CLOPIDOGREL STADA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli sulfas).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 5,2 mg hydrogenovaného ricinového oleje a 2,80 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Clopidogrel STADA 75 mg jsou růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými
hranami, o průměru 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sekundární prevence aterotrombotických příhod
Klopidogrel je indikován:

• U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo dny až méně než
před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou periferních arterií.

• U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:
- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt
myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci
stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou (TIA) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP)
Klopidogrel v kombinaci s ASA je indikován:
• U dospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA (ABCD21 skóre ≥4) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) (NIHSS2 ≤3) během 24 hodin buď od TIA nebo
iCMP.


Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání a diagnóza Diabetes mellitus
Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale
Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní
U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,
nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, je k prevenci
aterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podávání
klopidogrelu v kombinaci s ASA.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
• Dospělí a starší lidé
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:
- bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba
klopidogrelem má být zahájena jednou nárazovou dávkou 300 mg nebo 600 mg. Nárazová
dávka 600 mg může být zvážena u pacientů ve věku <75 let při zamýšlené perkutánní
koronární intervenci (viz bod 4.4). Léčba klopidogrelem má pokračovat dávkou 75 mg
jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že
vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu
acetylsalicylovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně
stanovena. Data z klinických studií podporují trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek
byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).
- akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez
trombolytik. U konzervativně léčených pacientů starších 75 let by měla být léčba zahájena bez
podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po
nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie
klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru
studován (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo s lehkou iCMP:
Dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou iCMP
(NIHSS ≤3) má být podána počáteční dávka 300 mg klopidogrelu a následně jednou denně 75 mg
klopidogrelu a ASA (75 mg – 100 mg jednou denně). Léčba klopidogrelem a ASA má být zahájena
během 24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní s následnou jednorázovou
protidestičkovou terapií.

U pacientů s fibrilací síní by měl být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg.
V kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75-100 mg za den) a v podávání této
kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:
- V průběhu méně než 12 hodin po době pro pravidelnou dávku: pacient by měl užít dávku
okamžitě a další dávku užije již v pravidelnou dobu.
- Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku
nezdvojovat.

•

Pediatrická populace

Klopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

• Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

• Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek může být užíván s jídlem i bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná porucha funkce jater.
• Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních protidestičkových léčiv (antiagregancií) by
klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po
traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a v případě současného podání
klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik
(NSAID) včetně cox-2 inhibitorů nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI) nebo silných induktorů CYP2C19 nebo jiných léčivých přípravků spojovaných s rizikem
krvácení, jako např. pentoxifylin (viz bod 4.5). Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich
neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby
a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu
s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace
nebo další nové farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel
prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům, kteří mají léze s tendencí ke
krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.

Podávání nárazové dávky 600 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním
syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení v
této populaci.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech prodloužení izolovaně aktivovaného
parciálního tromboplastinového času (aPTT) s krvácením nebo bez krvácení, je třeba zvážit získanou
hemofilii. Pacienti s potvrzenou diagnózou získané hemofilie by měli být vyšetřeni a léčeni
specialistou a klopidogrel je nutné vysadit.

Nedávná ischemická cévní mozková příhoda
• Zahájení terapie
o U pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být
nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba (klopidogrel
a ASA).
o Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální
protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u pacientů se středně až vysoce
rizikovou TIA s anamnézou (netraumatického) intrakraniálního krvácení.
o U pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až po
prvních 7 dnech od příhody.
• Pacienti s jinou než lehkou iCMP (NIHSS >4)
Vzhledem k nedostatku údajů se použití duální protidestičkové léčby nedoporučuje (viz bod
4.1).
• Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indikována
nebo plánována intervence
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové terapie
u pacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo intravaskulární
trombektomií nebo u pacientů s plánovanou trombolýzou nebo antikoagulační terapií. V těchto
situacích se nedoporučuje duální protidestičková terapie.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání
doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu
má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu
CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z
preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.5).

Substráty CYP2CU pacientů, kteří jsou současně léčeni substráty CYP2C8 a klopidogrelem je zapotřebí opatrnosti (viz
bod 4.5).

Zkřížené reakce mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel,
tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená alergická reakce (viz bod
4.8). Thienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém,
nebo zkřížené hematologické reakce, jako trombocytopenie a neutropenie. Pacienti, u kterých se
vyvinula předchozí alergická reakce a / nebo hematologická reakce na jeden typ thienopyridinu,
mohou mít zvýšené riziko vzniku stejné nebo jiné reakce na jiný typ thienopyridinu. Doporučuje se
monitorování příznaků přecitlivělosti u pacientů se známou alergií na thienopyridiny.

Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Proto
musí být klopidogrel u těchto pacientů podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může způsobit podráždění žaludku
a průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: Kvůli možnému aditivnímu účinku existuje zvýšené
riziko krvácení. Současné podání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení musí být prováděno
s opatrností (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia: Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu
v dávce 75 mg/den nezměnilo farmakogenetiku S-warfarinu ani Mezinárodní normalizovaný poměr
(INR-International Normalised Ratio) u pacientů užívajících dlouhodobou terapii warfarinem,
současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých
účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: Klopidogrel by měl být užíván s opatrností
u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod
4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si klopidogrel nevyžádal úpravu
dávky heparinu ani nijak neovlivnil účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu
nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.
Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících současné podávání klopidogrelu
a naproxenu zvýšilo ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech NSAID. Proto je nutno k podávání kombinace
NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

SSRI: Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí opatrnosti.

Jiná současná léčba:

Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejistý.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, zahrnují např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou
i při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.
Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno u pantoprazolu nebo lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní nárazová dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo
spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky
značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.
blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Zesílená antiretrovirová léčba (anti-retroviral therapy, ART): HIV infikovaní pacienti léčení
zesílenou antiretrovirovou léčbou (ART), jsou vystaveni vysokému riziku cévních příhod.

Významně nižší expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu a snížená inhibice krevních destiček byly
prokázány u HIV infikovaných pacientů léčených antiretrovirotiky (ART) potencovanými ritonavirem
nebo kobicistatem. Ačkoliv je klinický význam těchto nálezů nejistý, byly hlášeny spontánní případy u
HIV infikovaných pacientů léčených potencovanými ART, u kterých se vyskytly opakované okluzivní
příhody po zprůchodnění nebo kteří prodělali trombotické příhody během režimu léčby klopidogrelem
s nárazovou dávkou. Expozice klopidogrelu a průměrná míra inhibice destiček mohou být sníženy při
současném používání ritonaviru. Proto by se mělo zabránit současnému používání klopidogrelu
s potencovanými ART.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu
a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických
a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly
pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem
a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla
významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu nebyla při současném podávání s klopidogrelem ovlivněna.
Antacida neovlivňovala rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8:
Klopidogrel u zdravých dobrovolníků prokazatelně zvyšoval expozici repaglinidu. Studie in vitro
prokázaly, že zvýšení expozice repaglinidu je způsobeno inhibicí CYP2C8 glukuronidovým
metabolitem klopidogrelu. Kvůli riziku zvýšené plazmatické koncentrace je při současném podání
klopidogrelu a léčivých přípravků primárně eliminovaných metabolickou cestou CYP2C8 (např.
repaglinid, paklitaxel) nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly provedeny studie interakcí klopidogrelu
a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními.
Nicméně, pacienti účastnící se klinických studií s klopidogrelem současně užívali množství léčivých
přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik,
koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa
bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin: Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici
rosuvastatinu 2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u
pacientů expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se
z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo
v léčbě klopidogrelem během kojení pokračovat.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na
věk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly
nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence
jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i ASA.

Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence
velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo
přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů
před operací bypassu klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6 %
u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u placeba plus ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem
plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla
u obou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů definovaných podle
vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet
krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než
ve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení
převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině
s placebem + ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %).
V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem +
ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Nebyl žádný
statisticky významný rozdíl mezi skupinami ve výskytu fatálního krvácení (1,1 % ve skupině
klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině placebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % oproti
0,6 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie

Neutropenie
včetně závažné
neutropenie

Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anémie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
získaná hemofilie
A,
granulocytopenie,
anémie
Srdeční poruchy Kounisův syndrom
(vazospastická
alergická angina /
alergický infarkt
myokardu) jako
hypersenzitivní
reakce na
klopidogrel*
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní
reakce, zkřížená
přecitlivělost mezi
thienopyridiny
(jako je tiklopidin,
prasugrel) (viz bod
4.4*), inzulínový
autoimunitní
syndrom, který
může vést k těžké
hypoglykémii,
zejména u pacientů
s podtypem HLA
DRA4 (častější
u japonské
populace)*
Psychiatrické
poruchy

Halucinace,
zmatenost

Poruchy
nervového
systému

Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních případů),
bolest hlavy,
parestezie, závratě
Poruchy chuti,
ageuzie


Poruchy oka

Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)

