GADOVIST - souhrn údajů a příbalový leták

1/13
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gadovist 1 mmol/ml injekční roztok
Gadovist 1 mmol/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje gadobutrolum 1 mmol (ekvivalentní 604,72 mg gadobutrolum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Bezbarvý až slabě nažloutlý, čirý roztok, prakticky prostý části.

Fyzikálně chemické vlastnosti 1 mmol/ml injekčního roztoku Gadovistu jsou uvedeny níže:
Osmolalita při 37 °C: 1603 mosm/kg H2O
Osmolarita při 37 °C: 1117 mosm/l roztoku
pH roztoku: 6,6 – 8,Viskozita při 37 °C: 4,96 mPa·s

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.
Použití Gadovistu je indikováno u dospělých a u dětí všech věkových skupin (včetně novorozenců k:

- zesílení kontrastu při kraniální a spinální magnetické rezonanci (MRI),
- kontrastnímu snímkování MRI dalších částí těla: jater, ledvin,
- zesílení kontrastu při angiografii pomocí magnetické rezonance (CE-MRA).
Gadovist může být také použit k MRI snímkování patologických změn v rámci celého těla.
Gadovist usnadňuje vizualizaci abnormálních struktur nebo lézí a pomáhá rozlišit zdravou a
patologickou tkáň.

Přípravek Gadovist má být použit pouze tehdy, je-li získání diagnostických informací nezbytné a není-
li možné tyto informace získat vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) bez použití kontrastní látky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gadovist by měl být podáván pouze zdravotnickými pracovníky, kteří mají klinické zkušenosti
s metodou MRI.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání.
2/13
Po podání by měl být pacient pod dohledem nejméně půl hodiny, protože zkušenosti ukazují, že většina
nežádoucích účinků se vyskytne v této době (viz bod 4.4).

Dávkování

Musí být použita nejnižší možná dávka, která zajišťuje dostatečný kontrast pro diagnostické účely.
Dávka se má vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta a nemá překročit doporučenou dávku na
kilogram tělesné hmotnosti uvedenou v tomto bodě.

Dospělí:

Dávkování závisí na indikaci. Jedna intravenózní injekce Gadovistu s dávkou 0,1 mmol/kg tělesné
hmotnosti je většinou dostačující. Celková maximální dávka Gadovistu, která může být podána, je 0,mmol/kg tělesné hmotnosti (ekvivalentní 0,3 ml Gadovistu /kg tělesné hmotnosti).
Pro zobrazení CNS lze podat minimální dávku 0,075 mmol gadobutrolu na kilogram tělesné hmotnosti
(odpovídá 0,075 ml Gadovistu na kilogram tělesné hmotnosti) (viz bod 5.1).

▪ Celotělová MRI (kromě MRA)
Podání Gadovistu v dávce 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti je obvykle dostačující k zodpovězení klinických
otázek.

Doplňující doporučení k dávkování pro kraniální a spinální MRI

Doporučená dávka pro dospělé je 0,1 mmol na kilogram tělesné hmotnosti (mmol/kg tělesné hmotnosti).
To odpovídá 0,1 ml 1M roztoku/kg tělesné hmotnosti.

Pokud silné klinické podezření na lézi trvá i přes neprůkazný výsledek MRI, či pokud by přesnější
informace o počtu, velikosti nebo rozsahu lézí mohla ovlivnit management nebo terapii pacienta, může
podání další injekce Gadovistu s dávkou 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti - 0,2 ml/kg tělesné hmotnosti
během 30 minut od první injekce přispět ke zvýšení diagnostického přínosu vyšetření.

▪ CE-MRA:
Snímkování jednoho zorného pole (FOV):
7,5 ml u pacientů do tělesné hmotnosti 75 kg
10 ml u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více
(odpovídá dávce 0,1 - 0,15 mmol/kg tělesné hmotnosti).

Snímkování více zorných polí:
15 ml u pacientů s tělesnou hmotností do 75 kg
20 ml u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více
(odpovídá dávce 0,2 - 0,3 mmol/kg tělesné hmotnosti).

