyhnout konzumaci grapefruitové šťávy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Použití AIIRA v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití AIIRA ve 2.
a 3. trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud
pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být
převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní
profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned
ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
(pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání
ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická
kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.a 4.4).

Kojení
Jelikož o použití losartanu během kojení nejsou k dispozici žádné informace, losartan se nedoporučuje
a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějšími bezpečnostními profily během
kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení
dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní
léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo
ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let
a starších s esenciální hypertenzí,
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až
16 let,
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 9 000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až
80 let s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1),
• v kontrolovaných klinických hodnoceních u více než 7 700 dospělých pacientů s chronickým
srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II, a studie HEAAL, bod 5.1),
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 1 500 diabetiků s diabetem typu 2 ve věku
31 let a starších s proteinurií (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem závrať.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následující konvence: velmi


časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo, (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěná z placebem kontrolovaných klinických studií a
ze zkušeností po uvedení na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku podle indikace Jiné
Hypertenze hypertenzní
pacienti
s hypertrofií
levé komory
Chronické
srdeční
selhání
Hypertenze a
renální
onemocnění s
diabetem
typu Zkušenosti
po uvedení
na trh
Poruchy krve a lymfatického systému
anémie časté není známo
thrombocytopénie není známo
Poruchy imunitního systému
reakce z přecitlivělosti,
anafylaktické reakce,
angioedém*, a
vaskulitida**
vzácné
Psychiatrické poruchy
deprese není známo
Poruchy nervového systému
závrať časté časté časté časté
somnolence méně časté
bolest hlavy méně časté méně časté
poruchy spánku méně časté
parestézie vzácné
migréna není známo
dysgeuzie není známo
Poruchy ucha a labyrintu
vertigo časté časté
tinnitus není známo
Srdeční poruchy
palpitace méně časté
angina pectoris méně časté
synkopa vzácné
fibrilace síní vzácné
cerebrovaskulární
příhoda vzácné
Cévní poruchy
(ortostatická)
hypotenze (zahrnující
na dávce závislé
ortostatické účinky) ║
méně časté časté časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
dyspnoe méně časté
kašel méně časté není známo
Gastrointestinální poruchy
bolest břicha méně časté
zácpa méně časté
průjem méně časté není známo
nauzea méně časté


zvracení méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
pankreatitida není známo
hepatitida vzácné
abnormality jaterních
funkcí není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
kopřivka méně časté není známo
svědění méně časté není známo
vyrážka méně časté méně časté není známo
fotosenzitivita není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
myalgie není známo
arthralgie není známo
rhabdomyolýza není známo
Poruchy ledvin a močových cest

zhoršení funkce ledvin časté
selhání ledvin časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
erektilní dysfunkce/
impotence není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
astenie méně časté časté méně časté časté
únava méně časté časté méně časté časté
edém méně časté
slabost není známo
Vyšetření
hyperkalémie časté

méně
časté† časté‡
Zvýšení
alaninaminotransferázy
(ALT) §
vzácné
zvýšení hladiny
močoviny v krvi a
kreatininu a draslíku
v séru
časté
hyponatrémie není známo
hypoglykémie časté

٭ Včetně otoku hrtanu, glotis, tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka (způsobující obstrukci dýchacích cest);
u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných
léčiv, včetně ACE inhibitorů.
٭٭ Včetně Henoch-Schönleinovy purpury.
║ Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním
nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik.
† Časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.
‡ V klinické studii provedené u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií se u 9,9 % pacientů léčených
losartanem v tabletách a u 3,4 % pacientů léčených placebem vyvinula hyperkalémie > 5,5 mmol/l.
§ Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů
léčených placebem (četnost není známa): bolest zad, infekce močových cest a příznaky podobné
chřipce.



Poruchy ledvin a močových cest:
V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly u ohrožených pacientů hlášeny změny
renálních funkcí, včetně selhání ledvin; tyto změny renálních funkcí mohou být po vysazení léčby
reverzibilní (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků je u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých pacientů. Údaje
získané u pediatrické populace jsou omezené.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
K dispozici jsou omezené údaje týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodobnějšími projevy
předávkování může být hypotenze a tachykardie. Po parasympatické (vagové) stimulaci může nastat
bradykardie.

