VUMERITY -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje diroximeli fumaras 231 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka
Bílá tobolka velikosti 0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vumerity je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou
sklerózou bod 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.
Dávkování
Počáteční dávka je 231 mg dvakrát denně. Po 7 dnech má být dávka zvýšena na doporučenou
udržovací dávku 462 mg dvakrát denně Dočasné snížení dávky na 231 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít k opětovnému zvýšení
udržovací dávky na doporučených 462 mg dvakrát denně.
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou
dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí
pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Na základě údajů z nekontrolovaných studií se zdá, že bezpečnostní profil diroximel-fumarátu u
pacientů ve věku ≥ 55 let je srovnatelný s pacienty ve věku < 55 let. Klinické studie s diroximel-
fumarátem zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku 65 let a starších, přičemž nebyl zahrnut
dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda reagují jinak než
mladší pacienti důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.
































Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno upravovat dávku bezpečnost diroximel-fumarátu nebyla hodnocena u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutno upravovat dávkování fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vumerity u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 18 let nebyla dosud
stanovena.
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Vumerity u dětí ve věku do 10 let v indikaci relaps-
remitentní roztroušené sklerózy.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Vumerity se musí spolknout vcelku a neporušený. Tobolky se nesmí drtit ani žvýkat a jejich
obsah se nesmí rozprašovat na jídlo, protože acidorezistentní obal tobolky brání dráždivým účinkům
na střevní stěnu.
Přípravek Vumerity může být užíván s jídlem nebo bez jídla dochází ke zrudnutí či gastrointestinálním nežádoucím účinkům, může podávání přípravku s jídlem
zlepšit snášenlivost

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo jiné
estery kyseliny fumarové
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání metabolizují na monomethyl-fumarát
u dimethyl-fumarátu, i když specificky u diroximel-fumarátu nebyla pozorována všechna rizika
uvedená níže.
Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby přípravkem Vumerity, po 3 a 6 měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické
indikace.
Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku,
zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů Limit of Normal, ULNdojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích
účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové


























 


hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu.
U pacientů léčených diroximel-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie zahájením léčby se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů. Pokud je zjištěný
počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby třeba důkladně zvážit možné
příčiny. Přípravek Vumerity nebyl hodnocen u pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet
lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností. Léčba se nemá zahajovat
u pacientů se závažnou lymfopenií Po zahájení léčby musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie  U pacientů s prolongovanou závažnou lymfopenií více než 6 měsíců, je třeba léčbu ukončit.
 U pacientů se setrvalým středně závažným poklesem absolutního počtu lymfocytů na
≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů
a rizik léčby.
 U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat
absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat
individuální riziko PML Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty bod 5.1terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
přípravkem Vumerity či nikoli.
Vyšetření pomocí magnetické rezonance Před zahájením léčby je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda není vhodné zařadit další
vyšetření MR. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení vyšetření MR zvážit jako součást
sledovacího programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba
okamžitě provést MR.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.
Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií Prolongovaná středně závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s mírnou lymfopenií.
Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
 délka léčby přípravkem Vumerity. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby
dimethyl-fumarátem, ačkoli přesný vztah s délkou léčby není znám;
 výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost  předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

























Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání přípravku Vumerity
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé, rozvíjejí se po dobu
dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost končetin, poruchy zraku
a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám osobnosti. Zvláštní pozornost
má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML, kterých si pacient nemusí
všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého partnera/partnerku či
ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude vědom.
PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie
na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nebo přípravkem Vumerity. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení
protilátek proti JCV Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání přípravku Vumerity trvale ukončeno.
Předchozí léčba imunosupresivní nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost diroximel-fumarátu
u pacientů přecházejících z jiných nemoc modifikujících terapií na diroximel-fumarát. Je možné, že
k rozvoji PML přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.
Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.
Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulační léčbou.
Při přechodu pacientů z jiné nemoc modifikující terapie na přípravek Vumerity musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby je
doporučeno provádět celkový krevní obraz Závažná porucha funkce ledvin
Dlouhodobá bezpečnost diroximel-fumarátu nebyla hodnocena u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce ledvin. Proto je při zvažování léčby u těchto pacientů nutno postupovat s
opatrností Závažná porucha funkce jater
Diroximel-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Proto je při
zvažování léčby u těchto pacientů nutno postupovat s opatrností Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Diroximel-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním. Proto je při zvažování léčby u těchto pacientů nutno postupovat s opatrností.



























