VOTUBIA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Votubia 2,5 mg tablety
Votubia 5 mg tablety
Votubia 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votubia 2,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 74 mg laktosy.

Votubia 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.

Votubia 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Votubia 2,5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety, dlouhé přibližně 10,1 mm a široké 4,1 mm, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety, dlouhé přibližně 12,1 mm a široké 4,9 mm, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 10 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety, dlouhé přibližně 15,1 mm a široké 6,0 mm, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Renální angiomyolipom spojený s komplexem tuberózní sklerózy
Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých pacientů s renálním angiomyolipomem spojeným
s TSC, u nichž hrozí riziko komplikací aneurysmat nebo výskyt vícečetných nebo bilaterálních tumorůchirurgický zákrok.

Důkaz účinnosti je založen na vyhodnocení změny celkového objemu angiomyolipomu.

Subependymální obrovskobuněčný astrocytom
Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se SEGA spojeným s TSC,
kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku.

Důkaz účinnosti je založený na analýze změny objemu SEGA. Další klinický benefit, jako je zlepšení
příznaků spojených s onemocněním, nebyl prokázán.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a
sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku.

Dávkování

Renální angiomyolipom spojený s TSC
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má probíhat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

SEGA spojený s TSC
K dosažení optimálního terapeutického účinku je potřebná pečlivá titrace. Tolerované a účinné dávky
mohou být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit
metabolismus everolimu a může přispět k této rozdílnosti
Dávkování je individuální na základě výpočtu plochy povrchu těla vzorce, kdy tělesná hmotnost BSA = Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m2. Vyšší
počáteční dávka 7 mg/m2 se doporučuje u pacientů od 1 do 3 let a to na základě farmakokinetických
simulací přípravku Votubia.

Minimální koncentrace everolimu v plné krvi mají být stanoveny alespoň 1 týden po zahájení léčby.
Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. K docílení
optimální účinnosti může být dávka zvýšena pro dosažení vyšší minimální koncentrace v cílovém
rozmezí, podmínkou je snášenlivost.

Individuální dávkování má být titrováno postupným navýšením dávky vždy o 2,5 mg až do dosažení
cílové minimální koncentrace pro optimální terapeutický účinek. Při titraci dávky je nutné vzít
v úvahu účinnost, bezpečnost, souběžnou medikaci a aktuální minimální koncentraci. Individuální
titrace dávky je založena na jednoduchém výpočtu:
Nová dávka everolimu = současná dávka x
Příklad: Současná dávka pacienta na základě BSA je 2,5 mg při koncentraci 4 ng/ml v rovnovážném
stavu. Aby bylo dosaženo cílové koncentrace nad spodním limitem Cmin 5 ng/ml, např. 8 ng/ml, nová
dávka everolimu bude 5 mg upravená dávka není násobkem 2,5 mg, dávka má být zaokrouhlena na nejbližší dostupné síly tablet.

Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty se SEGA jsou shodná s dávkami pro dospělou
populaci se SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou
funkce jater
Objem SEGA má být stanoven přibližně 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem Votubia s následnou
úpravou dávky po posouzení změn objemu SEGA, odpovídajících minimálních koncentrací a
snášenlivosti.

Po dosažení stabilní dávky musí být minimální koncentrace sledovány během celé doby trvání léčby
po 3 až 6 měsících u pacientů s měnícím se BSA a u pacientů se stabilním BSA po 6 až 12 měsících.

Léčba by měla probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane
neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
dočasné snížení dávky a/nebo přerušení léčby přípravkem Votubia. U nežádoucích účinků stupně není obvykle vyžadovaná úprava dávky. Pokud je vyžadováno snížení dávky, doporučená dávka je
přibližně o 50 % nižší než denní dávka podávaná dříve. Pro snížení dávky pod nejnižší dostupnou sílu
přípravku musí být zváženo dávkování obden.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky
Tabulka 1 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Votubia
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
stupeň ≤1.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou
přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit
ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Stomatitida Stupeň 2 Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1.
Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit
podávání do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu
přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla
předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 3 Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň 1.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně
50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Jiné
nehematologické
toxicity
metabolických
příhodStupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou
přípravku Votubia.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu
přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit
léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší,
než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 3 Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1.
Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou
přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit
ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Metabolické
příhody hyperglykemie,
dyslipidemieStupeň 2 Není vyžadovaná úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Trombocytopenie Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Votubia.
Stupeň 3 & Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná
denní dávka.
Neutropenie Stupeň Není vyžadovaná úprava dávky.

Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Votubia.
Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka.
Febrilní
neutropenie
Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Odstupňování založené na National Cancer Institute Adverse Events Sledování terapeutických hladin léku
U pacientů se SEGA je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu
v krvi validovanou metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny nejméně 1 týden po
zahajovací dávce, po jakékoli změně dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného
podávání CYP3A4 inhibitorů stanoveny 2 až 4 týdny po zahájení či změně souběžného podávání induktorů CYP3A4 4.5
Sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou může být
zvažováno jako možnost pro pacienty léčené pro renální angiomyolipom spojený s TSC po zahájení nebo změně souběžného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů nebo po jakékoli změně stavu funkce jater bod 5.2
Pokud je to možné, mají být při sledování hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření
a laboratoř.

Přechod na jinou lékovou formu
Přípravek Votubia je dostupný ve dvou lékových formách: tablety a dispergovatelné tablety. Votubia
tablety a Votubia dispergovatelné tablety se nesmí zaměňovat. Tyto dvě lékové formy se nesmí
kombinovat za účelem dosažení požadované dávky. Musí být užívána pouze jedna z lékových forem,
která je vhodná pro danou indikaci.

