ERSITTIN - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ersittin 25 mg tvrdé tobolky
Ersittin 50 mg tvrdé tobolky
Ersittin 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ersittin 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg zonisamidu.

Ersittin 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg zonisamidu.

Ersittin 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg zonisamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Ersittin 25 mg tvrdé tobolky
Bílá tobolka velikosti č. 4, 14,4 mm. Bílé, neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko, označené černě
„Z 25“.

Ersittin 50 mg tvrdé tobolky
Bílá tobolka velikosti č. 3, 15,8 mm. Bílé, neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko, označené
červeně „Z 50“.

Ersittin 100 mg tvrdé tobolky
Bílá tobolka velikosti č. 1, 19,3 mm. Bílé, neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko, označené černě
„Z 100“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zonisamid je indikován jako:
• monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);
• přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Stránka 2 z Zvyšování dávek a jejich udržování

Zonisamid lze u dospělých pacientů užívat v monoterapii, nebo přidat ke stávající terapii. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšování a udržování dávek je uvedeno
v tabulce 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na
dávky nižší.

Vysazení

Pokud má být léčba zonisamidem ukončena, má se přípravek vysazovat postupně (viz bod 4.4).
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

Tabulka 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie
nově diagnostikovaní
dospělí pacienti
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. + 6. týden
300 mg denně (jednou
denně).
Při potřebě vyšších
dávek: zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
v přírůstcích 100 mg až
na maximum 500 mg.
100 mg/den
(jednou denně)
200 mg/den
(jednou denně)
300 mg/den
(jednou denně)
Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A(viz bod 4.5)
1. týden 2. týden 3. až 5. týden
300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou
dávek).
50 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
100 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
Zvyšování
v týdenních
intervalech
v přírůstcích
100 mg
– bez léčiv
indukujících CYP3Anebo
s poruchou funkce
ledvin nebo jater
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. až 10. týden
300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou
dávek).
Někteří pacienti mohou
odpovídat na nižší
dávky.
50 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
100 mg/den
(rozděleno do
dvou dávek)
Zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
v přírůstcích až
100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování zonisamidu u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování

U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné zonisamid přidat ke stávající terapii. Dávka se
má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšování a udržování dávek je uvedeno
v tabulce 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na
dávky nižší.

Lékaři mají pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele upozornit na výstražný rámeček pro
Stránka 3 z pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4:

Pediatrická populace).

Tabulka 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování

dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací dávka
Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A4 (viz bod
4.5)
1. týden 2. až 8. týden Pacienti
s hmotností
20 až 55 kga
Pacienti
s hmotností
>55 kg
mg/kg/den
(jednou denně)
Zvyšování
v týdenních
intervalech
v přírůstcích
mg/kg
6–8 mg/kg/den
(jednou denně)
300–500 mg/den
(jednou denně)
– bez léčiv
indukujících
CYP3A1. + 2. týden ≥3. týden
6–8 mg/kg/den
(jednou denně)
300–500 mg/den
(jednou denně)
mg/kg/den
(jednou denně)
Zvyšování
v dvoutýdenních
intervalech
v přírůstcích
mg/kg

Poznámka:
a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností až do 55 kg dávku upravit. Schéma dávkování je 8 mg/kg/den až do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost zonisamidu u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg nebyla
dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Ersittin není vždy možné přesně docílit
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku
Ersittin nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně
dostupných sil tobolek přípravku Ersittin (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysazení

Pokud má být léčba zonisamidem ukončena, má se vysazovat postupně (viz bod 4.4). V klinických
studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky směrem dolů uskutečnila snižováním dávky
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce 3).

Tabulka 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma titrace

směrem dolů

Hmotnost Snižování v týdenních intervalech o:
20-28 kg 25 až 50 mg/den*
29-41 kg 50 až 75 mg/den*
42-55 kg 100 mg/den*
Stránka 4 z >55 kg 100 mg/den*
Poznámka:
* Všechny dávky se podávají jednou denně.

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože o použití zonisamidu u těchto
pacientů jsou k dispozici jen omezené informace. Předepisující lékaři mají rovněž vzít v úvahu
bezpečnostní profil zonisamidu (viz bod 4.8).