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů v perioperačním
období transplantace jater se Gadovist podává jen po pečlivém vyhodnocení poměru mezi rizikem a
přínosem, jedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou pomocí MR
bez použití kontrastní látky (viz bod 4.4). Jestliže je Gadovist nutné podat, je třeba, aby dávka
nepřevýšila 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti. Během vyšetření se nepodává více než jedna dávka.
Vzhledem k nedostatku informací o opakovaném podání není možné injekce Gadovistu opakovat
dříve, než interval mezi injekcemi dosáhne alespoň 7 dní.
3/13

Pediatrická populace

U dětí všech věkových skupin (včetně novorozenců) se doporučuje dávka 0,1 mmol gadobutrolu na kg
tělesné hmotnosti (což je ekvivalent 0,1 ml Gadovistu na kg tělesné hmotnosti) pro všechny indikace
(viz bod 4.1).

Novorozenci do 4 týdnů a kojenci do 1 roku
Vzhledem k nezralosti renálních funkcí u novorozenců do 4 týdnů a kojenců do 1 roku by měl být
Gadovist u těchto pacientů používán pouze po pečlivém uvážení v dávce nepřekračující 0,1 mmol/kg
tělesné hmotnosti. Během vyšetření by neměla být použita vice než jedna dávka. Vzhledem k
nedostatku informací o opakovaném podání by injekce Gadovistu neměly být opětovně podávány,
pokud není interval mezi injekcemi alespoň 7 dní.

Starší osoby (ve věku 65 let a více)

Úprava dávkování není považována za potřebnou. U starších pacientů je třeba zvýšené obezřetnosti
(viz oddíl 4.4).

Další pokyny naleznete v části „Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním“.
Potřebná dávka je podávána intravenózně jako injekce bolusu.
Při perfuzním vyšetření mozku je doporučováno použití injektoru.
Kontrastní snímkování MRI lze provádět ihned poté (krátce po injekci podle používaných pulzních
sekvencí a vyšetřovacího protokolu).
Optimálního zesílení signálu je dosaženo během první pasáže tepnami při CE-MRA a během asi minut po injekci Gadovistu při vyšetřování CNS (čas záleží na typu léze/tkáně).
Ke kontrastnímu vyšetření jsou zvláště vhodné T1-vážené skenovací sekvence.

4.3 Kontraindikace

Pro použití Gadovistu neexistuje žádná absolutní kontraindikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při aplikace Gadovistu do žil s malým průměrem se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou
zarudnutí a otok.
Při použití Gadovistu platí také obvyklé bezpečnostní požadavky aplikované u magnetické rezonance,
zejména pak vyloučení feromagnetických materiálů.

Hypersenzitivita

V případě pacientů, u kterých se v minulosti projevila hypersenzitivita na Gadovist, je zapotřebí
obzvláště pečlivě zvážit poměr přínosu-rizika.
Stejně jako jiné intravenózně podávané kontrastní látky může Gadovist vyvolat
anafylaktoidní/hypersenzitivní nebo jiné idiosynkratické reakce, charakterizované kardiovaskulárními,
respiračními nebo kožními projevy, které mohou zahrnovat i vážné reakce včetně šoku. Obecně platí,
že pacienti s kardiovaskulárním onemocněním jsou náchylnější k závažným nebo dokonce fatálním
hypersenzitivním reakcím.

Riziko hypersenzitivních reakcí může být vyšší v případě:
- předchozí reakce na kontrastní látky
- bronchiálního astmatu v anamnéze
- alergických reakcí v anamnéze
4/13
U pacientů s predispozicí k alergiím musí být rozhodnutí o podání Gadovistu podloženo pečlivým
zvážením poměru přínosu-rizika.
Většina těchto reakcí nastane během půl hodiny po podání. Proto se doporučuje po podání pacienta
sledovat.
Je nutné zajistit léky k léčbě hypersenzitivních reakcí stejně jako dostupné zařízení pro urgentní stavy
(viz bod 4.2).
Ve vzácných případech byly zjištěny zpožděné anafylaktické reakce (po několika hodinách až dnech).
(viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Před podáním Gadovistu se u všech pacientů doporučuje provést screeningové laboratorní
vyšetření k odhalení porušené funkce ledvin.