Zrudnutí V pivotních klinických studiích s dimethyl-fumarátem uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně
představují hypersenzitivní či anafylaktoidní reakci. Tyto nežádoucí účinky nebyly život ohrožující,
ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka
spojených s přípravkem Vumerity této možnosti vědomi Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. U pacientů
s neúnosnými návaly horka může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg kyseliny acetylsalicylové bez
enterosolventního potahu a závažnost zrudnutí Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo
kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla
objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné
a život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali přípravek Vumerity užívat, a okamžitě
vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být
znovu zahájena Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s dimethyl-fumarátem byl výskyt infekcí a závažných infekcí v placebové skupině.
Dimethyl-fumarát má imunomodulační účinky Pacienti léčení přípravkem Vumerity musí být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři.
U pacientů se závažnými infekcemi má být zváženo pozastavení léčby a před opětovným zahájením
léčby je nutné znovu posoudit přínosy a rizika léčby. U pacientů se závažnou infekcí nemá být léčba
zahájena, dokud se infekce nevyléčí.
Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů léčených dimethyl-fumarátem
s počtem lymfocytů < 0,8 x 109/l nebo < 0,5 x 109/l . Pokud léčba přípravkem Vumerity pokračuje při
středně závažné až závažné, dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně
PML Infekce varicella zoster virem
Při léčbě diroximel-fumarátem a dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina
těchto případů s dimethyl-fumarátem nebyla závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně
diseminované infekce varicella zoster virem, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus,
neuroinfekce způsobené varicella zoster virem, meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem
a meningomyelitidy způsobené varicella zoster virem. K těmto příhodám může dojít kdykoli během
léčby. U pacientů se mají sledovat případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je
u nich hlášena souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou
léčbu. U pacientů se závažnými infekcemi se má zvážit pozastavení léčby až do odeznění infekce bod 4.8
























Zahájení léčby
Léčba se má zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí nežádoucích účinků Fanconiho syndrom
U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby přípravkem Vumerity jsou důležitými kroky
k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie,
glukosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie
s nelokalizovanou bolestí kostí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Během léčby se nedoporučuje souběžně užívat jiné estery Přípravek Vumerity se nemá podávat souběžně s dimethyl-fumarátem.
Studie inhibice transportérů in vitro a/nebo in vivo, studie CYP inhibice in vitro a indukční studie, ani
studie proteinové vazby diroximel-fumarátu a jeho hlavních metabolitů, aktivního metabolitu mono
methyl-fumarátu potenciální rizika vzájemného působení jednotlivých léčivých přípravků.
I když to nebylo u diroximel-fumarátu zkoumáno, indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné
působení dimethyl-fumarátu a perorálních antikoncepčních přípravků. Souběžné podávání dimethyl-
fumarátu s kombinovaným perorálním antikoncepčním přípravkem v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici perorálního antikoncepčního přípravku.
Studie interakcí s perorálními antikoncepčními přípravky obsahujícími jiné gestageny nebyly
provedeny, avšak nepředpokládá se, že by diroximel-fumarát měl vliv na jejich expozici.
Diroximel-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto
je při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích RS nebyla souběžná
léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy spojená s klinicky relevantním
zvýšením výskytu infekce.
Během léčby přípravkem Vumerity je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu
s národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-
remitující formou roztroušené sklerózy podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců nejméně po dobu 3 měsíců zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před vakcinacíkterým se již organismus setkal, tzv. „recall antigenu“meningokokovým nákazám skupiny C „neoantigen“pneumokokové polysacharidové vakcíny skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři
vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické
rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve
prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.


































Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
přípravek Vumerity nejsou k dispozici. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům
mají být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto potenciální riziko převýšeno rizikem
plynoucím z neočkování daného jednotlivce.
Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích s
dimethyl-fumarátem se zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg acetylsalicylové bez enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu
dní nebo 4 týdnů, ke změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-
remitující roztroušenou sklerózou je nutné před souběžným podáním přípravku Vumerity
s acetylsalicylovou kyselinou zvážit potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé nepřetržité užívání kyseliny acetylsalicylové nebylo zkoumáno Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky antiflogistika či lithiumproteinurie, viz bod 4.8

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání diroximel-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje
převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.
Kojení
Není známo, zda se diroximel-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
přerušit podávání přípravku Vumerity. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost
léčby pro matku.
Fertilita
Údaje o účincích přípravku Vumerity na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje ze studií s
diroximel-fumarátem na zvířatech neprokázaly žádné poruchy samčí ani samičí fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vumerity nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují na monomethyl-
fumarát před proniknutím do systémového oběhu. Nežádoucí účinky po metabolizaci jsou podobné.
Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí horka





































10 % a bolest v horní části břicha 10 %k ukončení léčby u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí a gastrointestinální nežádoucí účinky Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které byly častěji hlášeny pacienty léčenými dimethyl-fumarátem oproti placebu ze
dvou pivotních placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3 a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh, jsou uvedeny v tabulce 1.
Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA následujících kategorií: velmi časté < 1/100z dostupných údajů nelze určitTabulka 1: Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Kategorie frekvence
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie Herpes zoster1 Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie1, 2 Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí Návaly horka Časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy1 Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy1 Časté
Poškození jater indukované lékem Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté





























Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Kategorie frekvence
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace Pocit horka Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté
Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“, kde naleznete další údaje
Lymfopenie byla v otevřené nekontrolované studii fáze 3 s diroximel-fumarátem hlášena s frekvencí „velmi
časté“
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem došlo ke zvýšení incidence zrudnutí vs. 5 %240 mg dvakrát denně, oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou
popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může zahrnovat další příhody zarudnutí, svědění a pocit pálenítyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou
tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů
léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo. Incidence závažných zrudnutí
vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem Ve dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení fáze 3 s diroximel-fumarátem zrudnutí u 32,8 % a návaly horka u 1,6 % pacientů léčených diroximel-fumarátem a zrudnutí u 40,6 %
a návaly horka u 0,8 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Nevyskytly se žádné závažné příhody
zrudnutí ani přerušení léčby v důsledku zrudnutí.
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspesie [5 % vs. 3 %]skupinou s placebem. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi
léčby se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny
pacientů byly gastrointestinální nežádoucí účinky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři
procenta ukončilo. Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy
a gastritidy byla pozorována u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem Gastrointestinální nežádoucí účinky hlášené v klinické studii s diroximel-fumarátem a s dimethyl-
fumarátem jsou uvedeny v bodě 5.1Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií s dimethyl-fumarátem vykazovala většina
pacientů, u kterých došlo ke zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než
3násobku horní hranice normálních hodnot u pacientů při léčbě dimethyl-fumarátem ve srovnání se skupinou s placebem byl zaznamenán
většinou během prvních 6 měsíců léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy aminotransferázy a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšené jaterní
