Léčba
Jestliže nastane symptomatická hypotenze, měla by být zavedena podpůrná léčba. Opatření závisí na
čase požití léčivého přípravku a povaze a závažnosti symptomů. Především je nutno se zaměřit na
stabilizaci kardiovaskulárního systému. Po perorálním příjmu je indikováno podání dostačující dávky
aktivního uhlí. Poté je nutno pečlivě sledovat vitální parametry. Vitální parametry je nutno v případě
potřeby upravit.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotensin II (ARBS), samotní.
ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku
Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru angiotensinu II (typy AT1). Angiotensin II,
což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotensinového systému
a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1, který se
nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který
vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu.
Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní
karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez
ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité


pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nepotencuje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity–PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA
a angiotensinu II během tří dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než
k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10 až 40krát účinnější než losartan.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po
dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného
až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční tep.
Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.

Studie LIFE
Studie „The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ [LIFE] byla
randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou
u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou
EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do
skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku
(< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté
dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II nebo beta-blokátorů.
Průměrná hodnota doby následného pozorování byla 4,8 roku.
Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou
skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního
složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem k 13,0% snížení rizika
(p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Rasa
Ve studii LIFE černošští pacienti léčení losartanem měli vyšší riziko, že budou stiženi primárním
složeným kritériem účinnosti, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarktem myokardu,
kardiovaskulární smrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, než černošští pacienti léčení atenololem.
Výsledky pozorované u losartanu v porovnání s atenololem ve studii LIFE týkající se kardiovaskulární
morbidity/mortality se proto nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL
Studie „The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan“ (RENAAL) byla kontrolovanou klinickou studií provedenou v celém světě na 1 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů bylo léčeno


losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky draselné soli losartanu přesahující
přínosy snížení krevního tlaku. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3–3,0 mg/dl byli
randomizováni do skupiny léčené losartanem v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby
titrované, k dosažení odpovědi krevního tlaku, nebo do skupiny léčené placebem, na pozadí konvenční
antihypertenzní terapie s vyloučením ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející byli
instruováni tak, aby titrovali hodnocenou medikaci na 100 mg denně podle potřeby; 72 % pacientů
užívalo dávku 100 mg denně po většinu doby. V obou skupinách byla jako doplňková léčba
v závislosti na požadavcích povolena další antihypertenziva (diuretika, antagonisté vápníku, blokátory
alfa a beta receptorů a rovněž centrálně působící antihypertenziva). Pacienti byli sledováni po dobu až
4,6 roku (v průměru 3,4 roku). Primárním kritériem účinnosti použitým ve studii bylo složené
kritérium účinnosti skládající se z dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu terminálního selhání
ledvin (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrti.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla
k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného hodnoceného
parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního
hodnoceného parametru, výsledky také ukázaly významné snížení rizika ve skupině léčené
losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006) 28,6%
snížení rizika terminálního selhání ledvin (p = 0,002) 19,9% snížení rizika terminálního selhání ledvin
nebo smrti (p = 0,009) 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu nebo terminálního
selhání ledvin (p = 0,01). Incidence smrti ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami
statisticky významně nelišila. V této studii byl losartan celkově dobře snášen, jak dokazuje podobná
incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

Studie HEAAL
Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla
kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se
srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří nesnášeli léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem
150 mg, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie
bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu
selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) v počtu
pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit
zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu
snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu
(p=0,025 95% interval spolehlivosti 0,76-0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými
skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byl častější ve skupině
léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině
léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení léčby.

Studie ELITE I a ELITE II
Ve studii ELITE trvající více než 48 týdnů a provedené na 722 pacientech se srdečním selháním (třída
NYHA II–IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými
kaptoprilem, pokud jde o primární kritérium účinnosti spočívající v dlouhodobé změně renálních
funkcí. Zjištění vyplývající ze studie ELITE I, že v porovnání s kaptoprilem losartan snižoval riziko
mortality, nebylo následnou studií ELITE II, která je popsána dále, potvrzeno.
Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na
25 mg, poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně
(zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním kritériem
účinnosti u této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin.
V této studii bylo sledováno 3 152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II–IV) po dobu téměř


dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality
ze všech příčin. Primární kritérium účinnosti nevykázalo ve snižování mortality ze všech příčin žádný
statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem.
V obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích
provedených na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost
kaptoprilu, měřeno na základě významně nižší míry ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům
a významně nižší frekvenci kašle.
U malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) užívající beta blokátory při zahájení
bylo ve studii ELITE II pozorováno zvýšení mortality.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Pediatrická hypertenze
Antihypertenzní účinek losartanu byl stanoven v klinickém hodnocení zahrnujícím 177 hypertenzních
pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací
> 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg
losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na
konci třítýdenního období podávání losartanu jednou denně snížilo minimální krevní tlak způsobem
závislým na dávce.
Celkově zde byla pozorována odpověď závislá na dávce. Vztah závislosti odpovědi na dávce byl velmi
zřetelný ve skupině léčené nízkou dávkou v porovnání se skupinou léčenou střední dávkou (období I:
-6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), nicméně byl oslaben při porovnání skupiny léčené střední dávkou se
skupinou léčenou vysokou dávkou (období I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nezdá se, že by
nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg,
poskytovaly konzistentní antihypertenzní účinek. Tyto výsledky byly potvrzeny během období II
studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby randomizováni do skupin pokračujících v léčbě
losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku v porovnání s placebem byl největší u
skupiny léčené střední dávkou (6,70 mm Hg u střední dávky vs. 5,38 mmHg u vysoké dávky). Vzestup
minimálního diastolického krevního tlaku byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem
a u pacientů pokračujících v léčbě losartanem v nejnižší dávce stejný, což znovu naznačuje, že nejnižší


dávka v žádné skupině nemá významný antihypertenzní účinek.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá
účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětství na snižování kardiovaskulární morbidity
a mortality rovněž nebyla stanovena.

U hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a
aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii.
Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin ≥0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30).
Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem
(n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do
maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do
maximální dávky 5 mg za den).

Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení
výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1 % nárůstem u skupiny léčené
placebem/amlodipinem (p≤0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky
významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5 % (95% interval spolehlivosti -
29,9; -51,1) v porovnání s +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2; 14,1) ve skupině léčené
amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené
losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U
normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/- 3,mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána
žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu
krevního tlaku.

Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly sledovány po dobu až tří let v otevřené
prodloužené studii hodnotící bezpečnost, které se účastnili všichni pacienti, kteří dokončili 12týdenní
základní studii. Do otevřené prodloužené studie vstoupilo celkem 268 pacientů, kteří byli znovu
randomizováni do skupin léčených losartanem (N=134) nebo enalaprilem (N=134) a 109 pacientů
bylo sledováno po dobu ≥3 let (předem určená doba ukončení sledování u >100 pacientů, kteří byli
sledováni po dobu 3 let během prodloužené studie). Rozmezí dávek losartanu a enalaprilu určených
vyšetřovatelem se pohybovalo od 0,30 do 4,42 mg/kg/den, respektive od 0,02 do 1,13 mg/kg/den.
Maximální denní dávky 50 mg pro pacienty s tělesnou hmotností <50 kg a 100 mg pro pacienty
s tělesnou hmotností >50 kg nebyly u většiny pacientů během prodloužené studie překročeny.

Výsledky sledování bezpečnosti v prodloužené studii ukazují, že losartan byl dobře snášen a vedl
k trvalému snížení proteinurie bez patrných změn glomerulární filtrační rychlosti (GFR) během 3 let.
U normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril na hodnoty proteinurie větší účinek než losartan (-
33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16.6% (95%CI -34,9; 6,8)) a na GFR (9,4 (95%CI 0,4; 18,4) vs
-4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U hypertenzních pacientů (n=49) měl na hodnoty proteinurie
větší účinek losartan (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39.5% (95%CI -62,5; -2,2)) a GFR
(18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4 (95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.

Byla provedena otevřená, klinická studie hledající optimální dávku (dose-ranging) s cílem prostudovat
bezpečnost a účinnost losartanu u pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 měsíců až 6 let.
Celkově 101 pacientů bylo randomizováno do jedné ze tří různých skupin užívajích nezaslepenou
počáteční dávku losartanu: nízká dávka 0,1 mg/kg/den (n=33), střední dávka 0,3 mg/kg/den (n=34)
nebo vysoká dávka 0,7 mg/kg/den (n=34). Mezi těmito pacienty bylo identifikováno 27 dětí ve věku až 23 měsíců. Léčba užívaná ve studii byla titrována na vyšší dávku ve 3., 6. a 9. týdnu u pacientů,
kteří nedosáhli cílového tlaku krve a kteří ještě neužívali maximální dávku losartanu (1,4 mg/kg/den,
nesmí být překročeno 100 mg/den).

