DONEPEZIL KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Donepezil Krka 5 mg tablety dispergovatelné v ústech
Donepezil Krka 10 mg tablety dispergovatelné v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Donepezil Krka 5 mg:
Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje donepezili hydrochloridum monohydricum 5,22 mg
odpovídající donepezili hydrochloridum 5 mg.

Donepezil Krka 10 mg:
Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje donepezili hydrochloridum monohydricum 10,43 mg
odpovídající donepezili hydrochloridum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
aspartam (E 951) glukosa
(dextrosa)
sacharosa
Donepezil Krka 5 mg 0,75 mg 0,30 mg 0,25 mg
Donepezil Krka 10 mg 1,50 mg 0,60 mg 0,50 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Bílé kulaté tablety dispergovatelné v ústech se zkosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Donepezil Krka je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně závažné Alzheimerovy
demence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí/starší osoby
Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování 1× denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat
minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu, a
aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku
léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku přípravku Donepezil Krka zvýšit na
10 mg/den (dávkování 1× denně). Maximální denní doporučená dávka je 10 mg. Dávky vyšší než
10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Léčba má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy



demence. Diagnóza má být provedena v souladu s přijatými doporučeními (např. DSM IV, ICD 10).
Léčba donepezilem má být zahájena pouze, pokud je k dispozici ošetřovatel, který bude pravidelně
kontrolovat příjem léku pacientem. Udržovací léčba může pokračovat tak dlouho, dokud přetrvává
terapeutický prospěch pro pacienta. Proto má být klinický prospěch donepezilu pravidelně
přehodnocován. Přerušení léčby má být zváženo tehdy, pokud již nelze prokázat terapeutický účinek.
Individuální odpověď na donepezil nelze předpovídat.

Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby přípravkem Donepezil Krka.

Porucha funkce ledvin a jater
Pro pacienty s poruchou funkce ledvin lze použít stejné dávkování, protože clearance donepezil-
hydrochloridu není tímto stavem ovlivněna.

Vzhledem k možnosti zvýšené expozice při lehké až středně těžké poruše funkce jater (viz bod 5.2) se
má zvyšování dávky provádět v závislosti na individuální snášenlivosti. Nejsou k dispozici žádné údaje
ohledně pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Použití přípravku Donepezil Krka u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Donepezil Krka se podává perorálně večer, těsně před spaním.
V případě poruch spánku včetně abnormálních snů, nočních můr nebo insomnie (viz bod 4.8) lze zvážit
podávání přípravku Donepezil Krka ráno.
Tableta se pokládá na jazyk a před spolknutím se nechá rozpustit, je možné ji poté zapít vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na deriváty piperidinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití donepezilu u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, jinými typy demence nebo jinými
typy poruch paměti (např. pokles kognitivních funkcí související s věkem) nebylo zkoumáno.

Anestezie
Donepezil jako inhibitor cholinesterázy může v průběhu celkové anestezie zvyšovat svalovou relaxaci
sukcinylcholinového typu.

Kardiovaskulární onemocnění
Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický
účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je obzvláště důležitá u pacientů
se „sick sinus syndromem“ nebo jinými formami poruch supraventrikulárního vedení, jako je
sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.

Vyskytly se také případy křečí a synkop. Při vyšetřování podobných nemocných je třeba zvážit
i možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes (viz
body 4.5 a 4.8). Opatrnost se doporučuje u pacientů s preexistujícím prodloužením QTc intervalu nebo
prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze, u pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc
interval nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním (např. nekompenzovaným
srdečním selháním, nedávným infarktem myokardu, bradyarytmiemi) nebo s poruchami elektrolytů
(hypokalemií, hypomagnezemií). Může být vyžadováno klinické monitorování (EKG).




Gastrointestinální onemocnění
Je nutno pozorně sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osoby s vředovou chorobou
v anamnéze nebo osoby, které se v současnosti léčí nesteroidními antirevmatiky (NSAID), aby se včas
zjistily případné příznaky. Ve srovnání s placebem však během klinických studií s přípravkem
Donepezil Krka nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů
gastrointestinálního krvácení.

Urogenitální systém
Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento účinek
nebyl při klinických studiích s přípravkem Donepezil Krka pozorován.

Neurologická onemocnění
Záchvaty: Soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty
však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS, potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní
nestabilitou, změnami stavu vědomí a zvýšenými hladinami sérové kreatinfosfokinázy, byl v souvislosti
s donepezilem hlášen velmi vzácně, zvláště u pacientů, kteří byli souběžně léčeni antipsychotiky. Další
příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Jestliže se u pacienta
rozvinou příznaky a symptomy naznačující NMS nebo se vyskytne neobjasněná horečka bez dalších
klinických projevů NMS, je třeba léčbu přerušit.

Onemocnění dýchacího systému
Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat
opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze.

Přípravek Donepezil Krka se pokud možno nemá podávat spolu s jinými inhibitory acetylcholinesterázy,
cholinergními agonisty a antagonisty.