aminotransferázy došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nebo placebem. Zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením
celkového bilirubinu > 2násobek ULN signalizující poškození jater indukované lékem nebyly
pozorovány během placebem kontrolovaných studií, ale byly hlášeny po uvedení přípravku na trh po
podání dimethyl-fumarátu. Ustoupily však po přerušení léčby.
Lymfopenie
V otevřeném, nekontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 s diroximel-fumarátem byla léčba
u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů < 0,5 × 109/l, který přetrvával po ≥ 4 týdny, ukončena.
V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem měla většina pacientů zahájením léčby normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty
lymfocytů během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles
počtu lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se
pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u < 1 % pacientů
s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-
fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů < 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato
hodnota neobjevila.
V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lMírná lymfopenie středně závažná lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; závažná lymfopenie < 0,5 × 109/lskupině se závažnou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na
úrovni < 0,5 × 109/l.
Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l.
V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní
hranicí normálních hodnot sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama PML z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který
vykazoval dlouhotrvající závažnou lymfopenii < 0,5 × 109/lv přítomnosti středně závažné a mírné lymfopenie referenčním rozmezím místní laboratořeU několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů
byl proměnlivý Prolongovaná středně závažná až závažná lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
dimethyl-fumarátem a podobně i diroximel-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem s mírnou lymfopenií. Většina případů z období po uvedení přípravku na






























trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.
V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce varicella zoster virem.
V dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1 736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem,
došlo přibližně u 5 % pacientů k jedné nebo více příhodám infekce varicella zoster virem,
přičemž většina těchto případů byla mírná až středně závažná. Většina pacientů, včetně těch, u kterých
se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty lymfocytů nad dolním limitem
normálních hodnot. U většiny pacientů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla
lymfopenie vyhodnocena jako středně závažná nebo závažná. Po uvedení přípravku na trh byla většina
případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen
omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně závažnou
lymfopenii bod 4.4Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem byla naměřena vyšší hodnota ketonů
v moči s placebem pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
se skupinou s placebem po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.
Během prvních 2 měsíců léčby dimethyl-fumarátem bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného
počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Vumerity u pediatrických pacientů nebyla dosud stanovena.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky popisované v hlášených případech předávkování odpovídaly známému profilu nežádoucích
účinků přípravku. Nejsou známy žádné terapeutické zásahy napomáhající eliminaci diroximel-
fumarátu a není známé ani žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje zahájit
symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX










Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku diroximel-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není
plně objasněn. Diroximel-fumarát působí prostřednictvím hlavního aktivního metabolitu,
monomethyl-fumarátu. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení monomethyl-
fumarátu je podle všeho alespoň částečně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru
Nrf2 vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních antioxidačních genů.
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v klinických studiích protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl-
fumarát a monomethyl-fumarát významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty a dále ovlivňovaly fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace
prozánětlivých skupin cytokinů Ve studiích fáze 3 došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou ENDORSEoproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu.
V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní
hranicí normálních hodnot LLN.
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení baseline, RBLfumarátem. Odhadované podíly pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou lymfopenií při RBL,
zotavujících se na úroveň LLN v tabulkách 2, 3 a 4 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova
vzorce.























Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s mírnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s mírnou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN
0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně závažnou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s dlouhotrvající závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
závažnou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN 0,57 0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.
Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení závažnou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se
závažnou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN
0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou
lymfopenií.

































Klinická účinnost a bezpečnost
Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují esterázami na
stejný aktivní metabolit, monomethyl-fumarát, předtím, než proniknou do systémového oběhu. Byla
prokázána FK komparabilita diroximel-fumarátu s dimethyl-fumarátem analýzou expozice
monomethyl-fumarátu Klinické studie s dimethyl-fumarátem
U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie a CONFIRM se 1 417 pacientyÚčinnost kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří
měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí potvrzující nejméně jednu gadolinium enhancující lézi hodnotitelem byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.
U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6,0 let a EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze Gd+ lézí 2,4Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové
parametry Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0,0,Podíl relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik 0,0,






































Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
12 týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik 0,0,Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik 0,0,MR cílové parametry
Počet pacientů 165 152 144 147 Průměrný nových nebo nově se
zvětšujících T2 lézí
v průběhu 2 let
16,3,19,5,9,Průměrný poměr
počtu lézí
0, 0,0,Průměrný Gd lézí po 2 letech
1,0,2,0,0,Poměr šancí 0,0,Průměrný nových T1 hypointenzních
lézí v průběhu 2 let
5,2,8,3,4,Průměrný poměr
počtu lézí
0, 0,0,a Všechny analýzy klinických cílových parametrů záměru* p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné
Do otevřené, nekontrolované, 8leté rozšířené studie pacientů s RRRS z pivotních studií dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRRS. Z 1 736 pacientů byla přibližně
polovina fumarátem 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří předtím byli léčeni
placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM dostávalo ve studii ENDORSE 240 mg dvakrát denně.
Pacienti, kteří dostávali léčbu nepřetržitě dvakrát denně, byli léčeni až 12 let.
Během studie ENDORSE u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem 240 mg
dvakrát denně nedošlo k relapsu. U pacientů léčených nepřetržitě dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 upravená hodnota ARR z 0,330
























Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční přetrvávající progrese postiženíléčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru potvrzené progrese postižení s mírným
zvýšením průměrného skóre EDSS v celé studii ENDORSE. Vyšetření MR 752 pacientů, kteří byli předtím zařazeni do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRMvětšina pacientů roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány shodné účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese
onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na charakter studií byla vysoká aktivita onemocnění
definována následovně:
-Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku -Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních
lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety Klinické studie s přípravkem Vumerity
Gastrointestinální snášenlivost diroximel-fumarátu byla hodnocena v randomizované, multicentrické
studii fáze 3 zaslepené léčebné období se dvěma léčebnými rameny. Pacienti měli 1týdenní období titrace a byli
randomizováni dimethyl-fumarát 240 mg dvakrát denně následující: věk 44 let, délka nemoci 6,0 let a EDSS skóre 2,5. V této studii byla GI snášenlivost
zjišťována pomocí stupnice jednotlivých GI příznaků a jejich dopadů incidence, intenzita, nástup, trvání a dopad na funkci u pěti jednotlivých GI příznaků: nauzey,
zvracení, bolesti horní poloviny břicha, bolesti dolní poloviny břicha a průjmu.
V této studii byl pozorován celkový výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků u 34,8 % pacientů
léčených diroximel-fumarátem a u 49,0 % pacientů léčenými dimethyl-fumarátem. Počet případů
vysazení léčby byl celkem 1,6 % u diroximel-fumarátu a 6,0 % u dimethyl-fumarátu. K vysazení léčby
zapříčiněnému gastrointestinální snášenlivostí došlo v 0,8 % případů u diroximel-fumarátu a ve 4,8 %
případů u dimethyl-fumarátu. Gastrointestinální nežádoucí účinky vyvolané léčbou s ≥ 5 % výskytem
u diroximel-fumarátu a u dimethyl-fumarátu zahrnovaly průjem a 20,7 %poloviny břicha

Pediatrická populace

Účinnost přípravku Vumerity u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vumerity u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě RS o použití u dětí viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání diroximel-fumarátu dochází k jeho rychlé presystémové hydrolýze esterázami
a je primárně přeměněn na aktivní metabolit, monomethyl-fumarát a na hlavní inaktivní metabolit
HES. Po perorálním podání nelze stanovit množství diroximel-fumarátu v plazmě. Proto se všechny
farmakokinetické analýzy týkající se diroximel-fumarátu prováděly na základě plazmatických
koncentrací monomethyl-fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány z 10 klinických studií se




























zdravými dobrovolníky, 2 studií s pacienty s RS a populačních FK analýz. Farmakokinetické
hodnocení prokázalo, že expozice monomethyl-fumarátu po perorálním podání 462 mg diroximel-
fumarátu a 240 mg dimethyl-fumarátu u dospělých je bioekvivalentní; proto se očekává, že diroximel-
fumarátu bude poskytovat podobný celkový profil účinnosti a bezpečnosti jako dimethyl-fumarát.
Absorpce
Medián Tmax u monomethyl-fumarátu je 2,5 až 3 hodiny. Hodnoty vrcholové koncentrace v plazmě
stoupající použitou dávkou denně u pacientů s RS ve studii EVOLVE-MS-1 byla průměrná Cmax monomethyl-fumarátu 2,11 mg/l.
Průměrná AUClast po ranní dávce byla 4,15 mg.h/l. Průměrná denní AUC v ustáleném stavu monomethyl-fumarátu byla odhadnuta u pacientů s RS na 8,32 mg.h/l.
Souběžné podávání diroximel-fumarátu s vysokokalorickou stravou s vysokým obsahem tuku
neovlivňovalo AUC monomethyl-fumarátu, ale vedlo ke snížení Cmax přibližně o 44 % v porovnání se
stavem nalačno. Cmax monomethyl-fumarátu při nízkotučné a středně tučné stravě poklesla přibližně
o 12 % resp. 25 %.
Potrava nemá žádný klinicky významný vliv na expozici monomethyl-fumarátu. Proto přípravek
Vumerity může být užíván s jídlem nebo bez jídla Distribuce
Zdánlivý distribuční objem fumarátu pohybuje mezi 72 l a 83 l. Monomethyl-fumarát se váže na humánní plazmatické proteiny
méně než z 25 % a vazba není závislá na koncentraci.
Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlému metabolickému zpracování diroximel-fumarátu esterázami, které se
vyskytují ubikvitně v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních, pak teprve se látka dostává do
krevního oběhu. Esterázový metabolizmus diroximel-fumarátu vytváří převážně jak monomethyl-
fumarát, aktivní metabolit, tak HES, inaktivní metabolit.
Další metabolické kroky monomethyl-fumarátu probíhají prostřednictvím esteráz, poté následuje
cyklus trikarboxylových kyselin metabolity monomethyl-fumarátu v plazmě jsou kyselina fumarová, kyselina citronová a glukóza.
Eliminace
Monomethyl-fumarát se hlavně eliminuje jako oxid uhličitý ve vydechovaném vzduchu, zatímco do
moči se vylučují pouze stopová množství. Terminální poločas hodina a při vícenásobných dávkách diroximel-fumarátu nedocházelo k žádné akumulaci expozic
monomethyl-fumarátu v plazmě. Ve studii s dimethyl-fumarátem se prokázalo, že primární cestou
eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení přibližně 60 % podané dávky, je exhalace
CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za eliminaci 15,5 %,
respektive 0,9 % aplikované dávky.
HES je eliminován z plazmy při t1/2 10,7 hodiny až 14,8 hodiny. HES je eliminován hlavně močí.
Linearita
Expozice monomethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při
jednorázové i opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 49 mg až 980 mg.

























Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Tělesná hmotnost je hlavní kovariátou s rostoucí expozicí monomethyl-fumarátu v Cmax a AUC
u účastníků s nižší tělesnou hmotností po podání diroximel-fumarátu. V klinických studiích se nezjistil
žádný vliv na bezpečnost a účinnost. Proto se nepožadují žádné úpravy dávky podle tělesné hmotnosti.
Pohlaví a věk neměly žádný statisticky významný dopad na Cmax a AUC diroximel-fumarátu.
Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu po podání diroximel-fumarátu nebyl hodnocen.
Farmakokinetické parametry monomethyl-fumarátu po podání diroximel-fumarátu jsou korelovány na
tělesnou hmotnost. Proto se očekává, že stejná dávka povede k vyšší expozici u pediatrických pacientů
s nižší tělesnou hmotností v porovnání s dospělými. Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu
v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené, nekontrolované studii prováděné
u pacientů ve věku 13 až 17 let s RRMS dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve
pozorována u dospělých pacientů.
Rasa a etnický původ
Rasa a etnický původ nemají žádný vliv na farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu nebo HES
po podání diroximel-fumarátu.
Porucha funkce ledvin
Ve studii zkoumající vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetický profil diroximel-fumarátu
neměli účastníci s mírnou 59 ml/min/1,73 cm3klinicky významné změny expozice MMR. U mírné, středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin ale
vzrostla expozice HES 1,3násobně, resp. 1,8násobně, resp. 2,7násobně žádné údaje o dlouhodobém používání diroximel-fumarátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že diroximel-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie
Renální toxicita u potkanů a opic zahrnovala tubulární degeneraci/nekrózu s regenerací, tubulární
hypertrofii a/nebo intersticiální fibrózu, zvýšenou hmotnost ledvin a změny v parametrech klinické
patologie toxicity ve vyskytly nežádoucí renální nálezy při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala
AUC při maximální doporučené dávce diroximel-fumarátu u lidí Gastrointestinální toxicita u myší a potkanů zahrnovala hyperplazii sliznic a hyperkeratózu
v nežláznatém žaludku a duodenu. U opic se nedostatečná gastrointestinální snášenlivost vyznačovala
dávkově dependentní emezí/zvracením, podrážděním žaludku, krvácením a zánětem, dále průjmem.
Tyto nálezy se vyskytly při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala nejméně 2násobku AUC
při MRHD diroximel-fumarátu.


























Zánět a nekróza srdce byly zjištěny u tří potkaních samců v 91denní studii toxicity při expozici
monomethyl-fumarátu, která se rovnala 4násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu. Tyto nálezy
na srdci byly zjištěny také v dalších studiích toxicity na potkanech včetně neléčených kontrolních
zvířat, ale nikoli u opic. Tyto srdeční záněty proto pravděpodobně představují excerbaci běžných
základních lézí u potkanů, bez významu pro člověka.
Částečně reverzibilní fyzeální dysplázie proximálního a distálního femuru a proximální tibie byly
pozorovány u opic v 91denní studii toxicity při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala
15násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu. Kostní toxicita by mohla souviset s prepubertálním
věkem opic, protože vývoj kostí byl rovněž narušen u juvenilních potkanů ovlivněn při nižších dávkách ve studii chronického podávání u opic nebo u zralých dospělých potkanů.
Nálezy na kostech mají při terapeutické dávce u dospělých pacientů omezený význam.
Testikulární toxicita zahrnující minimální degeneraci germinálního epitelu, zvýšenou incidenci
obrovských spermatid, mírný pokles spermatid v tubulárním epitelu a pokles hmotnosti varlat byla
pozorována u myší rasH2 z jednoho vrhu divokého typu. Tyto nálezy se vyskytly při expozici
monomethyl-fumarátu, která představovala 15násobek AUC při MRHD diroximel-fumarátu, což
ukazuje na omezený význam pro člověka při teraputické dávce.
Genotoxicita
Studie s diroximel-fumarátem in vitro genotoxickém potenciálu.
Kancerogeneze
Diroximel-fumarát byl testován v transgenní bioanalýze na transgenních myších rasH2 a 2leté
bioanalýze na potkanech. Diroximel-fumarát nebyl karcinogenní u transgenních myší a u samic
potkanů, ale zvyšoval incidenci adenomů testikulárních Leydigových buněk při dávce 150 mg/kg/den
u potkaních samců MRHDReprodukční a vývojová toxicita
Diroximel-fumarát nepoškodil samčí ani samičí fertilitu u potkanů při expozici monomethyl-fumarátu,
která se rovnala přibližně 7násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu.
U potkanů, jimž byl během organogeneze perorálně podáván diroximel-fumarát v dávkách 40, 100 a
400 mg/kg denně, byly pozorovány nižší fetální tělesné hmotnosti a odchylky fetální kosterní osifikace
při maternálně toxické dávce diroximel-fumarátu 400 mg/kg/den. Expozice při NOAEL dávka, při které nebyl zjištěn nežádoucí účinekMRHD diroximel-fumarátu na základě AUC.
U králíků, jimž byl během organogeneze perorálně podáván diroximel-fumarát v dávkách 50, 150 a
350 mg/kg denně, byly při dávce ≥ 150 mg/kg/den zjištěny nárůsty kosterních malformací obratlových center, závažná chybná postavení sternálních segmentů a anomálie obratlů s anomálií
připojených žeberdocházelo také k vyšším ztrátám po implantaci a odpovídajícímu poklesu životaschopnosti plodů,
pravděpodobně souvisejícím s maternální toxicitou. Expozice při NOAEL byla u monomethyl-
fumarátu přibližně 2násobek MRHD diroximel-fumarátu na základě AUC. Význam kosterních
malformací pro člověka není v současnosti známý.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byl březím potkaním samicím podáván diroximel-
fumarát v perorálních dávkách 40, 100 nebo 400 mg/kg/den během gestace v průběhu březosti
a laktace a byla pozorována snížená tělesná hmotnost matek/snížené přírůstky hmotnosti a snížená
spotřeba potravy se sníženou hmotností mláďat při vrhu a tělesnou hmotností / přírůstky tělesné








































