SINGULAIR -

1
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Singulair 4 mg granule

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček granulí obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 4 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule.

Bílá zrnitá, hrubá, sypká, homogenní pevná látka bez přítomnosti cizorodých částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Singulair je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů ve věku
od 6 měsíců do 5 let s mírným až středně těžkým perzistentním astmatem, jejichž nemoc není
dostatečně zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících -agonistů
“podle potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Singulair může rovněž být použit jako alternativní léčba k inhalačním kortikosteroidům
v nízkých dávkách u pacientů ve věku od 2 do 5 let s mírným perzistentním astmatem bez závažných
astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které vyžadovaly používání perorálních kortikosteroidů,
a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Singulair je rovněž indikován k profylaxi astmatu pro pacienty ve věku od 2 let, kde je
převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tento léčivý přípravek musí být dítěti podáván pod dozorem dospělé osoby. Doporučená dávka
přípravku u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let je jeden sáček granulí se 4 mg látky
denně, který se užívá večer. V této věkové skupině není úprava dávky nutná. Údaje o účinnosti
získané v klinických studiích na pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 2 let s perzistentním
astmatem jsou omezené. Pacienty je nutno po 2 až 4 týdnech vyhodnotit s ohledem na odpověď na
léčbu montelukastem. Pokud se zjistí nepřítomnost odpovědi, musí být léčba ukončena. Přípravek
Singulair 4 mg granule se nedoporučuje do věku 6 měsíců.

Podávání přípravku Singulair granule:
Přípravek Singulair granule lze podávat buď přímo do úst, nebo smísit se lžící studené měkké stravy
nebo měkké stravy, která má pokojovou teplotu (např, jablečná dřeň, zmrzlina, mrkev a rýže). Sáček
se má otevřít až těsně před použitím. Po otevření sáčku musí být plná dávka přípravku Singulair
granule podána okamžitě (do 15 minut). Pokud se smísí s potravou, nesmí se přípravek Singulair

granule skladovat k dalšímu použití. Přípravek Singulair granule není určen k rozpouštění
v tekutinách. Nicméně po jeho podání lze pít tekutiny. Přípravek Singulair granule lze podávat bez
ohledu na čas příjmu potravy.

Obecná doporučení
Terapeutické účinky přípravku Singulair na parametry zvládání astmatu se objeví během jednoho dne.
Pacienty je nutno poučit, aby v užívání přípravku Singulair pokračovali i pokud bude jejich astma pod
kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.

U pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávky potřebná. O pacientech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné
údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Přípravek Singulair jako alternativní možnost léčby mírného, perzistentního astmatu k inhalačním
kortikosteroidům v nízkých dávkách
Montelukast v monoterapii se u pacientů se středně těžkým perzistentním astmatem nedoporučuje.
Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých
dávkách u pacientů ve věku od 2 do 5 let s mírným perzistentním astmatem přichází v úvahu pouze
u pacientů, kteří v nedávné anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání
perorálního kortikosteroidu, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační
kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné perzistentní astma je definováno jako astmatické symptomy
vyskytující se více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, noční symptomy více než dvakrát
měsíčně, ale méně než jednou týdně, plicní funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následně
(obvykle během jednoho měsíce) nedosáhne uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit potřebu
dodatečné nebo jiné protizánětlivé léčby založené na krokovém schématu léčby astmatu. Pacienty je
nutno s ohledem na zvládání astmatu pravidelně kontrolovat.

Přípravek Singulair jako profylaxe astmatu u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let, u kterých je
převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce
U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let může být námahou vyvolaná bronchokonstrikce
převažujícím projevem perzistentního astmatu, které vyžaduje léčbu inhalačními kortikoidy. Pacienti
musí být po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem vyhodnoceni. Pokud se nedosáhne uspokojivé
odpovědi na léčbu, musí být zvážena přídatná nebo jiná léčba.

Léčba přípravkem Singulair v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu
Pokud se léčba přípravkem Singulair používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům,
nesmí se inhalační kortikosteroidy přípravkem Singulair nahradit náhle (viz bod 4.4).