Těžká porucha funkce jater
Neexistují žádné údaje ohledně pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Mortalita při klinických testech vaskulární demence
U pacientů odpovídajících kritériím NINDS-AIREN pro pravděpodobnou nebo možnou vaskulární
demenci (VaD) byly provedeny tři šestiměsíční klinické studie. Kritéria NINDS-AIREN jsou určena
k identifikaci pacientů, jejichž demence je pravděpodobně vyvolána pouze vaskulárními příčinami
a k vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita u donepezil-
hydrochloridu 5 mg 2/198 (1 %), u donepezil-hydrochloridu 10 mg 5/206 (2,4 %) a u placeba 7/199 (3,%). V druhé studii byla mortalita u donepezil-hydrochloridu 5 mg 4/208 (1,9 %), u donepezil-
hydrochloridu 10 mg 3/125 (1,4 %) a u placeba 1/193 (0,5 %). Ve třetí studii byla mortalita u donepezil-
hydrochloridu 5 mg 11/648 (1,7 %) a u placeba 0/326 (0 %). Mortalita ve všech třech VaD studiích při
souhrnném hodnocení skupin s donepezil-hydrochloridem (1,7 %) byla numericky vyšší, než ve
skupinách s placebem (1,1 %), tento rozdíl však nebyl statisticky významný. Většina úmrtí pacientů
užívajících buď donepezil-hydrochlorid, nebo placebo byla nejspíše způsobena různými cévními
příčinami, které se dají u starší populace se základním cévním onemocněním očekávat. Analýza všech
vážných nefatálních i fatálních cévních příhod neukázala žádný rozdíl jejich výskytu ve skupině
s donepezil-hydrochloridem oproti skupině s placebem.

Ve sloučených studiích Alzheimerovy choroby (n=4 146), a po sloučení těchto studií Alzheimerovy
choroby se studiemi jiných demencí včetně vaskulární demence (souhrn n=6 888) mortalita
ve skupinách s placebem numericky převýšila mortalitu ve skupinách s donepezil-hydrochloridem.

Přípravek Donepezil Krka obsahuje:



- Aspartam (E 951)
Aspartam je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií (PKU).
- Glukosa (dextrosa)
Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
- Sacharosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy
nebo se sacharázo-isomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus teofylinu,
warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak metabolismus donepezilu není ovlivněn souběžným
podáním digoxinu nebo cimetidinu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolismu donepezilu
se účastní izoenzym cytochromu P450 3A4 a do malé míry i 2D6. Lékové interakční studie in vitro
ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus donepezilu. Proto
tyto i jiné CYP3A4 inhibitory, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také CYP2D6 inhibitory,
jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil
ketokonazol střední koncentraci donepezilu o 30 %. Induktory enzymů, jako je rifampicin, fenytoin,
karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny donepezilu. Protože rozsah inhibičního nebo
indukčního účinku není znám, mají být tyto lékové kombinace používány s opatrností. Donepezil-
hydrochlorid má schopnost interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost
souběžného synergního účinku při souběžné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami
blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na
kardiální vedení vzruchu.

U donepezilu byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes. Při užívání
donepezilu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, se
doporučuje opatrnost a může být vyžadováno klinické monitorování (EKG). Patří sem například:
- antiarytmika třídy IA (např. chinidin)
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol)
- některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram, amitriptylin)
- jiná antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon)
- některá antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují žádné odpovídající údaje o užívání donepezilu v průběhu těhotenství.

Studie na zvířatech neukázaly teratogenní účinky, byla však zjištěna peri- a postnatální toxicita (viz bod

5.3 Předklinické údaje). Potenciální riziko u lidí není známé.

Pokud to není nezbytně nutné, nemá být přípravek Donepezil Krka během těhotenství podáván.

Kojení
Donepezil se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid vylučuje do
lidského mateřského mléka, a nejsou k dispozici žádné studie u kojících žen. Proto ženy užívající
donepezil nemají kojit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3), nicméně nejsou
k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se účinků na fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil má malý nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.




Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů.
Donepezil může navíc způsobovat únavu, závrať či svalové křeče, především na začátku léčby nebo při
zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících donepezil pravidelně vyhodnocovat
schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucí účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nevolnost, zvracení a nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou vyjmenovány v tabulce, jsou tříděné podle orgánových
systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Infekce a
infestace
Běžné
nachlazení

Poruchy
metabolism
u a výživy
Anorexie
Psychiatrick
é poruchy
Halucinace*
*
Agitovanost
**
Agresivní
chování**
Neobvyklé
sny a noční
můry**
Zvýšené
libido,
hypersexual
ita
Poruchy
nervového
systému
Synkopa*
Závrať
Insomnie
Křeče* Extrapyrami
dové
symptomy
Neuroleptický
maligní
syndrom
Pleurototon
us (Pisa
syndrom)
Srdeční
poruchy
Bradykardie Sinoatriální
blok
Atrioventrik
ulární blok
Polymorfní
komorová
tachykardie
včetně
torsade de
pointes
Prodloužení
QT
intervalu na
elektrokardi
ogramu
Gastrointest
inální
poruchy
Průjem
Nevolnost
Zvracení
Abdomináln
í poruchy
Gastrointest
inální
krvácení
Žaludeční a
duodenální
vředy
Hypersekre
ce slin

