ENTECAVIR ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Accord 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 0,5 mg.

Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 0,5 mg tableta obsahuje 26 mg sójové vlákniny.
Jedna 1mg tableta obsahuje 52 mg sójové vlákniny.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety trojúhelníkového tvaru s vyraženým „J“ na jedné
straně a číslicí „110“ na druhé straně.
Rozměry: délka 8,70 mm ± 0,20 mm, šířka 8,40 mm ± 0,20 mm a tloušťka 3,40 mm ± 0,30 mm.

Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
Růžové bikonvexní potahované tablety trojúhelníkového tvaru s vyraženým „J“ na jedné straně a
číslicí „111“ na druhé straně.
Rozměry: délka 11,00 mm ± 0,20 mm, šířka 10,60 mm ± 0,20 mm a tloušťka 4,20 mm ± 0,30 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Entecavir Accord je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B dospělých pacientů
▪ s kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
▪ s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Entecavir Accord je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky
prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Entecavir Accord je k dispozici pouze ve formě potahovaných tablet o síle 0,5 a 1 mg. Pro pacienty,
kteří nejsou schopni tablety spolknout nebo kterým je doporučeno snížení dávky, mohou být
k dispozici jiné přípravky s obsahem entekaviru s vhodnější formulací.

Dávkování

Kompenzované jaterní onemocnění

Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin mutací rezistence na lamivudin [LVDr]jednou denně, která se musí užívat na lačno jídledruhým antivirovým přípravkem entekavirem
Dekompenzované jaterní onemocnění

Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby:
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
▪ u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsícůúčinnosti ▪ u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat v odpovídající terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou se nedoporučuje přerušovat
léčbu.

Pediatrická populace

Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace jsou dostupné potahované tablety Entecavir Accord
0,5 mg a u dávek nižších než 0,5 mg lze podat entekavir ve formě perorálního roztoku.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativním onemocněním.


Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta
jednou denně s jídlem nebo bez něj. Perorální roztok může být dostupný pro pacienty s tělesnou
hmotností nižší než 32,6 kg.

Neexistují žádná doporučení pro entekavir u dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností méně než
10 kg.

Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými směrnicemi pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
▪ U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a sérokonverze HBeAg ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsícůHBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být po
ukončení léčby sledovány pravidelně ▪ U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs,
nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti: není třeba upravovat dávku podle věku. Dávkování se má upravit podle renální funkce
pacienta
Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.

Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze použitím entakaviru ve formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální
roztok k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také
podrobněji uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat
a jejich bezpečnost a účinnost nebyly klinicky hodnoceny. Proto se má pečlivě monitorovat
virologická odpověď.

Dávka přípravku Entecavir Accord*
Clearance kreatininu

Pacienti dosud neléčení
nukleosidy

Lamivudin-refrakterní nebo
s dekompenzovaným
jaterním onemocněním

≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 - 49 0,25 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin

0,5 mg jednou denně
10 - 29 0,15 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
0,3 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
< hemodialýza nebo
CAPD**
0,05 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 5-7 dní
0,1 mg jednou denně *
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
*Pro dávky < 0,5 mg se doporučuje entakavir ve formě perorálního roztoku
**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.

Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání


Entecavir Accord se užívá perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky bod 4.2účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají bod 4.8pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT
v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do
nástupu exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů
měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno
obnovení léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: u pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na
ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě
monitorovány klinické a laboratorní parametry
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto
riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy
rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé
etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea,
zvracení a bolest břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou,
selháním jater/ steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při
předepisování nukleosidových analogů pacientům hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost.
Tito pacienti musí být pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny
se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.


Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny
na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní
pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u
lamivudin-refrakterních byla postupně 6 %, 15 %, 36 %, 47 % a 51 %. Virologická odpověď má být
běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na
rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být
zvážena modifikace léčby. na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem
monoterapii.

Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem lamivudinem ani entekavirem

Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko

pro dítě dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru
na budoucí možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.

Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě
chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu objevila rezistence HIV HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto
použití se nedoporučuje.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin bod 5.1koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají
nízký počet CD4 buněk
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Pomocné látky

Sójová vláknina: tento léčivý přípravek obsahuje sójovou vlákninu. Pokud jste na sóju alergickýneužívejte tento léčivý přípravek.


Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.

Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 bod 5.2zprostředkovaným cytochromem CYP450.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách člověka není známé. Entecavir Accord nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně
nutné.Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.

Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Entecavir Accord
přerušeno.

Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly poruchy fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy byla také hlášena exacerbace hepatitidy
b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním

onemocněním užívalo ve dvojitě zalepeném režimu entekavir dobu až 107 týdnů abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnů
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému:
vzácné : anafylaktoidní reakce
Psychiatrické poruchy:
časté : insomnie
Poruchy nervového systému:
časté : bolesti hlavy, závratě, somnolence
Gastrointestinální poruchy:
časté : zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest:
časté : zvýšené hladiny aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
méně časté : vyrážka, alopecie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
časté :

únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné zdravotní
stavy nebo lékové projevy
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 %
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozmezí a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hodnoty amylázy více
než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší
oproti výchozí hodnotě u 11 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT o více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než 2násobek
horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy o
více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy o více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů
léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty
ALT v průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek
oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11 % pacientů léčených
lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem doby
nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení

virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje
se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů
léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo
poslední měření při ukončení podávání léku]pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86% případů zvýšení hodnot ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích
s pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se
zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.

V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.

d.

Pediatrická populace

Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založeno na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 028pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby léčby 99 týdnů.
Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu entekavirem, byly
shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých bezpečnostního profilu a bod 5.1▪ velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.


e. Další zvláštní populace

Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně dipivoxil 10 mg denně Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek studii byl 23 % Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %.
Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
o více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě.
Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy o více než 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 10 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.

Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin s monoinfekcí HBV

Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím studiích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: z pregenomové messenger-RNA a polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA entekavir proti LVDr HBV Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných testů HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na

entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru
na pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu
v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněníVýchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir s lamivudinem v následující tabulce.

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
HBeAg pozitivní
HBeAg negativní
ETV 0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
ETV 0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 Snížení virové nálože 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 21% 18%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní ETV 1,0 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové nálože 19%* 1%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 8% 3%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV < 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31 % u
sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79 % u
normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg

Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech 81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT u 68% pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti
77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených
lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT
ULNlamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % léčených entekavirem oproti 31 % sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůpacientů 55/57 podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 nebo cirhózou na počátku výchozímu stavu byl 1,5 boduV čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.

Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátempacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná

výchozí hodnota skóre MELD HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů ve výchozím stavu substituci
LVDr.Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru
účinnosti, kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve
srovnání s výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou
uvedeny v tabulce:

24. týden 48. týden

ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotěc,e

-2.
-0.
-2.
-1.Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizace: f
ALT Albumin Bilirubin Protrombinvý čas a Roche COBAS Amplicor PCR assay b NC=F analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance/ztráta sledování, se počítají
jako selhání c NC=M d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0.ULN=horní limit normálního rozsahu, LLN=dolní limit normálního rozsahu.
Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně

kontrolovaný HIV zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir disoproxil-fumarát.
Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem před léčbou lamivudinem s medián doby 4,8 roku a
mediánem počtu CD4 494 buněk/mm3 Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala
entekavir 1 mg jednou denně období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové
nálože HBV významně vyšší u entekaviru pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo snížení HBV DNA po
48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů s abnormálními výchozími
hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologický relaps HBV [definovanou jako HBV
DNA ≥50 IU/ml hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg
pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a

dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou
hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Subjekty byly randomizovány v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 letbyly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledek hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu je uveden níže.

Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mla 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizacea 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA < 8 log10 IU/ml
82,6%
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml
28,4% aNC=F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2. rok trvání studie
převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u z nich došlo k virologickému průlomu přítomnosti LVDr substitucí
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a
monitorováni na
rezistencib
663 278 149 121 Pacienti ve specifickém
roce se:

- vznikající genotypové
ETVrc
1 1 0 - genotypové ETVrc
s virologickým
průlomem
0 1 0 Kumulativní
pravděpodobnost:

- vznikající genotypové
ETVrc
0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
- genotypové ETVrc
s virologickým
průlomem
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů v roce 3 a všechny pacienty v roce 4 a 5 a
kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne roktýdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.

ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu konce 240. týdne shrnuje tabulka.



Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce:
- vznikající genotypová ETVrc 11 12 16 6 - genotypová ETVrc
s virologickým průlomem
2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomem
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala dlouhodobá terapie
entekaviremb Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne rok204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
genotypové rezistence na entekavir celé studované populaci <104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,
kteří toho nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi
0,5 - 1,5 hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po
opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně
dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s  2násobnou kumulací.
Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml
u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou
tedy vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny na lačnohodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin

Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí  13%.

Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně
s terminálním eliminačním poločasem  128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně  2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Poruchy funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Poruchy funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze
v délce 4 hodin bylo odstraněno  13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů hepatitidy B

Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30-Těžká
porucha
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
Cmax 8,
10,10,15,15,16,AUC27,

51,
69,
145,
233,
221,
CLR
383,

197,
135,
40,
NA NA
CLT/F
588,
309,
226,
100,
50,
35,

Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici
entekaviru
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let ve věku od 20 do 40 let subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné

hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty
AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve
věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku
entekaviru.

Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu u 24 pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů

ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater již dříve léčených. Expozice
entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru
0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených
jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC 18,33 ng h/ml, a 0,28 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita
potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl
entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice
entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4. až
80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování
hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou.
Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku nádoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních

samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Uhličitan vápenatý
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Sójová vláknina Monohydrát kyseliny citronové
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:
Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý Makrogol
Polysorbát
Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý Makrogol
Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po otevření lahvičky nutno spotřebovat do 90 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna krabička obsahuje:
▪ 30 x 1 potahovanou tabletu; 3 blistry, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v Al/Al
perforovaných jednodávkových blistrech nebo
▪ 90 x 1 potahovanou tabletu; 9 blistrů, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v Al/Al
perforovaných jednodávkových blistrech.

Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení a druhy obalů.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Lahvička: EU/1/17/Blistr: EU/1/17/EU/1/17/
Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
Lahvička: EU/1/17/Blistr: EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/ výrobců odpovědných za propouštění šarží

Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

▪ Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

▪ Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
▪ na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
▪ při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku




























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

TEXT NA ZEVNÍM OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 0,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také sójovou vlákninu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta

Blistr:
30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta

Lahvička:
30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Lahvička:

Po otevření lahvičky spotřebujte do 90 dní.



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Lahvička: EU/1/17/1211/001 30 potahovaných tablet
Blistr: EU/1/17/1211/002 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/17/1211/003 90 x 1 potahovaná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entecavir Accord 0,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

TEXT NA ŠTÍTKU LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 0,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také sójovou vlákninu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po otevření lahvičky spotřebujte do 90 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ




11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY / BLISTR AL-AL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 0,5 mg tablety
entecavirum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

TEXT NA ZEVNÍM OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 1 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také sójovou vlákninu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta

Blistr:
30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta

Lahvička:
30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP

Lahvička:
Po otevření lahvičky spotřebujte do 90 dní.



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Lahvička: EU/1/17/1211/004 30 potahovaných tablet
Blistr : EU/1/17/1211/005 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/17/1211/006 90 x 1 potahovaná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Entecavir Accord 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

TEXT NA ŠTÍTKU LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 1 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také sójovou vlákninu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP
Po otevření lahvičky spotřebujte do 90 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ




10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY / BLISTR AL-AL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Accord 1 mg tablety
entecavirum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
entecavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
▪ Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
▪ Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
▪ Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
▪ Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Entecavir Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Entecavir Accord užívat
3. Jak se přípravek Entecavir Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Entecavir Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Entecavir Accord a k čemu se používá


Přípravek Entecavir Accord, tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické
může použít u lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně onemocněníonemocnění
Entecavir Accord tablety se také používají k léčbě chronické dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Entecavir Accord se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Entecavir Accord snižuje množství viru ve
vašem těle a zlepšuje stav jater.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Entecavir Accord užívat

Neužívejte přípravek Entecavir Accord
▪ jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Entecavir Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
▪ jestliže jste někdy mělpřípravek Entecavir Accord se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku
nebo dávkovací režim.

▪ nepřestávejte užívat Entecavir Accord bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by
se mohlo po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Entecavir Accord ukončena, váš
lékař vás bude i nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.


▪ proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Entecavir Accord.

▪ jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Entecavir Accord neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně
neužíváte léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena.
Přípravek Entecavir Accord neléčí infekci HIV.