Porucha funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s nezbytnou opatrností, protože o použití
zonisamidu u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být zapotřebí
pomalejší titrace zonisamidu. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má být
vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno klinicky
významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší o
35 % u osob s clearance kreatininu <20 ml/min

Porucha funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo studováno. Proto se použití u pacientů s těžkou
poruchou jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater se
musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace zonisamidu.

Způsob podání

Tvrdé tobolky se zonisamidem se užívají perorálně.

Vliv stravy

Zonisamid se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
sulfonamidy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nevysvětlitelná vyrážka

V souvislosti s léčbou zonisamidem se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů
Stevens−Johnsonova syndromu.

U pacientů, u nichž se objeví jinak nevysvětlitelná vyrážka, je nutno zvážit vysazení zonisamidu.
Všichni pacienti, u nichž se během užívání zonisamidu objeví vyrážka, musí být pod pečlivým
dohledem, přičemž zvýšená pozornost a opatrnost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají
současně jiná antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní exantémy.

Záchvaty z vysazení
V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení zonisamidu u pacientů s epilepsií musí provádět
postupným snižováním dávky, aby se snížila možnost záchvatů z vysazení přípravku.
Stránka 5 z O vysazování doprovodných antiepileptických léků v okamžiku dosažení kontroly nad záchvaty
pomocí přidávaného zonisamidu, kdy cílem vysazování je dosáhnout monoterapie zonisamidem, není
dostatek údajů. Proto se musí vysazení doprovodných antiepileptických léčivých přípravků provádět
opatrně.

Reakce na sulfonamid
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně
vzniklé nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou
skupinu, zahrnují exantémy, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické
anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie a
leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkováním a dobou trvání léčby a těmito účinky
není dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku
ošetřujícího lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických léčivých přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika
u zonisamidu.

Proto je nutné u pacientů monitorovat příznaky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem. Dále mohou být zvýšenému riziku vystaveni pacienti užívající jiná léčiva spojovaná
s nefrolitiázou. Snížení rizika tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými
faktory, může napomoci zvýšený příjem tekutin a výdej moči.

Metabolická acidóza
S léčbou zonisamidem je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. snížení
sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační alkalózy). Tato
metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku inhibičního účinku
zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována při užívání
zonisamidu v placebem kontrolovaných klinických studiích a v postmarketingovém období.
Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje při počáteční léčbě, nicméně
objevit se může kdykoliv během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední (průměrný
pokles zhruba 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých), vzácně se u pacientů mohou
Stránka 6 z objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (jako
onemocnění ledvin, těžké respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky,
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů přispívat.

Riziko metabolické acidózy způsobené zonisamidem se jeví jako častější a závažnější u mladších
pacientů. U pacientů léčených zonisamidem, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit
riziko acidózy, u pacientů, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické
acidózy a u pacientů s příznaky ukazujícími na metabolickou acidózu, je třeba provést patřičné
vyšetření a sledování sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba
zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby zonisamidem (za použití postupného vysazování nebo
snižování terapeutických dávek), protože by se mohla vyvinout osteopenie.

Pokud se učiní rozhodnutí, že u pacienta se s léčbou zonisamidem bude pokračovat navzdory
přetrvávající metabolické acidóze, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní
během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně
užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii (např. valproát), nebo u pacientů, kteří mají
základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů, u
kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se
doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.

Při podávání zonisamidu dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory karboanhydrázy,
jako je topiramát nebo acetazolamid, se má postupovat opatrně, protože neexistuje dostatek údajů pro
vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4

Pediatrická populace a bod 4.5).

Úpal
Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty (celé
upozornění je uvedeno v bodě 4.4

Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné postupovat

opatrně v případě, kdy je zonisamid předepisován s jinými léčivými přípravky, které pacienty
predisponují k poruchám spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory karboanhydrázy
a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4

Pediatrická populace).

Pankreatitida
U pacientů užívajících zonisamid, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení zonisamidu a zahájit příslušnou léčbu.