Poruchy
jater a
Jaterní
dysfunkce




žlučových
cest
včetně
hepatitidy**
*
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Vyrážka
Pruritus

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Svalové
křeče
Rabdomyol
ýza****

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Inkontinenc
e moči

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Bolest hlavy Únava
Bolest

Vyšetření Mírný
vzestup
svalové
kreatinkináz
y v séru

Poranění,
otravy a
proceduráln
í komplikace
Úrazy
včetně pádů

* U pacientů vyšetřovaných pro synkopu nebo křeče je třeba zvážit možnost srdečního bloku nebo
dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).
** Po hlášení halucinací, neobvyklých snů, nočních můr, agitovanosti a agresivního chování bylo
přistoupeno k snížení dávky nebo byla léčba ukončena.
*** V případech nevysvětlené jaterní dysfunkce je třeba uvážit vysazení donepezilu.
**** Byly hlášeny případy, kdy se rabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém maligním
syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo se zvýšením jeho dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg
u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát, resp. 160krát více než maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg/den. U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace v závislosti na
dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické
záškuby, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.




Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým
projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps
a křeče. Může se objevit postupující svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může
vést až k smrti.

Léčba
Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování
přípravkem Donepezil Krka lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze
doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg
i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik souběžně
s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku
a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity odstranit
dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva proti demenci, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA02.

Mechanismus účinku
Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající
cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než tisíckrát účinnějším inhibitorem
tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo centrální nervový
systém.

Klinická účinnost a bezpečnost

Alzheimerova demence
U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání dávek
mg nebo 10 mg přípravku Donepezil Krka jednou denně ustálenou inhibici aktivity
acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty byly
naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených
krvinkách donepezil-hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-Cog, což je citlivá stupnice
používaná k hodnocení paměti. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické
změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že by přípravek Donepezil Krka měl nějaký vliv na postup
základní choroby.

Účinnost léčby Alzheimerovy demence s donepezilem byla sledována ve 4 studiích kontrolovaných
placebem - 2 šestiměsíčních a 2 ročních.

Po ukončení 6měsíční klinické studie byla zhodnocena účinnost léčby donepezilem za použití 3 kritérií:
ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko globálních funkcí - CIBIC+ (the Clinician Interview
Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit – ADL-CDR (the
Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia rating Scale - měřítko posuzující
společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři.

Odpověď = Zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body
Žádné zhoršení CIBIC+
Žádné zhoršení v denních aktivitách ADL-CDR

% odpovědi




počet pacientů
určených k léčbě
n=počet hodnocených
pacientů
n=skupina s placebem 10 % 10 %
skupina - Donepezil 5 mg 18 %* 18 %*
skupina - Donepezil 10 mg 21 %* 22 %**
*p<0,**p<0,
Donepezil v závislosti na dávce způsoboval statisticky významný nárůst procenta pacientů, kteří byli
vyhodnoceni jako osoby reagující na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání.
Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je
přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení ustáleného
stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení terapie.
Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím
související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu.

Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.

Distribuce
Přibližně 95 % donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního
metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-
hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která
byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg
14C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28 % radiofarmaka. To znamená, že
donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.

Biotransformace/Eliminace
Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí jak v nezměněném stavu, tak metabolizovaný systémem
cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po podání jedné
dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako
procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-hydrochloridu (30 %), 6-O-
desmethyl donepezilu (11 % - jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil-
hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9 %), 5-O-desmethyl-donepezilu (7 %) a glukuronidového
konjugátu 5-O-desmethyl donepezilu (3 %). Přibližně 57 % celkové podané radioaktivity bylo zjištěno
v moči (17 % jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami
vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné průkazy naznačující
enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho metabolitů.

Plazmatické koncentrace donepezilu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.

Jiné zvláštní populace
Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky
významný vliv. Farmakokinetika nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců, osob
postižených Alzheimerovou demencí nebo pacientů s vaskulární demencí. Přesto střední plazmatické
hladiny u nemocných jsou téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší ustálené plazmatické
koncentrace donepezilu; průměrná AUC o 48 % a průměrná Cmax o 39 % (viz bod 4.2).




5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než
předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz
bod 4.9). Donepezil nepůsobil mutagenně v roztocích bakteriálních nebo savčích buněk. Určité
klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky
a převyšujících více než 3 000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly
pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V dlouhodobých
studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení.

Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani
králíků, ale měl lehký vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím
potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Celulosa, mikrokrystalická
Hydroxypropylcelulosa, částečně substituovaná
Banánové aroma (maltodextrin, dextrosa, sacharosa a arabská guma)
Aspartam (E 951)
Křemičitan vápenatý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (OPA/Al/PVC folie a odlupovací PET/Al folie) s 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabletami
dispergovatelnými v ústech v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko





8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Donepezil Krka 5 mg: 06/101/11-C
Donepezil Krka 10 mg: 06/102/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 12.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).