Poruchy ucha
a labyrintu

Vertigo


Cévní poruchy

Hematomy Závažné krvácení,
krvácení
z operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonitida,
eosinofilní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy

Gastrointestinální
krvácení,
průjem,
bolesti břicha,
dyspepsie

Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost,
zácpa,
Retroperitoneální
krvácení

Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
flatulence ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy),
stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest

Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální
výsledky jaterních
testů
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Podlitiny Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)

Bulózní dermatitida
(toxická
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom, erythema
multiforme, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP)),
angioedém,
syndrom lékem
indukované
přecitlivělosti,
vyrážka po podání
léku s eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS),
erythematózní nebo
exfoliativní
vyrážka, urtikárie,
ekzém, lichen
planus
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(haemartros),
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie

Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Krvácení v místě
vpichu

Horečka
Vyšetření Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček

* Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a
7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při
denní dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A, studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD - peripheral arterial disease). Pacienti byli
randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce
325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu
většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze „intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a
1020 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval
spolehlivosti CI: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených
po dobu 2 let [interval spolehlivosti CI: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické
příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný
rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je
u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) u pacientů
po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie
zařazeni výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA,
ale statisticky se od ASA nelišil (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než
u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny užívající klopidogrel (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo
do skupiny užívající placebo (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg
jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii
CURE (6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo
léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem
a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Počet pacientů, kteří dosáhli primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu
(MI) nebo cévní mozková příhoda] byl 582 (9,3 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 719 (11,4 %)
ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem
20 % (95% CI: 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% snížení relativního
rizika při konzervativní léčbě), 29 % když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10 %, když podstoupili
aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc,
bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr)
následující: 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3)
a 14 % (CI: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch pozorovaný ve skupině
kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací
přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;
CI: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientů, kteří dosáhli druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM,
cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl 1035 (16,5 %) ve skupině léčené klopidogrelem
a 1187 (18,8 %) ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% CI:
6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především
statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem
a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro
nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy
u 2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) 26,2 % pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a
CMP) a 23,9 % pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu,
CMP nebo refrakterní ischémie). Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc
neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými
výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,
hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA
(75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacienti
užívali klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739),
oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum
a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem
sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před
propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky,
31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE
inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů ve skupině užívající klopidogrel a 21,7 % pacientů ve skupině
užívající placebo dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení
absolutního rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% CI: 24, 47%;
p<0,001), zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech
předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví,
lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika nebo heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacienti užívali klopidogrel
(75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní
nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí
z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo
27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % ve věku 70 roků a více) a 54,5 %
pacientů užívalo fibrinolytika.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002),
což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS -
s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s kyselinou acetylsalicylovou po akutní fázi akutního koronárního syndromu (AKS).

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích je spojen
s významným snížením výskytu rekurentních ischemických příhod (včetně akutní a subakutní
trombózy stentu (ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). Ačkoli byl přínos
u ischemických příhod v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení opětovného výskytu
ischemických příhod po AKS bylo pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu,
post-hoc analýzy prokázaly statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12,
vyskytujícího se převážně v průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and
TROPICAL ACS byly navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování
účinnosti.

Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS vyžadující perkutánní koronární
intervenci (PCI). Pacienti užívající kyselinu acetylsalicylovou a silnější blokátor P2Y12 a bez
nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou kyseliny
acetylsalicylové s klopidogrelem (de-escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali
v jejich původním léčebném režimu (nezměněný DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s elevací ST (STEMI)
nebo infarktem myokardu bez elevace ST (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná
DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno sledování u pacientů (98,1 %) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5 %) v nezměněné DAPT
skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky studovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkovou příhodu, urgentní revaskularizaci
a BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT
skupině (p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem
krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0,36), zatímco
BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s
14,9 % v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se
vyskytly u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné
DAPT skupině (p<0,01).

Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšné PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-14)
(n=1306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel
75 mg/den (dny 8-14) (n=1304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test
funkce krevních destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě prasugrelem po
dobu 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování vysoké reaktivity krevních destiček (HPR - high platelet
reactivity). Pokud byla HPR ≥ 46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel 5 nebo
10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě kyselinou
acetylsalicylovou a byli sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, mozkové mrtvice a
stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn a prokázal non-inferioritu. 95 pacientů (7 %)
v řízené deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004)
mělo příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody
(2,5 % v deeskalované skupině vs. 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5 %) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů)
v řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) - CHANCE a POINT - s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.

Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce
75 až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel-ASA
dostávali první den počáteční dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce
75 mg denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve
skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR],
0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; p<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů
(7,9 %) ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI,
0,56 až 0,81; p<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou
studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny).
Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel–ASA
a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (p = 0,73). Četnost krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině
klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR, 1,41; 95 % CI, 0,95 až 2,10; p = 0,09).

Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1-(50-325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den počáteční dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí
z důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; p = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %), kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; p = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se
vyskytl u 23 z 2432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA, a u 10 z 2449 pacientů
(0,4 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; p = 0,02). Lehké krvácení
se vyskytlo u 40 pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA, a u 13 (0,5 %), kteří dostávali
ASA samostatně (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; p = 0,001).

Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1- Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet příhod
Výsledek
studie CHANCE
a studie POINT Léčba
Celkem První týden Druhý týden Třetí týden
Těžké ischemické
příhody ASA (n=5 035) 458 330 36 klopidogrel + ASA (n=5 016) 328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžké krvácení ASA (n=5 035) 18 4 2 klopidogrel +ASA (n=5 016) 30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na
základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
(VKA) (jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří
nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že antikoagulační léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než
léčba klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A (n = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n=3772) s placebem + ASA (n=
3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FS
nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu;
dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli
cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující
CNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou
periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0-6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla: dokumentovaný peptický vřed během posledních měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček < 50x109/l);
nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance jakékoli
z obou látek.

U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat
VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio),
predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku
≥ 75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE
inhibitory a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové
příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve
skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině užívající placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01;
0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg
bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo
srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která
zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními
vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě
klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až
do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby
v rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do
23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle
studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením dnů věku, které následovaly po události trombotického původu- (89 [19,1 %] ve skupině léčené
klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím
účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení
nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti
v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až
do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová
podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce
hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových i opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na nejméně 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit oxoklopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Tento aktivní metabolit je tvořen většinou pomocí CYP2Cs přispěním několika dalších CYP enzymů, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4.
Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové
receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jedné perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu byl
hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protidestičkový účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí
v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované
s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
% v kavkazské populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro
zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny
farmakokinetické a protidestičkové odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den,
a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi
ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly
v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých
metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými
metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední
hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protidestičkové odpovědi sníženy, ve
srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %
(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. Pokud pomalí metabolizátoři užívali režim 600 mg/150 mg,
byla expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Navíc byly hodnoty IPA
32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu
300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky
300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající
dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých
metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
hodnocen v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz,
z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných
kohortových studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortových studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studii CHARISMA a v jedné kohortové studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod
pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortové studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený
výskyt příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 – 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, ačkoli prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá
u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Z literatury jsou dostupné omezené
údaje u asijské populace pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické
příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu. U lidí užívajících klopidogrel při terapeutické dávce nebyl tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a nebyl teratogenní ani
u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka.
Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mannitol (E 421)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hyprolosa (E 463)
Makrogol 6000 (E 1521)
Krospovidon (E 1202)
Hydrogenovaný ricinový olej

Potahová vrstva:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin (E 1518)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Vztahuje se na tyto druhy balení:
PVC/Aclar/PVC – Al blistr
nebo oPA/Al/PVC-Al blistr
nebo HDPE lahvička s vysoušedlem, uzavřená bílým neprůhledným polypropylenovým uzávěrem

nebo

roky
Vztahuje se na tyto druhy balení:
PVC/Aclar – Al blistr
nebo HDPE lahvička se sáčky obsahujícími silikagel, uzavřená bílým neprůhledným
polypropylenovým uzávěrem

Doba použitelnosti po prvním otevření (HDPE lahvička): 6 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Aclar – Al blistr
nebo PVC/Aclar/PVC – Al blistr
nebo oPA/Al/PVC-Al blistr
nebo HDPE lahvička s vysoušedlem, uzavřená bílým neprůhledným polypropylenovým uzávěrem
nebo HDPE lahvička se sáčky obsahujícími silikagel, uzavřená bílým neprůhledným
polypropylenovým uzávěrem

Velikost balení:
Blistry PVC/Aclar-Al nebo PVC/Aclar/PVC-Al nebo oPA/Al/PVC-Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90,
98 nebo 100 potahovaných tablet nebo 10x1 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1, 98x1 nebo
100x1 potahovaných tablet (jednodávkové blistry).
HDPE lahvička: 28, 30, 50, 90, 100, 300, 500 a 1000 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-DE-61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/419/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 9.