Existují zprávy o nefrogenní systémové fibróze (NSF) v souvislosti s podáním některého z
kontrastních přípravků obsahujících gadolinium u pacientů se závažnou, akutní nebo chronickou
poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Zvláštní riziko je u pacientů podstupujících
transplantaci jater vzhledem k vysokému výskytu akutního selhání ledvin v této skupině. Vzhledem k
možnosti výskytu NSF se u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a u pacientů v
perioperačním období transplantace jater Gadovist podává jen po pečlivém vyhodnocení poměru mezi
rizikem a přínosem, jedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou
pomocí MR bez použití kontrastní látky.
Hemodialýza, krátce po podání Gadovistu, může být vhodným postupem k odstranění Gadovistu z
těla. Neexistují důkazy na podporu zahájení hemodialýzy k prevenci nebo k léčbě NSF u pacientů,
kteří hemodialýzu dosud nepodstupují.

Novorozenci a kojenci
Vzhledem k nezralosti renálních funkcí u novorozenců do 4 týdnů a kojenců do 1 roku by měl být
Gadovist u těchto pacientů používán pouze po pečlivém uvážení.

Starší osoby
Vzhledem k možnému zhoršení ledvinové clearence gadobutrolu u starších osob je zvláště důležité
provádět u pacientů starších 65 let screeningové vyšetření k odhalení porušené funkce ledvin.

Záchvatovitá onemocnění
Stejně jako u jiných kontrastních látek obsahujících gadolinium je nutno postupovat se zvláštní
opatrností u pacientů s nízkým prahem pro vznik záchvatů.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce (na základě
průměrného množství podávaného 70kg pacientovi), to znamená, že je prakticky „bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje o podávání gadobutrolu těhotným ženám.
Studie provedené na zvířatech neodhalily reprodukční toxicitu po opakovaném podávání klinicky
relevantních dávek. Možné riziko pro člověka není známé. Gadovist se nepodává během těhotenství,
pokud klinický stav ženy nevyžaduje použití gadobutrolu.
5/13

Kojení
Kontrastní přípravky obsahující gadolinium jsou ve velmi malých množstvích vylučovány do
mateřského mléka (viz bod 5.3). V klinických dávkách se neočekávají žádné účinky na dítě vzhledem
k malému množství vylučovanému do mléka a omezenému vstřebávání ze střeva. Rozhodnutí, zda po
podání Gadovistu v kojení pokračovat nebo ho na 24 hodin přerušit, je na lékaři a kojící matce.

Fertilita
Studie provedené na zvířatech neodhalily poruchu fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Celkový bezpečnostní profil Gadovistu je založen na výsledcích klinických studií, kterých se účastnilo
více než 6 300 pacientů, a na postmarketingovém sledování.
U pacientů, kterým byl podán Gadovist, jsou nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 0,5 %)
bolest hlavy, nevolnost a závrať.
Nejvážnějšími nežádoucími reakcemi, které byly u pacientů po podání Gadovistu pozorovány, jsou
srdeční zástava a závažné anafylaktoidní reakce (včetně zástavy dechu a anafylaktického šoku).
Ve vzácných případech byly pozorovány opožděné alergické reakce (po několika hodinách i po několika
dnech) (viz bod 4.4).
Většina pozorovaných nežádoucích účinků byla mírné až střední intenzity.
Nežádoucí účinky pozorované po podání Gadovistu jsou uvedeny v tabulce níže. Jsou klasifikovány dle
tříd orgánových systémů (MedDRA verze 12.1). K popisu jednotlivých reakcí, jejich synonym a
souvisejících stavů jsou použity nejvhodnější termíny MedDRA.
Nežádoucí účinky, pozorované v klinických studiích, jsou klasifikovány podle frekvence výskytu.
Skupiny jsou podle frekvence výskytu definovány jako: časté 1/100 až <1/10; méně časté 1/1 000 až
<1/100; vzácné 1/10 000 až <1/1 000. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze
v postmarketingovém sledování a pro které frekvence výskytu nemůže být určena, jsou uvedeny
v kategorii „není známo“.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
6/13
Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů, kterým byl podán Gadovist, v rámci
klinických studií nebo během postmarketingového sledování