Rhabdomyolýza
U pacientů užívajících zonisamid, u nichž se objevují silné bolesti svalů a/nebo slabost za přítomnosti
či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, včetně
sérových hladin kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další zřejmá
příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení zonisamidu a zahájit
příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby zonisamidem, a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení
terapie, používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Ersittin smí být podáván ženám ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze pokud je to nezbytně nutné a pouze v případě,
kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním
věku léčené zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány a
rozumět možným účinkům přípravku Ersittin na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou
projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem Ersittin u ženy ve
fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy, které plánují otěhotnět, mají
navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Ersittin a zvážil jiné možnosti
léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby
okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být těhotné a užívají
Stránka 7 z přípravek Ersittin. Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem Ersittin, musí zajistit, aby jejich pacientky
byly plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na základě svého
klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva (OC) vhodná nebo složky perorálních
kontraceptiv vhodné pro daný klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost
Zonisamid může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient během užívání tohoto léku ztrácí
tělesnou hmotnost nebo má podváhu, je možné uvažovat o potravinových doplňcích nebo zvýšení
příjmu potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, má se zvážit
vysazení zonisamidu. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 Pediatrická
populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů.
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace

Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonisamid může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí a pokud se tento stav neléčí, může vést
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá zonisamid:
• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,
• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,
• dítě musí pít velké množství studené vody,
• dítě nesmí užívat žádný z těchto léků:
inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ,
JE NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má
svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.
• Dítě odveďte na chladné, stinné místo.
• Chlaďte kůži dítěte vodou.
• Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty.
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu,
vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu pacienta.
Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na pokyny
uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě známek nebo
příznaků dehydratace, oligohydrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit vysazení zonisamidu.

Zonisamid se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s°jinými léčivými
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl
Stránka 8 z spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonisamid se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří
mají podváhu (definice BMI kategorií dle WHO, upravené podle věku) nebo mají sníženou chuť
k jídlu.

Incidence poklesu tělesné hmotnosti je u všech věkových skupin stejná (viz bod 4.8); vzhledem
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné u této populace hmotnost
sledovat. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit
použití doplňků stravy nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné zonisamid vysadit.

O pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg jsou z klinických studií pouze omezené údaje. Proto
se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg musí léčit opatrně. Dlouhodobý
účinek poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je u pediatrických a dospívajících
pacientů častější a závažnější. V této populaci se musí provádět příslušné hodnocení a sledování hladin
sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická acidóza; informace o
výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek nízkých hladin
bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonisamid se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, jako je topiramát a acetazolamid (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolest
ledvin nebo bolest v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem.

Snížení rizika tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory, může
napomoci zvýšený příjem tekutin a výdej moči. Dle uvážení lékaře se má provádět vyšetření ledvin
ultrazvukem. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné zonisamid vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, např.
alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy (GGT) a
bilirubinu, a to bez jakéhokoli konzistentního vzoru pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu.
Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit vysazení
zonisamidu.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se skrytou patologií a/nebo s podáváním
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických a
dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek zonisamidu na enzymy cytochromu P450.
Stránka 9 z
Studie prováděné in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů vykazují nulovou nebo malou
(<25 %) inhibici izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu Ppři hladinách zonisamidu přibližně dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové
hladiny nenavázaného zonisamidu. Proto se nepředpokládá, že by zonisamid ovlivňoval
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných
cytochromem P450, jak se to prokázalo in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a
desipraminu.

Potenciál zonisamidu k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptické léčivé přípravky
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání zonisamidu v ustáleném stavu ke klinicky významným
farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo natrium-valproát.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích na zdravých dobrovolnících podávání zonisamidu v ustáleném stavu neovlivnilo
sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu u kombinovaného perorálního kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonisamid se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory
karboanhydrázy, jako je topiramát a acetazolamid, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonisamid se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, jako je topiramát a acetazolamid (viz bod 4.4

Pediatrická populace).