Z 99 pacientů léčených studovanou medikací, 90 (90,9 %) pacientů pokračovalo v prodloužení studie s
následnými návštěvami každé 3 měsíce. Průměrná délka léčby činila 264 dní. Celkově, průměrné


snížení tlaku krve z výchozí hodnoty bylo podobné ve všech léčených skupinách (změna oproti
výchozí hodnotě u systolického krevního tlaku byla ve 3. týdnu -7,3 mmHg, u skupiny užívající
nízkou dávku, respektive -7,6 a -6,7 mmHg, u skupiny užívající střední dávku a vysokou dávku, v
uvedeném pořadí; snížení z výchozí hodnoty u diastolického tlaku ve 3. týdnu bylo -8,2 mmHg u
skupiny užívající nízkou dávku, respektive -5,1 a -6,7 mmHg u skupiny užívající střední dávku a
vysokou dávku, v uvedeném pořadí), nicméně nedošlo ke statisticky významné na dávce závislé
odpovědi systolického a diastolického tlaku.
Losartan ve vysokých dávkách jako je 1,4 mg/kg, byl obecně u hypertenzních dětí ve věku 6 měsíců
až 6 let po 12 týdnech léčby dobře snášen. Celkový bezpečnostní profil byl mezi léčenými skupinami
srovnatelný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry,
přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová
biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Průměrné hodnoty maximálních koncentrací
losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3–4 hodin.

Distribuce
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z  99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na
albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.

Biotransformace
Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit.
Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného C14 je oběh radioaktivity
v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců
byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.
Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.

Eliminace
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální
clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání
losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí
v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí
dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.
Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu
polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní
metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit významně
nehromadí v plazmě.
Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí.
Po podání perorální dávky/intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného u člověka je asi
35 %/43 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %/50 % odchází se stolicí.

Individuální rozdíly u pacientů
U starších hypertenzních pacientů nejsou plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního
metabolitu zásadně odlišné od plazmatických koncentrací losartanu a jeho metabolitů pozorovaných
u mladých hypertonických pacientů.
U žen hypertoniček byly plazmatické hladiny losartanu až dvakrát vyšší než u mužů hypertoniků,
zatímco plazmatické hladiny aktivního metabolitu se mezi ženami a muži nelišily.
U pacientů s mírnou až středně závažnou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny
losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než
u mladých mužských dobrovolníků (viz body 4.2 a 4.4).
Plazmatické koncentrace losartanu nejsou u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min změněny.
V porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi je u pacientů na hemodialýze/dialýze AUC


losartanu asi 2krát větší.
Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin ani
u pacientů na hemodialýze změněny.
Ani losartan, ani aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů
Farmakokinetika losartanu byla studována na 50 hypertenzních pediatrických pacientech starších než
měsíc a mladších než 16 let po perorálním podávání přibližně 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu
(průměrná hodnota dávek) jednou denně.
Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se z losartanu vytváří u všech věkových skupin. Výsledky
ukázaly zhruba podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u dětí do 1 roku
věku a batolat, předškolních dětí, dětí školního věku a dospívajících. Farmakokinetické parametry
metabolitu se mezi věkovými skupinami lišily větší měrou. Při porovnávání předškolních dětí
s dospívajícími byly tyto rozdíly statisticky významné. Expozice u kojenců/batolat byla srovnatelně
vysoká.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné
farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Ve studiích toxicity po opakovaném podání
navodilo podávání losartanu snížení počtu parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru a příležitostná zvýšení sérového kreatininu, snížení
hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze,
hemoragie). Stejně jako jiné látky, které přímo ovlivňují renin-angiotensinový systém, bylo
u losartanu ukázáno, že indukuje nepříznivé účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu
a malformacím.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
mannitol
krospovidon
koloidní bezvodý oxid křemičitý
mastek
magnesium-stearát

Lozap 12,5 mg a Lozap 50 mg:
Obal tablety:
potahová soustava Sepifilm 752 bílá (hypromelosa, mikrokrystalická celulosa, makrogol-2000-stearát,
oxid titaničitý (E171))
makrogol
Lozap 100 mg:
Obal tablety:
hypromelosa makrogol oxid titaničitý (E171)
mastek

6.2 Inkompatibility



Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1. Blistr Alu/Alu, příbalová informace, krabička.
2. Blistr PVC/PVDC/Alu, příbalová informace, krabička.

Velikost balení: 30, 60 a 90 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lozap 12,5 mg: 58/143/05-C
Lozap 50 mg: 58/145/05-C
Lozap 100 mg: 58/146/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 5. Datum posledního prodloužení: 11. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.