Třídy orgánových
systémů

Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita/
anafylaktoidní
reakce*# (např.
anafylaktoidní
šok§*, cirkulační
kolaps§*, dechová
zástava§*,
pulmonární
edém§,
bronchospasmus§,
cyanóza§,
orofaryngeální
otok§*,
laryngeální otok§,
hypotenze*,
vzestup krevního
tlaku§, bolest na
prsou§, kopřivka,
otok obličeje,
angioedém§,
konjuktivitida§,
otok očních víček,
návaly horka,
hyperhidróza§,
kašel§, kýchání§,
pocit pálení§,
bledost§)

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy

Závratě
Parestézie,
Dysgeusie
Parosmie
Ztráta vědomí*
Křeče

Srdeční poruchy Tachykardie
Palpitace
Srdeční zástava*
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy


Dyspnoe*







Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení Sucho v ústech
7/13
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Erytém
Pruritus (včetně
celkového
pruritu)
Vyrážka (včetně
celkové,
makulózní,
papulózní,
pruritické
vyrážky)
Nefrogenní systémová
fibróza (NSF)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace


Reakce
v místě vpichu
injekce Pocit návalů
horka
Pocit chladu
Malátnost



* U těchto nežádoucích účinků byly hlášeny život ohrožující a/nebo fatální případy.
# Žádný z individuálních symptomů nežádoucích účinků uvedených jako
hypersenzitivní/anafylaktoidní reakce zjištěných v klinických studiích nedosáhl frekvence výskytu
vyšší než vzácné (kromě kopřivky).
§ Hypersenzitivní/anafylaktoidní reakce, zaznamenané pouze během postmarketingového sledování,
frekvence výskytu není známa.
Reakce v místě injekce (různé formy) zahrnuje následující termíny: extravazace v místě injekce,
pálení v místě injekce, pocit chladu v místě injekce, pocit tepla v místě injekce, podráždění nebo
vyrážka v místě injekce, bolest v místě injekce, hematom v místě injekce.

Pacienti se sklony k alergiím trpí častěji než ostatní hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.4).

Byly hlášeny izolované případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) po Gadovistu, většinou u
pacientů, u nichž byly podány i jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium (viz bod 4.4).

Po podání Gadovistu bylo pozorováno kolísání parametrů funkce ledvin a to včetně zvýšení sérového
kreatininu.

Pediatrická populace

Na základě dvou studií fáze I/III po jednorázovém podání u 138 subjektů ve věku 2 - 17 let a subjektů ve věku 0 - <2 roky (viz bod 5.1) bylo zjištěno, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích
účinků u dětí všech věkových skupin (včetně novorozenců) jsou stejné jako profil nežádoucích účinků
známý u dospělých. Toto bylo potvrzeno ve studii fáze IV s více než 1 100 pediatrickými pacienty a
na základě postmarketinkového sledování.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

8/13

4.9 Předávkování

Jednorázová dávka gadobutrolu byla až do výše 1,5 mmol gadobutrolu/kg tělesné hmotnosti tolerována
dobře.
Až dosud nebyly během klinického použití zaznamenány žádné známky intoxikace z předávkování.

V případě neadekvátního předávkování se doporučuje pro jistotu zajistit sledování kardiovaskulárních
parametrů (včetně EKG) a kontrolu funkce ledvin.

Gadovist může být odstraněn hemodialýzou. Nebyl však podán důkaz, že by hemodialýza byla vhodná
k prevenci nefrogenní systémové fibrózy (NSF). Během 3 dialýz je z těla odstraněno přibližně 98 %
látky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Paramagnetická kontrastní látka, gadobutrol

ATC kód: V08C A
Mechanismus účinku
Kontrastní účinky zajišťuje gadobutrol, neionický komplex, který se skládá z trojmocného gadolinia
(III) a makrocyklického ligandu butrolu (kyselina dihydroxy-hydroxymethylpropyl-
tetraazacyklododekan-trioctová).