Pro dospělé a dospívající ve věku od 15 let jsou k dispozici 10mg potahované tablety.

Pediatrická populace

Nepodávejte přípravek Singulair 4 mg granule dětem ve věku méně než 6 měsíců. Bezpečnost
a účinnost přípravku Singulair 4 mg granule u dětí ve věku méně než 6 měsíců nebyla dosud
stanovena.

Pro pediatrické pacienty ve věku od 6 do 14 let jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety.
Jako alternativní formulace pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 5 let jsou k dispozici 4mg
žvýkací tablety.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U velmi malých dětí (6 měsíců – 2 roky) musí být diagnóza perzistentního astmatu stanovena
pediatrem nebo plicním lékařem.

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů
astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud
k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační -agonisty. Pokud pacienti
budou potřebovat více inhalací krátkodobě působících -agonistů než obvykle, musí co nejdříve
vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze perorální kortikosteroidy při současném podávání
montelukastu snížit.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit
systémová eozinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými
s Churg-Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy
byly někdy spojeny se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Ačkoliv příčinná
souvislost s antagonismem leukotrienových receptorů nebyla prokázána, lékař si musí být u svých
pacientů vědom rizika eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních
komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu
vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nemění potřebu zabránit pacientům s aspirin senzitivním astmatem v užívání
přípravku s obsahem kyseliny acetylsalicylové a dalších nesteroidních protizánětlivých léčiv.

U všech věkových skupin užívajících montelukast byly hlášeny neuropsychiatrické příhody
jako jsou změny chování, deprese a sebevražedné chování (viz bod 4.8). Tyto příznaky mohou
být závažné a mohou přetrvávat, pokud není léčba vysazena. Proto, pokud se během léčby
objeví neuropsychiatrické příznaky, má být léčba montelukastem ukončena.
Doporučte pacientům a/nebo ošetřujícím osobám, aby si dávali pozor na neuropsychiatrické
příhody, a poučte je, aby v případě výskytu těchto změn chování informovali svého lékaře.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě
astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky
významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální
kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl
současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako jsou fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií
lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací reprezentant substrátu léčiv
metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje.
U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem
(např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.


In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do menší míry také 2C9 a 3A4. V
klinické studii lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (což je inhibitor jak CYP 2C8,
tak 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Při současném podávání
s gemfibrozilem nebo s jinými silnými inhibitory CYP 2C8 není rutinní úprava dávkování
montelukastu potřebná, ale lékař si musí být vědom možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C(např. trimethoprimem) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným
inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií hodnotících
vážné vrozené vady neprokázaly riziko jejich vzniku spojené s podáváním montelukastu těhotným
ženám. Dostupné studie mají metodologická omezení, včetně malé velikosti zkoumaného vzorku, v
některých studiích retrospektivní sběr dat a nekonzistentnost porovnávané skupiny.

Přípravek Singulair lze v těhotenství užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Přípravek Singulair mohou kojící matky užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Singulair nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických studiích na pacientech s perzistentním astmatem hodnocen následovně:
▪ 10mg potahované tablety na přibližně 4 000 dospělých a dospívajících pacientech ve věku od
15 let
▪ 5mg žvýkací tablety na přibližně 1 750 pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let
▪ 4mg žvýkací tablety na 851 pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let a
▪ 4mg granule na 175 pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 2 let.
Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovně:
▪ 4mg granule a žvýkací tablety u 1 038 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let.


Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem
v klinických studiích hlášeny často (≥ 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených
placebem:


Třídy
orgánových
systémů
Dospělí a
dospívající
pacienti ve věku
od 15 let
(dvě 12týdenní
studie; n=795)
Pediatričtí
pacienti ve
věku
od 6 do 14 let
(jedna 8týdenní
studie; n=201)
(dvě 56týdenní
studie; n=615)
Pediatričtí
pacienti
ve věku od 2 do
let
(jedna 12týdenní
studie; n=461)
(jedna 48týdenní
studie; n=278)
Pediatričtí
pacienti ve věku
od 6 měsíců do
let
(jedna 6týdenní
studie; n=175)
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy

bolest hlavy

hyperkineze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
astma
Gastrointestináln
í poruchy bolest břicha



bolest břicha průjem
Poruchy kůže
a podkožní tkáně

ekzémová
dermatitida,
vyrážka
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až
roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let po dobu
alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle.
Bezpečnostní profil se ani u těchto pacientů během dlouhodobé léčby nezměnil.
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 2 let se při léčbě trvající až
měsíce nezměnil.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce dále podle tříd orgánových
systémů a specifických nežádoucích účinků. Kategorie četnosti byly odhadnuty na základě
relevantních klinických studií.

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Kategorie četnosti*
Infekce a infestace infekce horních cest dýchacích† Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
zvýšený sklon ke krvácení Vzácné
trombocytopenie Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně
anafylaxe
Méně časté
infiltrace jater eozinofily Velmi vzácné

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Kategorie četnosti*
Psychiatrické poruchy abnormální sny včetně nočních
můr, insomnie,
somnambulismus, úzkost,
agitovanost včetně agresivního
chování nebo hostility, deprese,
psychomotorická hyperaktivita
(zahrnující podrážděnost,
neklid, tremor§)
Méně časté
porucha pozornosti, porucha
paměti, tik
Vzácné
halucinace, dezorientace,
sebevražedné myšlenky a
jednání (suicidalita),
obsedantně-kompulzivní
symptomy, dysfemie
Velmi vzácné
Poruchy nervového systému závratě, ospalost,
parestezie/hypoestezie,
záchvaty křečí
Méně časté
Srdeční poruchy palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
epistaxe Méně časté
Churg-Straussové syndrom
(CSS) (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
pulmonární eozinofilie Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy průjem‡, nauzea‡, zvracení‡ Časté
sucho v ústech, dyspepsie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest zvýšené hladiny sérových
transamináz (ALT, AST)
Časté
hepatitida (včetně
cholestatického,
hepatocelulárního a smíšeného
poškození jater)
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka‡ Časté
tvorba modřin, kopřivka,
pruritus
Méně časté
angioedém Vzácné
erythema nodosum, erythema
multiforme
Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, myalgie včetně
svalových křečí
Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
enuréza u dětí Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
pyrexie‡ Časté
astenie/únava, malátnost, edém Méně časté
*Kategorie četnosti: definováno pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené v údajích z klinických studií: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000).
†Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako velmi častý, byl rovněž
hlášen jako velmi častý u pacientů léčených placebem.
‡Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako častý, byl rovněž hlášen
jako častý u pacientů léčených placebem.
§ Kategorie četnosti: vzácné


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů
v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně
jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod.

Po uvedení na trh a během klinických studií byly hlášeny případy akutního předávkování
montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně
61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním
profilem u dospělých a pediatrických pacientů.

Symptomy předávkování
Nejčastější nežádoucí projevy byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly
bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje ohledně léčby předávkování montelukastem. Není známo,
zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory
se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka
a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability
a zmnožení eozinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže
na receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin
po perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl k bronchodilatačnímu
účinku navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní
fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem,
snižoval u dospělých a pediatrických pacientů počty eozinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii
léčba montelukastem významně snižovala počty eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).
U dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 do 14 let montelukast, v porovnání s placebem,
snižoval počty eozinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.


Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení
pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než
u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast
v porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím
-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně
s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u
montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání
s použitím -agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké
procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 %
pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání
s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné
odpovědi).

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min)
a snižoval používání -agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let s mírným perzistentním astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days –
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru
za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl
mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace
získaný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95 % intervalem
spolehlivosti -4,7, -0,9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru
ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 získaný
metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95 % intervalem spolehlivosti -0,06, 0,02. Střední
hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené
montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny
výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších čtverců byl
významný: -2,2 % s 95 % intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7.
Procento dnů, kdy byl použit β-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta
dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95 %
intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5.
Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení
astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo
hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikasonem 25,6; odds
ratio (95 % interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84).
Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo
ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95 % intervalem spolehlivosti
2,9, 11,7.