▪ užívání přípravku Entecavir Accord neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B nakazit jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami proto důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby,
jimž hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.

▪ Entecavir Accord patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu
zvracení a bolest břicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale
závažný nežádoucí účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje
častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku
Entecavir Accord pravidelně sledovat.

▪ jestliže jste již někdy podstoupillékaři.

Děti a dospívající
Přípravek Entecavir Accord nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně
než 10 kg.

Další léčivé přípravky a přípravek Entecavir Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Přípravek Entecavir Accord s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Entecavir Accord s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže
jste bylByla-li vám změněna léčba na přípravek Entecavir Accord, protože léčba lamivudinem nebyla
úspěšná, musíte užívat Entecavir Accord jednou denně nalačno.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Entecavir Accord nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně
hodiny před dalším jídlem.
Děti a dospívající bez jídla.

Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Entecavir Accord během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Entecavir Accord se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou
léčeny přípravkem Entecavir Accord, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo
k otěhotnění.

Po dobu léčby přípravkem Entecavir Accord nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte.
Není známo, zda se entekavir, léčivá látka přípravku Entecavir Accord, vylučuje do mateřského
mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.


Přípravek Entecavir Accord obsahuje sójovou vlákninu a sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje sójovou vlákninu. Pokud jste na sóju alergickýléčivý přípravek.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku”.

3. Jak se přípravek Entecavir Accord užívá

Ne všichni pacienti potřebují užívat stejnou dávku přípravku Entecavir Accord.

Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně
Vaše dávka závisí na:
▪ tom, zda jste byl▪ zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval▪ na stavu vašich jater.

Pro děti a dospívající může být dostupný entekavir ve formě perorálního roztoku .
Váš dětský lékař rozhodne o správné dávce na základě tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Děti s
tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat 0,5mg tablety nebo může být dostupný entekavir ve
formě perorálního roztoku. Pro pacienty s tělesnou hmotností od 10 kg do 32,5 kg je doporučen
entekavir ve formě perorálního roztoku. Pro všechny typy dávkování platí, že se dávka užívá jednou
denně perorálně tělesnou hmotností méně než 10 kg.

Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Entecavir Accord po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a
kdy máte ukončit léčbu.

Někteří pacienti musejí užívat Entecavir Accord nalačno pitím v bodě 2znamená to alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.

Entecavir Accord je k dispozici pouze ve formě potahovaných tablet o síle 0,5 a 1 mg. Pro pacienty,
kteří nejsou schopni tablety spolknout nebo kterým je doporučeno snížení dávky, mohou být
k dispozici jiné přípravky s obsahem entekaviru s vhodnějším složením.

Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalužijte ji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na
další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Entecavir Accord bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Entecavir Accord objeví příznaky velmi závažného
zánětu jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte
po ukončení léčby.


Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pacienti léčení přípravkem Entecavir Accord hlásili tyto nežádoucí účinky:

Dospělí

• časté zvracení, průjem, pocit na zvracení, dyspepsie enzymů v krvi.
• méně časté • vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
• Velmi časté jsou důležité v boji proti infekci

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Entecavir Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce, blistru nebo
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Po otevření lahvičky spotřebujte do 90 dní.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Entecavir Accord obsahuje
▪Léčivou látkou je entecavirum.


Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 0,5 mg.

Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 1 mg.

Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: uhličitan vápenatý, předbobtnalý škrob, sodná sůl kroskarmelosy, sójová vláknina,
monohydrát kyseliny citronové, natrium-stearyl-fumarát.
Potahová vrstva:
Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety
Hypromelosa, oxid titaničitý Entecavir Accord 1 mg potahované tablety
Hypromelosa, oxid titaničitý
Viz bod 2 „Přípravek Entecavir Accord obsahuje sójovou vlákninu a sodík“.


Jak přípravek Entecavir Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Entecavir Accord 0,5 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety
trojúhelníkového tvaru s vyraženým „J“ na jedné straně a číslicí „110“ na druhé straně.

Entecavir Accord 1 mg potahované tablety: růžové bikonvexní potahované tablety trojúhelníkového
tvaru s vyraženým „J“ na jedné straně a číslicí „111“ na druhé straně.

Přípravek Entecavir Accord je dodáván v krabičce obsahující 30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Accord Healthcare Limited, Velká Británie
Tel.: 0044 208 863
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Další zdroje informací


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.