Farmakodynamické účinky
Relaxivita gadobutrolu, měřená in vitro v lidské krvi/plazmě za fyziologických podmínek a při
klinicky relevantních silách magnetického pole (1,5 a 3,0 T), je v rozmezí 3,47 – 4,97 l/mmol/s.
Při klinických dávkách vysoká relaxivita gadobutrolu způsobuje zkracování relaxačních časů protonů v
tkáňové vodě.

Jestliže jsou při protonové magnetické rezonanci použity T1-vážené sekvence, vede zkrácení relaxačního
času spinové mřížky excitovaného atomového jádra, indukované gadoliniovým iontem, k zesílení
intenzity signálu a následně i k zesílení kontrastu určité tkáně. Nicméně při T2-vážených sekvencích
vedou nehomogenity lokálního magnetického pole, indukované velkým magnetickým momentem
gadolinia a velkou koncentrací (při bolusu injekce), k poklesu signálu.

Stabilita komplexů gadobutrolu byla zkoumána in vitro za fyziologických podmínek (nativní lidské
sérum při pH 7,4 a 37 °C) po dobu 15 dnů. Množství iontů gadolinia uvolněných z gadobutrolu bylo
pod kvantifikačním limitem 0,1mol% celkového gadolinia, což prokazuje vysokou stabilitu komplexu
gadobutrolu za testovaných podmínek.

Klinická účinnost
Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ (zkřížené) porovnání byl Gadovist srovnáván
s gadoterát-megluminem (oba v dávce 0,1 mmol/kg) při vizualizaci cerebrálních neoplastických lézí u
132 pacientů.
Primární cílový parametr účinnosti byla celková preference zaslepeným posuzovatelem buď pro
Gadovist nebo gadoterát-meglumin. Převaha pro Gadovist byla prokázána pomocí p-hodnoty 0,0004.
Preference pro Gadovist byla uvedena u 42 pacientů (32%) ve srovnání s celkovou preferencí pro
9/13
gadoterát-meglumin u 16 pacientů (12%). U 74 pacientů (56%) nebyla udána preference pro jednu ani
druhou kontrastní látku.
Pro sekundární proměnné poměru „lesion-to-brain“ bylo zjištěno, že jsou statisticky významně vyšší
pro Gadovist (p<0,0003). Procentuální zvýšení kontrastu bylo vyšší pro Gadovist ve srovnání
s gadoterát-megluminem se statisticky významným rozdílem pro zaslepeného posuzovatele (p<0,0003).
Poměr „contrast-to-noise“ vykazoval vyšší průměrnou hodnotu pro Gadovist (129) ve srovnání
s gadoterát-megluminem (98). Rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ porovnání byl gadobutrol ve snížené dávce
0,075 mmol/kg srovnáván s gadoterát-megluminem ve standardní dávce 0,1 mmol/kg pro kontrastní
MRI CNS u 141 pacientů se zesílením CNS léze na MRI zesílené gadoterát-megluminem. Primární
proměnné zahrnovaly zvýšení kontrastu lézí, morfologii lézí a vymezení hranic lézí. Snímky byly
analyzovány třemi nezávislými zaslepenými hodnotiteli. U všech tří primárních proměnných
(zachováno alespoň 80 % účinku) na základě průměrného hodnotitele byla prokázána noninferiorita
vůči gadoterát-megluminu, pokud jde o stupeň zlepšení oproti nekontrastnímu zobrazování. Průměrný
počet lézí detekovaných gadobutrolem (2,14) a gadoterátem (2,06) byl podobný.

Pediatrická populace

Byly provedeny dvě studie fáze I/III po jednorázovém podání, studie u 138 pediatrických subjektů
navržená pro CE-MRI vyšetření CNS, jater a ledvin nebo CE-MRA a studie u 44 subjektů ve věku 0 -
<2 roky (včetně novorozenců) navržená k provedení rutinního CE-MRI vyšetření jakékoliv části těla.
Byla prokázána diagnostická účinnost a zvýšení diagnostické spolehlivosti pro všechny parametry
hodnocené ve studiích a mezi pediatrickými věkovými skupinami nebyly ve srovnání s dospělými
zjištěny rozdíly. Gadovist byl v těchto studiích dobře tolerován se stejným bezpečnostním profilem
gadobutrolu jako u dospělých.