Substrát P-gp
Studie in vitro ukazují, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC50 267 μmol/l a
zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu u pacientů, kteří
rovněž dostávají léčivé přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, chinidin), se doporučuje
postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících zonisamid

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku
zonisamidu. Kombinace zonisamidu s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů, proto je třeba se vyvarovat současného
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami a
konjugací s glukuronovou kyselinou. Látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, proto
mohou farmakokinetiku zonisamidu ovlivňovat:

- Indukce enzymu: expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé
přípravky indukující CYP3A4, jako jsou například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání zonisamidu k existující
terapii, ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže budou vysazena, bude
upravena jejich dávka či budou nasazena další antiepileptika indukující CYP3A4 nebo jiné
léčivé přípravky a může dojít k tomu, že úprava dávky zonisamidu bude nutná. Rifampicin je
silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, pacient má být bedlivě
sledován a dávka zonisamidu a dalších substrátů CYP3A4 se musí upravit podle potřeby.

- Inhibice CYP3A4: na základě klinických údajů se ukazuje, že známé specifické a nespecifické
inhibitory CYP3A4 nemají na farmakokinetické parametry expozice zonisamidu žádný klinicky
významný účinek. Podávání ketokonazolu (400 mg/denně) nebo cimetidinu (1200 mg/denně) za
Stránka 10 z ustáleného stavu nemělo na farmakokinetiku zonisamidu podávaného jednorázově zdravým
jedincům klinicky významné účinky. Úprava dávkování zonisamidu, pokud se podává společně
se známými inhibitory CYP3A4, proto není být nutná.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby zonisamidem a během jednoho měsíce po jejím
ukončení účinnou antikoncepci.

Ersittin smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze
pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby
ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny
odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Ersittin na plod a
mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před
jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u
žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby
přehodnotil léčbu přípravkem Ersittin a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením
antikoncepce.

Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť
to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a
nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát.
Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice.
Léčba několika antiepileptickými přípravky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformacemí než monoterapie.

Těhotenství
O podávání zonisamidu těhotným ženám jsou k dispozici jen omezené údaje. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko závažných vrozených malformací a
neurovývojových poruch u člověka není známé.

Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností (low birth
weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational age, SGA). Toto
zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až 12 % u
SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.

Zonisamid smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to nezbytně nutné a pouze v případě,
kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je přípravek
Erisittin předepsán během těnotentství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození
plodu, a doporučuje se užívání minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.

Kojení
Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná
koncentraci v°plazmě matky. Je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu
zonisamidem. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit
dříve než za jeden měsíc od ukončení léčby zonisamidem.

Fertilita
Klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka nejsou dostupné. Studie na
zvířatech prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stránka 11 z Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Nicméně vzhledem
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na počátku
léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti poučeni, aby si při činnostech vyžadujících vysoký
stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů, počínali opatrně.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl zonisamid podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo
zonisamid alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že zonisamid je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu.
Závažné imunitně založené nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně
aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závratě
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Výrazně abnormálně nízké hladiny
bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) se vyskytovaly u 3,8 %.
Značný poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více se vyskytoval u 0,7 %.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky spojované se zonisamidem získané z klinických studií a sledování po uvedení na trh
jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány podle následujícího schématu:

velmi časté ≥časté ≥1/100 až
Tabulka 4 Nežádoucí účinky spojené se zonisamidem zjištěné v klinických studiích
přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových
systémů
(terminologie
MedDRA)
Velmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Infekce a infestace Pneumonie
Infekce močového
traktu

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Ekchymóza Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie
Stránka 12 z Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Syndrom lékem indukované
hypersenzitivity
Léková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Hypokalémie Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza
Psychiatrické
poruchy
Agitovanost
Iritabilita
Stav
zmatenosti
Deprese
Afektivní labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická
porucha
Zlost
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Pokus o sebevraždu
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Ataxie
Závrať
Zhoršení
paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes
Konvulze Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Neuroleptický maligní
syndrom
Status epilepticus
Poruchy oka Diplopie Glaukom s uzavřeným úhlem
Bolesti oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dušnost
Aspirační pneumonie
Respirační selhání
Pneumonitida
hypersenzitivního typu
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholecystitida
Cholelitiáza
Hepatocelulární poškození
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Exantém
Pruritus
Alopecie
Anhydróza
Erythema multiforme
Stevens-Johnsonův syndrom
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Nefrolitiáza Močové kameny Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče
Stránka 13 z Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření Snížená
hladina
bikarbonátů
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení kreatinfosfokinázy
v krvi
Zvýšení kreatininu v krvi
Zvýšení močoviny v krvi
Abnormální testy jaterních
funkcí
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Úpal