hmotnosti. Expozice při NOAEL byla u monomethyl-fumarátu přibližně 3násobek MRHD diroximel-
fumarátu na základě AUC.
Toxicita u juvenilních zvířat
Ve studii toxicity s juvenilními potkany byl diroximel-fumarát podáván perorálně od 25. dne po vrhu
orgánové toxicity v ledvinách a nežláznaté části žaludku byly pozorovány nežádoucí účinky na kosti
včetně zmenšené velikosti femuru, hmotnosti a hustoty a změny geometrie kostí. Souvislost účinků na
kosti s nižší tělesnou hmotností je možná, ale nelze vyloučit ani účast přímého účinku.
Expozice při NOAEL byla u monomethyl-fumarátu přibližně 1,4násobek MRHD diroximel-fumarátu
na základě AUC u dospělého člověka. Význam kostních nálezů pro dospělé pacienty je omezený.
Význam pro pediatrické pacienty není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 typ A
Krospovidon typ A
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Triethyl-citrát
Mastek
Magnesium-stearát
Obal tobolky
Hypromelosa
Oxid titaničitý Chlorid draselný
Karagenan
Potiskový inkoust Šelak
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.





























6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z HDPE s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a silikagelovým
vysoušedlem.
Velikost balení:
Balení po 120 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/21/EU/1/21/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. listopadu 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu































PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU



































A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Alkermes Pharma Ireland Limited
Monksland
Athlone
Co. Westmeath
Irsko
N37 EABiogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
 Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku


























PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU
















































ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky
diroximeli fumaras
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje diroximeli fumaras 231 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

120 enterosolventních tvrdých tobolek
360 enterosolventních tvrdých tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte ani nežvýkejte.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Vysoušedlo nepolykejte.

8. POUŽITELNOST

EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.




































10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/21/1585/001 120 enterosolventních tvrdých tobolek
EU/1/21/1585/002 360 enterosolventních tvrdých tobolek
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vumerity

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN















































ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky
diroximeli fumaras
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje diroximeli fumaras 231 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

120 enterosolventních tvrdých tobolek

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte ani nežvýkejte.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Vysoušedlo nepolykejte.

8. POUŽITELNOST

EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


































10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/21/1585/001 120 enterosolventních tvrdých tobolek
EU/1/21/1585/002 360 enterosolventních tvrdých tobolek
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


































Příbalová informace: informace pro pacienta
Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky
diroximeli fumaras
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Vumerity a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vumerity užívat
3. Jak se přípravek Vumerity užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vumerity uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Vumerity a k čemu se používá

Co je přípravek Vumerity
Přípravek Vumerity obsahuje léčivou látku diroximel-fumarát.
K čemu se přípravek Vumerity používá
Přípravek Vumerity se používá k léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy pacientů.
Roztroušená skleróza je dlouhodobé onemocnění, při kterém imunitní systém obranyschopnost tělamíchu a zrakový nerv okarelabující-remitující roztroušenou sklerózu jsou charakteristické opakující se ataky postihující nervový systém. Příznaky se u jednotlivých pacientů liší, ale obvykle zahrnují potíže při
chůzi, pocit ztráty rovnováhy a potíže se zrakem někdy v období remise zcela zmizí, ale některé obtíže mohou přetrvávat.
Jak přípravek Vumerity působí
Předpokládá se, že tento léčivý přípravek působí tak, že zvyšuje účinek bílkoviny zvané „Nrf2“, která
reguluje určité geny vytvářející „antioxidanty“ zapojené do ochrany buněk před poškozením. To
pomáhá regulovat aktivitu imunitního systému a snižovat poškození mozku a míchy.


