Klinická bezpečnost
Typ a frekvence nežádoucích reakcí po podání gadobutrolu v různých indikacích byly hodnoceny
v rozsáhlé mezinárodní multicentrické prospektivní neintervenční studii (GARDIAN). Populace pro
hodnocení bezpečnosti zahrnovala 23 708 pacientů všech věkových skupin včetně dětí (n=1142; 4,8 %)
a starších osob (n=4330, 18,3 % ve věku od 65 do < 80 let a n = 526, 2,2 % ve věku ≥ 80 let). Medián
věku byl 51,9 roku.
Celkem 202 pacientů (0,9 %) hlásilo celkově 251 nežádoucích účinků (NÚ), 170 pacientů (0,7 %) hlásilo
215 příhod, které byly kategorizovány jako nežádoucí účinek léčivého přípravku (NÚL), z nichž většina
(97,7 %) byly mírné až střední intenzity.
Nejčastěji dokumentovaným NÚL byly nauzea (0,3 %), zvracení (0,1 %) a závrať (0,1 %). Frekvence
NÚL byla 0,9 % u žen a 0,6 % u mužů. Ve frekvenci NÚL nebyly žádné rozdíly ve vztahu k dávce
gadobutrolu. Čtyři ze 170 pacientů s NÚL (0,02 %) byli postiženi závažnými nežádoucími účinky
(ZNÚ), v jednom případě (anafylaktický šok) s fatálním následkem.
V pediatrické populaci byly NÚ hlášeny u 8 z 1142 dětí (0,7 %). U šesti dětí byly tyto NÚ klasifikovány
jako NÚL (0,5 % ).

Porucha funkce ledvin
V prospektivní farmakoepidemiologické studii (GRIP) ke zhodnocení velikosti potenciálního rizika
rozvoje NSF (nefrogenní systémová fibróza) u pacientů s poruchou funkce ledvin dostalo 908 pacientů
s různým stupněm poruchy funkce ledvin gadobutrol ve standardní dávce schválené pro CE-MRI.
Všichni pacienti, včetně 234 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), kteří
nedostávali jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium, byli sledováni po dobu následujících dvou
let ohledně známek a příznaků NSF. U žádného pacienta zařazeného ve studii se NSF nerozvinula.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecný úvod
10/13
Gadobutrol se chová v organismu stejně jako jiné velmi hydrofilní biologicky inertní sloučeniny (např.
mannitol nebo inulin).

Absorpce a distribuce
Gadobutrol je rychle distribuován do mimobuněčného prostoru. Vazba na plazmatické proteiny je
zanedbatelná.
Při dávce 0,1 mmol gadobutrolu/kg tělesné hmotnosti byla průměrná hodnota 0,59 mmol gadobutrolu/l
plazmy naměřena 2 minuty po injekci a 0,3 mmol gadobutrolu/l plazmy 60 minut po injekci.

Výzkum na zvířatech:
Průchod placentou byl u králíků nevýrazný, u plodu bylo detekováno 0,01% dávky podané matce.
U kojících potkanů bylo do mléka vyloučeno méně než 0,1% z celkové podané dávky.
Na základě části dávky vyloučené močí bylo u potkanů zjištěno, že po perorálním podání je absorpce
velmi malá, přibližně 5%. Enterohepatální cirkulace pozorována nebyla.

Biotransformace
Gadobutrol není metabolizován.

Eliminace
Gadobutrol je eliminován z plazmy, střední konečný poločas je 1,81 hodin (rozpětí 1,33-2,13 hodin).
Gadobutrol je v nezměněné podobě vylučován ledvinami. Extrarenální eliminace je zanedbatelná.
U zdravých osob je ledvinová clearance gadobutrolu 1,1 – 1,7 ml/min·kg a tak je srovnatelná
s ledvinovou clearance inulinu, což ukazuje na fakt, že je gadobutrol vylučován hlavně glomerulární
filtrací.
Do dvou hodin bylo více než 50 % intravenózně podané dávky vyloučeno v moči.
Gadobutrol byl zcela vyloučen během 24 hodin. Ve stolici bylo vyloučeno méně než 0,1% podané
dávky.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika gadobutrolu u lidí je úměrná dávce (např. Cmax, AUC) a je na dávce nezávislá (např.
Vss, t½).