Navíc byly zaznamenány ojedinělé případy náhlého nevysvětlitelného úmrtí u pacientů s epilepsií
(Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients – SUDEP), kteří užívali zonisamid.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním

Třída orgánových
systémů (terminologie
MedDRA†)
Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace Infekce močového traktu
Pneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie
Thrombocytopenie
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalémie
Psychiatrické poruchy Agitovanost
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta
Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné myšlenky
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Ataxie
Závratě
Zhoršení paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie
Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze
Poruchy oka Diplopie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Respirační porucha
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Poruchy jater a žlučových
cest
Akutní cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka Pruritus
Ekchymóza
Stránka 14 z Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření Snížená hladina
bikarbonátu
Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšená hladina
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Abnormální hodnoty
vyšetření moči
† MedDRA verze 13.
Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob ve srovnání s dospělou populací prokázala
relativně vyšší četnost hlášení periferního edému a pruritu.

Zhodnocení údajů po uvedení na trh naznačuje, že v porovnání s obecnou populací pacienti ve věku
65 let nebo starší udávají vyšší četnost výskytu následujících příhod: Stevens-Johnsonův syndrom
(SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (DIHS).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích účinků zonisamidu u dospělých.
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 úmrtí (1,5 %; 14,6/1000 pacientoroků): 2 případy status
epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 3 měsíce) u subjektu
s podváhou a následným selháním léčby; 1 případ poranění/hematomu hlavy a 4 úmrtí u subjektů
s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých příčin (2 případy sepse/orgánového
selhání vyvolaného pneumonií, 1 SUDEP a 1 zranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů,
kteří dostávali ZNS v kontrolované studii nebo v jejím otevřeném prodloužení, mělo alespoň jednou
hodnotu bikarbonátu nižší než 22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla rovněž nízká
dlouhou dobu (medián 188 dní).

Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let a
237 subjektů ve věku 12 až 16 let se střední dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala relativně
vyšší četnost hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních testů, zánětu
středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe a rinitidy,
bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací (zejména u
subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšení kreatininu, lymfadenopatii a
trombocytopenii. Výskyt poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byl 10,7 % (viz bod 4.4). U
některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a
opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Stránka 15 z U dospělých a pediatrických pacientů se vyskytly případy náhodného i úmyslného předávkování.
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud byla neprodleně provedena
laváž nebo vyvoláno zvracení. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, jako
jsou somnolence, nauzea, gastritida, nystagmus, myoklonie, kóma, bradykardie, snížená funkce ledvin,
hypotenze a respirační deprese. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 100,1 μg/ml byla
zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval zonisamidem a klonazepamem.
Pacient upadl do kómatu a nastala u něj respirační deprese, ale za pět dní byl znovu při vědomí bez
následků.

Léčba

V současné době nejsou k dispozici žádná specifická antidota zonisamidu. Po podezření na nedávné
předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za
obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče včetně častého
sledování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační poločas, proto
mohou jeho účinky přetrvávat. I když hemodialýza jako léčba při předávkování nebyla formálně
studována, snižovala plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a může
být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky indikována.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika,
ATC kód: N03AX
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy
in vitro. Chemicky není s dalšími antiepileptiky příbuzný.

Mechanismus účinku
Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, nicméně se zdá, že působí na napěťově řízené
natriové a kalciové kanály, čímž přerušuje synchronizované výboje neuronů, snižuje šíření výbojů a
přerušuje následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních
struktur a potlačuje aktivitu epileptogenního ložiska. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority
s paralelními skupinami, v níž byl srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním u
583 dospělých subjektů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Subjekty byly randomizovány do
skupin léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich
odpovědi. U subjektů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo
300 mg zonisamidu. U subjektů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou
dávku, tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U subjektů, u nichž došlo k dalšímu
záchvatu, byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg
Stránka 16 z zonisamidu. Subjekty, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky,
pokračovaly v užívání této dávky po dalších 26 týdnů.
Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie
Zonisamid Karbamazepin
n (ITT populace) 281 300
Šest měsíců bez záchvatu Rozdíl IS95%
PP populace* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 %
ITT populace 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 %
≤4 záchvaty během 3měsíčního
základního období
71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 %
>4 záchvaty během 3měsíčního
základního období
52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu
PP populace* 67,6 % 74,7 % -7,9 % - 17,2 %; 1,5 %
ITT populace 55,9 % 62,3 % -7,7 % - 16,1 %; 0,7 %
≤4 záchvaty během 3měsíčního
základního období
57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 %
>4 záchvaty během 3měsíčního
základního období
44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez
záchvatu – PP populace)