2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vumerity užívat
Neužívejte přípravek Vumerity
-Jestliže jste alergickýestery kyseliny fumarovév bodě 6-Jestliže u Vás existuje podezření, že máte vzácnou infekci mozku zvanou progresivní
multifokální leukoencefalopatie Upozornění a opatření
Přípravek Vumerity může mít vliv na počet bílých krvinek, ledviny a játra. Než začnete přípravek
Vumerity užívat, lékař Vám nechá provést krevní testy a zkontroluje množství bílých krvinek.
Zkontroluje také, zda Vám správně fungují ledviny a játra. Tyto kontroly bude lékař provádět
opakovaně během léčby. Pokud u Vás během léčby poklesne počet bílých krvinek, může lékař zvážit
provedení dalších testů nebo léčbu ukončit.
Máte-li pocit, že se u Vás RS zhoršuje nové příznaky, ihned se obraťte na svého lékaře, protože se může jednat o příznaky vzácné infekce
mozku zvané progresivní multifokální leukoencefalopatie může vést k závažnému zdravotnímu postižení nebo k úmrtí. Přečtěte si informace „PML a nižší počet
lymfocytů“ v bodě 4 této příbalové informace.
Než začnete přípravek Vumerity užívat, informujte svého lékaře, pokud máte:
-závažné infekční onemocnění
-závažné onemocnění ledvin,

-závažné onemocnění jater,

-onemocnění žaludku či střev.
Zrudnutí s dodatečnými příznaky může být známkou závažné alergické reakce a bylo pozorováno u malého
počtu pacientů – viz „Závažné alergické reakce“ v bodě 4 této příbalové informace. Pokud se u Vás
objeví zrudnutí, které Vám způsobuje obtíže, obraťte se na svého lékaře, který Vám může poskytnout
lék na jeho léčbu.
Přípravek Vumerity může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako reakce přecitlivělosti.
Musíte vědět o všech důležitých známkách a příznacích, které budete během užívání přípravku

Vumerity sledovat. Přečtěte si informace „Závažné alergické reakce“ v bodě 4 této příbalové
informace.

Při léčbě přípravkem Vumerity se může objevit pásový opar došlo k závažným komplikacím. Ihned informujte svého lékaře, pokud máte podezření na jakékoliv
příznaky pásového oparu. Jsou uvedeny v bodě 4 této příbalové informace.

Vzácné, ale závažné onemocnění ledvin obsahujícího příbuzné léčivé látky Pokud si všimnete, že více močíte, máte častěji žízeň a pijete více než obvykle, nebo pokud máte pocit
svalové slabosti nebo utrpíte zlomeninu kosti, případně pociťujete jinou bolest, co nejdříve se obraťte
na svého lékaře, aby Vás podrobněji vyšetřil.
Děti a dospívající
Nedávejte tento léčivý přípravek dětem a dospívajícím, neboť zkušenosti s bezpečností a účinností
přípravku Vumerity jsou u této populace omezené.







































Další léčivé přípravky a přípravek Vumerity
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalzejména:

-Léky, které obsahují estery kyseliny fumarové -Léky působící na imunitní systém včetně chemoterapie, imunosupresiv nebo jiných léků

používaných při léčbě RS.
-Léky působící na ledviny, včetně některých antibiotik k léčbě infekcínapříklad ibuprofen a podobná protizánětlivá léčiva zakoupená bez lékařského předpisuobsahujících lithium.
-Užívání přípravku Vumerity s určitými typy vakcín a proto je třeba takovému očkování zamezit. Lékař Vám poradí, zda mají být podány jiné typy
vakcín Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, přípravek Vumerity bez předchozí konzultace se svým lékařem neužívejte. To
proto, že přípravek Vumerity by mohl mít škodlivý účinek na Vaše nenarozené dítě. Pokud můžete
otěhotnět, používejte spolehlivou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda diroximel-fumarát nebo jeho metabolity přechází do lidského mateřského mléka.
Lékař Vám poradí, zda máte kojení přerušit či přestat užívat přípravek Vumerity. Je nutno zvážit
přínosy kojení pro dítě a přínosy léčby pro Vás.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by měl přípravek Vumerity vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
3. Jak se přípravek Vumerity užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.
Počáteční dávka
Doporučená počáteční dávka je 231 mg Počáteční dávku užívejte prvních 7 dní, poté přejděte na udržovací dávku.
Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 462 mg Přípravek Vumerity se užívá perorálně Každou tobolku spolkněte vcelku a zapijte vodou. Tobolku nedrťte, nežvýkejte ani její obsah
nerozprašujte na jídlo, protože to může zvýraznit některé nežádoucí účinky.


