Charakteristicky u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)
Vzhledem k fyziologickým změnám renální funkce, ke kterým dochází s věkem, byla u zdravých
dobrovolníků (ve věku 65 let a starších) pozorována zvýšená systémová expozice o přibližně 33% (u
mužů) a 54% (u žen) a prodloužený konečný poločas o 33% (u mužů) a o 58% (u žen). Plazmatická
clearance je snížena přibližně o 25% (u mužů) a o 35% (u žen). Veškerá podaná dávka byla do 24 hodin
u všech dobrovolníků vyloučena močí, žádný rozdíl mezi staršími zdravými dobrovolníky a mladšími
zdravými dobrovolníky zaznamenán nebyl.

Pediatrická populace

Farmakokinetika gadobutrolu u pediatrické populace ve věku < 18 let a u dospělých je podobná (viz bod
4.2).

Byly provedeny dvě studie fáze I/III po jednorázovém podání u pediatrických pacientů ve věku < 18 let.
Farmakokinetika byla hodnocena u 130 pediatrických pacientů ve věku 2 - < 18 let a u 43 pediatrických
pacientů ve věku < 2 roky (včetně novorozenců).
Bylo prokázáno, že farmakokinetický profil (PK) gadobutrolu u dětí všech věkových skupin je podobný
jako u dospělých vedoucí k podobným hodnotám plochy pod křivkou (AUC), celkové plazmatické
clearance (Cltot) a distribučního objemu (Vss), stejně jako poločasu eliminace a rychlosti vylučování.
11/13
Přibližně 99 % podané dávky (hodnota mediánu) bylo nalezeno v moči během 6 hodin (tato informace
byla odvozena z věkové skupiny 2 až < 18 let).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je vzhledem ke snížené glomerulární filtraci sérový poločas
prodloužen.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (80>ClCR>30 ml/min) byl střední konečný poločas
prodloužen na 5,8 hodin, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCR<30 ml/min), kteří
nepodstupovali dialýzu, byl dále prodloužen na 17,6 hodin.
Průměrná sérová clearance byla snížena na 0,49 ml/min/kg u pacientů s mírně až středně těžkou
poruchou funkce ledvin (80>ClCR>30 ml/min) a na 0,16 ml/min/kg u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (ClCR<30 ml/min), kteří nepodstupovali dialýzu.
Celková podaná dávka byla u pacientů s mírně až středně těžkou poruchou funkce ledvin vyloučena
během 72 hodin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo během 5 dnů vyloučeno přibližně
80% podané dávky (viz také body „Dávkování a způsob podání“ a „Zvláštní upozornění a zvláštní
opatření pro použití“).
V případě těžké poruchy funkce ledvin může být použití dialýzy nezbytné. U pacientů, u kterých je
dialýza nezbytná, byl gadobutrol téměř zcela odstraněn ze séra po 3. dialýze.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity a
genotoxicity, po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

▪ Reprodukční toxicita
Opakované intravenózní podávání v reprodukčně toxikologických studiích způsobovalo retardaci
vývoje u potkanů a králíků a zvyšovalo úmrtnost embryí u potkanů, králíků a opic při dávkách 8 – 16x
(v závislosti na ploše povrchu těla) nebo 25-50x (v závislosti na tělesné hmotnosti) vyšších, než je
diagnostická dávka u člověka. Není známo, zda lze tyto účinky vyvolat také jediným podáním látky.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání u novorozených a mladých potkanů nevedly
k závěrům, které by naznačovaly specifické riziko pro použití u dětí všech věkových skupin včetně
novorozenců a kojenců.

Lokální snášenlivost
Experimentální studie lokální snášenlivosti indikovaly, že po jednorázovém podání do blízkosti žíly,
podkožním podání a podání do svalu může dojít k mírné lokální reakci v místě podání, po neadekvátním
podání do blízkosti žíly.

▪ Bezpečnostní farmakologie
Při preklinických farmakologických studiích kardiovaskulární bezpečnosti bylo v závislosti na dávce
pozorováno přechodné zvýšení krevního tlaku a srdeční kontraktility.
Tento účinek u člověka pozorován nebyl.