Všechny parciální 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 %
Jednoduchý parciální 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 %
Komplexní parciální 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 %
Všechny generalizované tonicko-
klonické
78,9 % 81,6 % -2,8 -11,5 %; 6,0 %
Sekundární tonicko-klonické 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %; 7,1 %
Generalizované tonicko-klonické 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 %
PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez
ní

U dospělých pacientů byla účinnost zonisamidu prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto
studie ukázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů je spojen s dávkou zonisamidu při
ustálené účinnosti v dávkách 300 až 500 mg denně.

Pediatrická populace

Stránka 17 z
Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších)
s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů a doba léčby byla až
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem a u
31 % pacientů s placebem.

Zvláštními bezpečnostními problémy, které vyplynuly z pediatrických studií, byly: snížená chuť k jídlu
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a
dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst a vývoj
a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou
omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Má se za to, že
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv maximální
plazmatické a sérové koncentrace mohou být opožděny.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu se po jednorázové dávce v rozsahu dávek 100 až 800 mg a po
vícenásobných dávkách v rozsahu 100 až 400 mg jednou denně zvyšovaly téměř lineárně. Zvýšení za
ustáleného stavu bylo mírně vyšší, než se na základě dávky očekávalo, pravděpodobně kvůli
saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo během 13 dnů. Při
jednorázové dávce se vyskytla slabě vyšší akumulace, než bylo očekáváno.

Distribuce

Zonisamid se ze 40 až 50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro ukazují, že vazba
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu a
natrium-valproátu). Zdánlivý distribuční objem je u dospělých přibližně 1,1 až 1,7 l/kg, což naznačuje,
že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu výchozího léčiva
prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. Výchozí
léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronizovány. Metabolity, které nelze v plazmě detekovat, jsou
bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje však žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj vlastní
metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h a
terminální eliminační poločas za nepřítomnosti induktorů CYP3A4 je přibližně 60 hodin. Eliminační
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či
plazmatických koncentrací nad dávkový interval je nízká (<30 %). Hlavní cestou exkrece metabolitů
zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného zonisamidu je relativně
nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné podobě.

Stránka 18 z Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidem se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se ukazuje, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností
mají nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk
(≥12 let) a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají u epileptických pacientů během užívání
ustálené dávky na expozici zonisamidu žádný zjevný vliv. Při používání antiepileptik včetně induktorů
CYP3A4 není úprava dávky nutná.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů

U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla u
jedinců s clearance kreatininu <20 ml/min zvýšena o 35 % (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: mezi mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let) nebyly ve
farmakokinetice pozorovány žádné klinicky významné rozdíly.

Děti a dospívající (5 až 18 let): omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících
užívajících ustálenou dávku léčiva 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zjištěními, která nebyla pozorována v klinických studiích, ale byla nalezena u psů při hladinách
expozice podobných klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné
zvětšení hepatocytů s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy)
spojované se zvýšeným metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, potkanů a psů a měl letální účinek na embryo u
opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické hladiny u
samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly
účinky během zotavovacího období reverzibilní. Při vyšších dávkách (2 až 3násobná systémová
expozice ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen
částečně reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu,
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované
dávce.
Stránka 19 z
Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl
pozorován nepravidelný estrální cyklus a snížený počet živých plodů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej
Natrium-lauryl-sulfát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)

Potiskový inkoust (25 mg a 100 mg)
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný

Potiskový inkoust (50 mg)
Šelak
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ersittin 25 mg a 50 mg tvrdé tobolky
PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28 a 56 tvrdých tobolkách.

Ersittin 100 mg tvrdé tobolky
PVC/PVDC/Al blistry, balení po 28, 56, 98 a 196 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stránka 20 z Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25 mg: 21/269/16-C
50 mg: 21/270/16-C
100 mg: 21/271/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 4.