Ve 12týdenní, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let
zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu
bez ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další
základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání,
potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž
snižoval používání  agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení
astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených
placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let
s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně
v porovnání s placebem významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními
symptomy vyžadujícími použití -agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo
hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95%
intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 5 let
s intermitentním astmatem, ale nikoli s perzistentním astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána
léčba montelukastem, buď v režimu 4 mg jednou denně nebo jako série 12denních kúr, které každá
byly zahájeny při nástupu epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem
v dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod
kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující použití zdrojů na zdravotní péči, jako je
neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními
nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

Účinnost montelukastu u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 2 let je podložena extrapolací
z prokázané účinnosti u pacientů od 2 let věku s astmatem, přičemž je založena na podobných
farmakokinetických údajích, stejně jako na předpokladu, že průběh choroby, patofyziologie a účinky
léčiva jsou u těchto populací v podstatě podobné.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii
na dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas
do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento
účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce
bylo rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let
(maximální pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEVs odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci
dávkovacího intervalu jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními
a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem
k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 %
a pokles z výchozích hodnot celkového používání -agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10mg potahovaných tablet se u
dospělých na lačno střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosáhne 3 hodiny
(Tmax) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická
dostupnost a Cmax nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány
v klinických studiích, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu
potravy.


V případě 5mg žvýkacích tablet se u dospělých na lačno Cmax dosáhne 2 hodiny po podání. Střední
hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.

Po podání 4mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům ve věku od 2 do 5 let na lačno se Cmax
dosáhne 2 hodiny po podání. Střední hodnota Cmax je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota Cmin je
nižší než u dospělých, kterým se podávají 10mg tablety.

4mg granule jsou při podání dospělým na lačno bioekvivalentní 4mg žvýkací tabletě. U pediatrických
pacientů ve věku od 6 měsíců do 2 let se Cmax dosáhne 2 hodiny po podání 4 mg granulí. Cmax je téměř
dvojnásobná než u dospělých, kterým se podává 10 mg tableta. Současné podávání jablečné dřeně
nebo standardního jídla s vysokým obsahem tuku spolu s perorálními granulemi nemělo podle měření
AUC na farmakokinetiku montelukastu klinicky významný vliv (1 225,7 oproti 1 223,1 ng.hod/ml
s jablečnou dření nebo bez ní, v uvedeném pořadí, a 1 191,8 oproti 1 148,5 ng.hod/ml se standardním
jídlem s vysokým obsahem tuku nebo bez něj, v uvedeném pořadí).

Distribuce
Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném
stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně
značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly
koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních
minimální.

Biotransformace
Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí
v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc se mohou v malé míře
podílet CYP 3A4 a 2C9, i když u itrakonazolu, který je inhibitorem CYP 3A4,bylo prokázáno, že
nemění farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, kteří užívali 10 mg
montelukastu denně. Na základě in vitro výsledků získaných na mikrozomech z lidských jater
terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4,
2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po
perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru
stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti
montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř
výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů
U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně těžkou nedostatečností jater není úprava
dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku
skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce
ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre > 9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován
pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou
denně pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy,
fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou
sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům
docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém

dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek
systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast
při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval
fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den
(> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat.
Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než
24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována
vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo
prokázáno, že montelukast prostupuje placentální bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů
(15 000 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší, respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka,
nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro
dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek
systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Hyprolosa (E 463)
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Baleno v polyethylenovém/hliníkovém/polyesterovém sáčku v:
papírových krabičkách po 7, 20, 28 a 30 sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon

Kloosterstraat 5349 AB Oss
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/259/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 4.