Environmentální studie prokázaly, že perzistence a mobilita gadoliniem značených kontrastních látek
(GBCAs – gadolinium-based contrast agents) naznačuje potenciál pro distribuci ve vodním sloupci a
možnou distribuci do podzemních vod.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

12/13
sodná sůl kalkobutrolu
trometamol
roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l
voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti léčivého přípravku v neporušeném obalu:
roky

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při
teplotě 20 – 25 °C. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván maximálně
po dobu 24 hodin při teplotě 20 – 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Veškerý roztok, který nebyl během jednoho vyšetření použit,
musí být zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Zvláštní opatření pro uchovávání sterilního výrobku po otevření jsou popsána v bodu 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

a) Skleněná lahvička, chlorbutylová zátka s hliníkovým uzávěrem, plastový kryt, krabička.
Velikost balení: 2 ml, 3 x 2 ml, 7,5 ml, 15 ml, 30 ml

b) Skleněná předplněná injekční stříkačka, chlorbutylový kryt na injekční stříkačku, plastová
odlamovací pojistka krytu, krabička.
Velikost balení: 5 x 7,5 ml, 5 x 10 ml, 5 x 15 ml, 5 x 20 ml

c) Plastová předplněná injekční stříkačka z cyklo-olefin-polymeru se silikonizovanou brombutylovou
pístovou zátkou a krytem z termoplastického elastomeru, krabička.
Velikosti balení: 5 x 7,5 ml, 5 x 10 ml, 5 x 15 ml, 5 x 20 ml

d) Skleněná infuzní láhev, chlorbutylová zátka s hliníkovým uzávěrem, plastový kryt, krabička.
Velikost balení: 65 ml

e) Předplněný plastový válec, bezbarvý, z cyclo-olefin-polymeru, silikonizovaný, zátka,
pístová zarážka, píst, vrchní uzávěr, krabička
Velikost balení: 15 ml, 20 ml, 30 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vizuální kontrola
Tento léčivý přípravek musí být před použitím vizuálně zkontrolován.
Gadovist nepoužívejte v případě silného zabarvení, výskytu částic či vadného obalu.
13/13

Kontrastní látka nespotřebovaná během jednoho vyšetření musí být zlikvidována.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Lahvičky
Gadovist odeberte do injekční stříkačky bezprostředně před použitím. Pryžová zátka může být
propíchnuta pouze jednou.
Kontrastní látku nepoužitou při jednom vyšetření je nutno zlikvidovat.

Předplněné injekční stříkačky
Předplněná injekční stříkačka musí být vyjmuta z obalu a připravena k aplikaci těsně před podáním.
Kryt z jehly předplněné injekční stříkačky musí být sejmut těsně před užitím.
Kontrastní látku nepoužitou při jednom vyšetření je nutno zlikvidovat.

Infuzní lahve
Kromě toho platí pro použití infuzní láhve obsahující 65 ml roztoku následující:
Kontrastní látka musí být podávána pomocí automatického injektoru. Je třeba dodržovat pokyny
výrobce použitých zařízení.
Další informace viz také bod „Doba použitelnosti“.

Předplněné plastové válce
Podání kontrastní látky musí být provedeno kvalifikovanou osobou, která má k dispozici příslušné
zařízení pro podání.
Při všech injekcích kontrastních látek musí být dodržována sterilní technika podání.
Musí být dodržovány pokyny výrobců použitých zařízení.
Kontrastní látka nespotřebovaná během jednoho vyšetření musí být zlikvidována.

Oddělitelnou část štítku z lahviček/stříkaček/láhví/předplněných plastových válců je třeba vlepit do
dokumentace pacienta, aby byl přesně zaznamenán použitý kontrastní přípravek s obsahem gadolinia.
Též je nutno poznamenat podanou dávku. Pokud je vedena elektronická dokumentace, měl by být
rovněž do záznamů pacienta uveden název podaného léčivého přípravku, číslo šarže a dávka.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Injekční roztok: 48/535/00-A/C
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: 48/535/00-B/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 11. Datum prodloužení registrace: 18. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 8.