Přípravek Vumerity můžete užívat s jídlem nebo nalačno. Pokud se u Vás vyskytnou nežádoucí
účinky, jako je zrudnutí nebo žaludeční obtíže, užívání léku s jídlem může tyto příznaky zmírnit.
Jestliže jste užilPokud jste užilnežádoucí účinky, které jsou podobné nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4 níže.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilPokud do další plánované dávky zbývají ještě nejméně 4 hodiny, můžete vynechanou dávku užít. Jinak
zapomenutou dávku vynechte a další dávku užijte v plánované době.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
PML a nižší počet lymfocytů
Frekvenci PML z dostupných údajů nelze určit Přípravek Vumerity může snižovat počty lymfocytů krvinek může zvýšit riziko infekce včetně vzácné mozkové infekce známé jako progresivní
multifokální leukoencefalopatie k úmrtí. PML se objevuje po 1 až 5 letech léčby příbuznou léčivou látkou dimethyl-fumarátem. Proto
musí lékař pokračovat ve sledování bílých krvinek během léčby a Vy musíte neustále sledovat jakékoli
možné příznaky PML, které jsou popsány níže. Riziko PML může být vyšší, pokud jste dříve užívallék, který potlačuje funkci imunitního systému Vašeho těla.
Příznaky PML mohou být podobné jako relaps RS. Příznaky mohou zahrnovat novou nebo zhoršující
se slabost na jedné straně těla, nemotornost, změny vidění, myšlení nebo paměti, případně zmatenost
či změny osobnosti, nebo řečové či komunikační obtíže trvající déle než několik dní.
Budete-li tedy v době léčby přípravkem Vumerity přesvědčensi všimnete jakýchkoliv nových příznaků, je velmi důležité, abyste se co nejdříve poradilalékařem. O své léčbě rovněž řekněte svému partnerovi vyvinout takové příznaky, kterých si sám/sama nemusíte všimnout.
Pokud se u Vás projeví kterýkoli z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Závažné alergické reakce
Frekvenci závažných alergických reakcí z dostupných údajů nelze určit Zrudnutí doprovázeno červenou vyrážkou nebo kopřivkou a pociťujete kterýkoli z následujících příznaků:

-otok v oblasti obličeje, rtů, úst nebo jazyka -sípání, obtíže s dýcháním nebo dušnost -závrať nebo ztrátu vědomí










































může se jednat o závažnou alergickou reakci Přestaňte užívat přípravek Vumerity a ihned kontaktujte svého lékaře.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté -zrudnutí v obličeji či na těle, pocit tepla, horka, pálení nebo pocit svědění -průjem,
-pocit na zvracení -bolest břicha či křeče v břiše.

Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při vyšetření krve nebo moči
-při užívání přípravku Vumerity se běžně při testech moči objevují látky zvané ketony, které si
tělo přirozeně vytváří,
-nízký počet bílých krvinek v krvi znamená, že Vaše tělo je méně schopné se bránit infekci. Pokud máte závažnou infekci zápal plicPromluvte si se svým lékařem o tom, jak zvládat tyto nežádoucí účinky. Lékař Vám může snížit
dávku. Dávku si nesnižujte, pokud Vám to nedoporučí lékař.
Časté -zánět střevní sliznice
-zvracení,

-zažívací potíže
-zánět žaludeční sliznice
-problémy s trávicím traktem -pocit pálení,

-návaly, pocit horka,

-svědění pokožky -vyrážka,
-růžové nebo červené skvrny na pokožce
-vypadávání vlasů Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při vyšetření krve nebo moči
-bílkoviny -zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi Méně časté - alergické reakce
-snížení počtu krevních destiček.
Není známo -poškození jater vyvolané lékem a zvýšení hladin jaterních enzymů zjištěné při vyšetření krve
-pásový opar kůže, většinou na jedné straně horní části těla nebo v obličeji, a dalšími příznaky, jako je
horečka a slabost v raných fázích infekce, následované necitlivostí, svěděním nebo červenými
skvrnami a silnou bolestí,
- rýma.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení




























 







nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Vumerity uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Vumerity obsahuje
Léčivou látkou je diroximeli fumaras.
Jedna tobolka obsahuje diroximeli fumaras 231 mg.
Dalšími složkami jsou: Obsah tobolky: kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 typ A,
krospovidon typ A, mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, triethyl-citrát,
mastek, magnesium-stearát. Obal tobolky: hypromelosa, oxid titaničitý karagenan. Potisk tobolky: černý oxid železitý Jak přípravek Vumerity vypadá a co obsahuje toto balení
Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky jsou bílé s černě vytištěným označením „DRF
231 mg“.

Přípravek Vumerity je dostupný v baleních obsahujících 120 nebo 360
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko
Výrobce
Alkermes Pharma Ireland Limited
Monksland
Athlone
Co. Westmeath
Irsko
N37 EADalší informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:




























































België/Belgique/Belgien
Biogen Belgium NV/SA
Tél/Tel: +32 2 България
ТП ЕВОФАРМА
Teл.: +359 2 962 12 Česká republika
Biogen Tel.: +420 255 706 Danmark
Biogen Tlf: +45 77 41 57 Deutschland
Biogen GmbH
Tel: +49 Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618 Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 210 España
Biogen Spain, S.L.
Tel: +34 91 310 France
Biogen France SAS
Tél: +33 Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +385 Biogen Idec Tel: +353 Icepharma hf
Sími: +354 540 Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 Κύπρος
Genesis Pharma Cyprus Ltd
Τηλ: +3572 2 Lietuva
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259 Luxembourg/Luxemburg
Biogen Belgium NV/SA
Tél/Tel: +32 2 Magyarország
Biogen Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 899 Malta
Pharma. MT Ltd.
Tel: +356 Nederland
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 Norge
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 Österreich
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46 Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51 Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica,
Unipessoal, Lda.
Tel: +351 21 318
România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 18 Slovenija
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 511 02 Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 323 340 Suomi/Finland
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207 401 Sverige
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113










Latvija United Kingdom Biogen Latvia SIA Biogen Idec Tel: +371 68 688 158 Tel: +44 Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu