ATORVASTATIN RATIOPHARM GMBH - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin ratiopharm GmbH 10 mg potahované tablety
Atorvastatin ratiopharm GmbH 20 mg potahované tablety
Atorvastatin ratiopharm GmbH 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (jako atorvastatinum calcicum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Atorvastatin ratiopharm GmbH 10 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní
hladké potahované tablety. Rozměry každé tablety jsou přibližně 9,7 mm x 5,2 mm.
Atorvastatin ratiopharm GmbH 20 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní
hladké potahované tablety Rozměry každé tablety jsou přibližně 12,5 mm x 6,6 mm.
Atorvastatin ratiopharm GmbH 40 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní
hladké potahované tablety Rozměry každé tablety jsou přibližně 15,6 mm x 8,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu
(TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících
a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie
(heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo
typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.
Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s
homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Atorvastatin je indikován jako prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s
předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při
úpravách dalších rizikových faktorů.
Stránka 2 z

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby přípravkem Atorvastatin ratiopharm GmbH má mít pacient naordinován
standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem
Atorvastatin ratiopharm GmbH.
Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a
reakce pacienta na léčbu.
Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů
nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.
Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin ratiopharm GmbH 1x denně dostačující.
Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla
dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem Atorvastatin ratiopharm GmbH v dávce 10 mg denně. Další úprava
dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může
být buď dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce
40 mg 1x denně kombinovat sekvestrantem žlučových kyselin.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg
denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další
hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody
nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin
(LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letemovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Atorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2).
Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu
musí být pravidelně vyhodnocována.
Stránka 3 z

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena
zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1).

Dávka přípravku může být zvýšena na 80 mg denně dle odpovědi a tolerability. Dávka má být zvolena
individuálně na základě doporučeného cíle léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo
delším. Titrace dávky na 80 mg denně je podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a
omezenými klinickými údaji ze studií u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body
4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není k léčbě
pacientů mladších 10 let indikován. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a
5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.
Způsob podání
Atorvastatin je určen k perorálnímu podání.
Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či
příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením
sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;
• v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci
(viz bod 4.6);
• léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být
provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do
doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než
trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin ratiopharm
GmbH snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).
Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je
nutné léčit atorvastatinem s opatrností.
Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby
srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší
výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo
lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním
infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před
zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).
Stránka 4 z

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech
vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do
rabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami
kreatinkinázy (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a
myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny, pozitivními protilátkami proti HMG CoA reduktáze a zlepšením při podávání
imunosupresiv.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Atorvastatin
ratiopharm GmbH musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při
(opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Před zahájením léčby
Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro
rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v
následujících případech:
• poškození ledvin
• hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
• jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost
predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu
• případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a
další zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).
V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být
zahájena.
Měření kreatinkinázy
Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina
zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN)
oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.
Během léčby:
• Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena
malátností a horečkou.
• Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny
CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je vhodné přerušit.
• Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když
hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN.
• Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání
atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
Stránka 5 z
• Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x
ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.
Současná léčba jinými léčivými přípravky
Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které
mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo
inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy
zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko
myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny
fíbrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru,
ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto
těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.
V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen
poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou
koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných
inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé
klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).
Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku
Atorvastatin ratiopharm GmbH a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při
podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči.
Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a
není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu
(glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají
být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pediatrická populace

V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a
měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).

Stránka 6 z
Pomocné látky
Sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem
efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance
protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz
bod 5.2).Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může
vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko
může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou
potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je
nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta
(viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S
ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s
rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu.
Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1).
Stránka 7 z
Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud
se nelze vyhnout současnému podání, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování ohledem
na účinnost léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.


Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání přípravku Atorvastatin ratiopharm GmbH a kolestipolu než při podání každého
přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové
se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchiciem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s
kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.


Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání přípravku Atorvastatin ratiopharm GmbH a perorálních kontraceptiv vede ke
zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v
dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno
pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
Stránka 8 z
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické
populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít
v úvahu i při léčbě pediatrické populace.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1x
denně / Pibrentasvir 120 mg
1x denně, 7 dnů
10 mg
1x
denně po
dobu 7 dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně,
dnů (14. – 21.den)
40 mg 1.den,
10 mg 20.den
9,4 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné,
nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu
denně. Je
doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5.2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x
denně po
dobu 28 dnů
8,7
Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
14 dnů
20 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je
doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při
dávkách
atorvastatinu
překračujících 20 mg
je doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x
denně po
dobu 8 dnů
4,4
Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5. -7. dne, zvýšení na 400 mg 2x
denně 8. den),4. - 18.den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je
doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při
dávkách
atorvastatinu
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
3,3
Stránka 9 z
Itrakonazol 200 mg 1x denně,
4dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,3 překračujících mg, je doporučeno
klinické sledování
pacientů. Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
2,3
Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně, dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní
doporučení.
Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého
množství
grepfruitové šťávy
současně s
atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg
1x denně 28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby
nebo po úpravě
dávky diltiazemu, je
doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně,
dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a
klinické sledování
pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg,
jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní
doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně,
týdny
10 mg 1x
denně po
dobu 4 týdnů
1,00 Žádné zvláštní
doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, týdnů
40 mg 1x
denně po dobu
týdnů
0,74** Žádné zvláštní
doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml
4x denně, 17 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní
doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně,
14 dnů
10 mg po dobu
dnů
0,59 Žádné zvláštní
doporučení.
Stránka 10 z
Rifampin 600 mg 1x denně,
dnů
(souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je
souběžné podání
atorvastatinu s
rifampinem
doporučeno, s
klinickým
sledováním.
Rifampin 600 mg 1x denně,
dnů
(oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,20
Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3 x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžnému podávání
s boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný)
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické
koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové
šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu.
Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC
atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a
metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/
Dávka (mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x
denně, 20 dnů
1,15 Pacienti užívající
digoxin musí být
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální
kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol
35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg
jednorázová dávka
1,03 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x
denně/ritonavir 200 mg 2x
1,08 Žádné zvláštní
doporučení
Stránka 11 z
denně, 7 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní
doporučení
10 mg 1 x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní
doporučení
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství
Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen
nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po
intrauterinní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů přípravek Atorvastatin ratiopharm GmbH nemá být užíván u těhotných, žen
plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Atorvastatin ratiopharm
GmbH má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná
není. (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U
potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce
jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy
užívající přípravek Atorvastatin ratiopharm GmbH kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení
kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem
kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven
profil nežádoucích účinků přípravku Atorvastatin ratiopharm GmbH v následujícím přehledu.
Stránka 12 z

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence (časté ≥ 1/100 až <1/10, méně časté ≥1/1000 až <1/100,
vzácné ≥1/10 000 až <1/1000, velmi vzácné <1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Infekce a infestace
Časté: nasofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce
Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykémie
Méně časté: hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy.
Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie
Není známo: myasthenia gravis

Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: poruchy zraku
Není známo: oční forma myastenie

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinnitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida


Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-
Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy
Stránka 13 z

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou
Velmi vzácné: lupus-like syndrom
Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka

Vyšetření
Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi
Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených přípravkem Atorvastatin
ratiopharm GmbH pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné
a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních
hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených přípravkem Atorvastatin
ratiopharm GmbH. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.
Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě přípravkem Atorvastatin ratiopharm GmbH u 2,5% pacientů, což bylo
obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek
normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených přípravkem Atorvastatin ratiopharm GmbH
(viz bod 4.4.).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků
obecně podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou
skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě
hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a
hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil
bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu
atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a pacientů bylo ve věku 10-17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost
nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• Sexuální dysfunkce
• Deprese
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4).
Stránka 14 z
• Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi,
hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin ratiopharm GmbH neexistuje. Pokud dojde k
předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je
třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na
plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA05.

Mechanismus účinku
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou
jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou
katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu,
a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Farmakodynamické účinky
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a
triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
Stránka 15 z
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zahrnuto pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo
průměrné snížení LDL-C přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg denně.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular
ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V této randomizované, dvojitě zaslepené,
multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů při zahájení a poté po
18 měsících. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinické studie) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7%
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto
klinické studie zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem
byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní
hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky
významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin
TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -
22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%,
p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením
o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat
na nižší síly.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován.
Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele
účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo
angina pectoris s prokázanou
ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku
přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií.
Stránka 16 z
Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2%,
atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC <= 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba
dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické
abnormality na EKG, proteinurie / albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní pokles
rizika(1) (%)
p-
hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální
IM
36% 100 vs. 154 1,1% 0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
20% 389 vs. 483 1,9% 0,Celkové koronární příhody 29% 178 vs. 247 1,4% 0,(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen)
bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii "Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG <= 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
Příhoda Relativní
pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin vs
placebo)
Absolutní
pokles rizika
(1) (%)
p-
hodnota
Stránka 17 z
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá
srdeční smrt, nestabilní angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,CMP (fatální a nefatální) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass
graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní
transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15%
(HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216 / 2365) u atorvastatinu vs.
8,9% (211 / 2366) u placeba.
V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218 / 2365, 9,2% vs. 274 /
2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55 / 2365, 2,3% vs. 33 / 2366, 1,4%,
p=0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u
placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20 / 708 u atorvastatinu versus 4 / 701 u placeba; HR 4,99; 95% CI,
1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79 / 708 u
atorvastatinu vs. 102 / 701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP
je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7 / 45) u atorvastatinu versus 10,4% (5 / 48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77 / 708) u
atorvastatinu vs. 9,1% (64 / 701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a
výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem
vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do
Stránka 18 z
této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve
věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg
denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že
subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře
snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U
subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním
vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly
podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou
dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí
hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C  4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni
dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u
dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená
dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36. měsíc/u
končení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C
= cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B =
apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které
ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od
subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.


Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
Stránka 19 z
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté
byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla
první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu
B.
Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l
(rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů
s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25),
v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu
(p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným
podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality
v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené
hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po
perorálním podání, mají tablety s atorvastatinem v porovnání s roztokem 95-99% biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována
presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98% na
plazmatické proteiny.
Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Stránka 20 z
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických
aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro
OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu
BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance.


Další zvláštní skupiny pacientů
• Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u
zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky
byly u obou skupin srovnatelné.
•

Pediatrická populace: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let)

s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l
podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň
subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x
denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V
populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou
proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u pediatrických
subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém
rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.
• Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o
20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a
nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
• Porucha funkce ledvin: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a
jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.
• Porucha funkce jater: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je
výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým
alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).
• Polymorfismus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně
atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje
riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy
(viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s
2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty
(c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání
atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v
jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším
(6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek
hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.
Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit
vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl
teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod.
Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám
atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické
koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Stránka 21 z

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Uhličitan sodný
Maltosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa (E464)
Hyprolosa
Triethyl-citrát (E1505)
Polysorbát Oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistry
Přípravek Atorvastatin ratiopharm GmbH je dostupný ve velikosti balení: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50,
50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 200 potahovaných tablet.
HDPE lahvička s PP uzávěrem obsahujícím vysoušedlo.
Přípravek Atorvastatin ratiopharm GmbH je dostupný ve velikosti balení: 50, 100 potahovaných tablet
a ve vícečetném balení obsahujícím 100 potahovaných tablet (2 lahvičky po 50 potahovaných
tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Graf Arco Str. 3, 89079 Ulm, Německo
Stránka 22 z
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Atorvastatin ratiopharm GmbH 10 mg: 31/668/10-C
Atorvastatin ratiopharm GmbH 20 mg: 31/669/10-C
Atorvastatin ratiopharm GmbH 40 mg: 31/670/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1 .9. 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 12. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 5.