Při přechodu na jinou lékovou formu musí být dávka upravena na nejbližší sílu v miligramech nové
lékové formy a minimální koncentrace everolimu mají být stanoveny alespoň 1 týden po změně část “Sledování terapeutických hladin léku” výše
Zvláštní populace
Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
Pacienti s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC:
• Lehká porucha funkce jater • Středně těžká porucha funkce jater • Těžká porucha funkce jater zisk převyšuje riziko. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně Úpravy dávky mají být odvozeny od změn funkce jater

Pacienti se SEGA spojeným s TSC:
Pacienti <18 let:
Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům do 18 let se SEGA a zhoršenou funkcí jater.

Pacienti ≥18 let:
• Lehká porucha funkce jater základě BSA • Středně těžká porucha funkce jater vypočtené na základě BSA • Těžká porucha funkce jater že požadovaný přínos převažuje nad rizikem. V tomto případě nesmí být překročeno 25 %
dávky vypočtené na základě BSA Nejméně 1 týden po zahajovací léčbě nebo po jakékoli změně stavu funkce jater vyhodnoceny minimální koncentrace everolimu v krvi.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Votubia u dětí ve věku 0 až 18 let s renálním angiomyolipomem
spojeným s TSC bez SEGA nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí do 1 roku s TSC
spojeným se SEGA nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje
Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj.

Způsob podání

Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně
buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit. Pacientům s TSC, kteří mají SEGA a nejsou schopni
polykat tablety, lze tabletuv přibližně 30 ml vody. Tabletaminutvypity

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida s pokročilým renálním karcinomem bod 4.8pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a
projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími
způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při
diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich
zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo
příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Votubia bez úpravy dávkování.
Jestliže jsou příznaky středně těžké, má se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků.
Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno
denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka.

U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy má být léčba přípravkem Votubia
přerušena a může být indikováno podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků.
Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve
podávaná dávka v závislosti na individuálním klinickém stavu.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvážena profylaxe
pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii
Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny bod 4.8pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo
pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné šoku], respiračnímu nebo jaternímu selhání
Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Votubia. Již dříve
existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem
Votubia. Během léčby přípravkem Votubia je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce
pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení
nebo ukončení léčby přípravkem Votubia.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Votubia okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis
jirovecii s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při
konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena
profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita

Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na
hrudi nebo angioedém nich
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
Pacienti současně užívající ACE inhibitory
Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem
u pacientů léčených přípravkem Votubia týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu léčených
Afinitorem podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy
použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly
by se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky,
protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí,
zvláště u pacientů léčených léky na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se
diagnostikuje mykotická infekce
Krvácení

U pacientů léčených everolimem v onkologických indikacích byly hlášeny závažné případy krvácení,
některé s fatálními následky. V indikaci TSC nebyly hlášené žádné závažné případy renálního
krvácení.

U pacientů užívajích přípravek Votubia se doporučuje opatrnost, zejména při souběžné léčbě s léčivou
látkou, u níž je známé ovlivnění funkce trombocytů, nebo která může zvýšit riziko krvácení, stejně
jako u pacientů s poruchami krvácení v anamnéze. Zdravotničtí pracovníci a pacienti mají sledovat
případné známky a příznaky krvácení v době léčby, zejména v případech, kdy jsou rizikové faktory
pro krvácení sdružené.

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených přípravkem Votubia byly pozorovány případy selhání ledvin selhání ledvinto zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo
obvykle mírné, a proteinurie během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku
v krvi
Glukóza v krvi
U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena hyperglykemie monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté
pravidelně v jejím průběhu. Doporučuje se častější sledování, pokud se přípravek Votubia podává
spolu s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit hyperglykemii. Pokud je to možné, má být
před zahájením léčby přípravkem Votubia u pacienta dosaženo optimální úpravy glykémie.

Lipidy v krvi
U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena dyslipidemie hypertriglyceridemiizahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu spolu s léčbou příslušnými
léčivými přípravky.

Hematologické parametry
U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů,
neutrofilů a trombocytů průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Interakce

Přípravek Votubia se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické
efluxní pumpy P-glykoproteinu inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může
být nutné sledovat minimální koncentrace everolimu a upravit dávku přípravku Votubia
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v krvi případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Votubia a silnými inhibitory doporučena.

Opatrnost má být uplatněna při užívání přípravku Votubia v kombinaci s perorálně podávanými
substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud
je přípravek Votubia užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem karbamazepinv informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4
Porucha funkce jater

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům:
• ≥18 let se současnou těžkou poruchou funkce jater nepřevažuje riziko • <18 let se SEGA a současnou poruchou funkce jater
Očkování

Během léčby přípravkem Votubia se nemají používat k očkování živé vakcíny U pediatrických pacientů se SEGA, u nichž není vyžadována okamžitá léčba, se doporučuje dokončit
doporučené dětské očkovací série s živými vakcínami před zahájením léčby podle lokálních léčebných
postupů.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Proto je
třeba dbát opatrnosti, pokud je Votubia užívána v období okolo operace.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce poškození kůžes radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační
recall syndrom everolimem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna
AUC/Cmax everolimu
Geometrický průměr
Doporučení k současnému
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
Cmax ↑4,1násobná
Souběžná léčba přípravkem
Votubia se silnými inhibitory není
doporučena.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazné zvýšení
koncentrací everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
Cmax ↑2,0násobná
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti.

Pro pacienty s renálním
angiomyolipomem spojeným
s TSC:
Pokud je u pacientů potřebné
současné podávání středně silných
inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
mělo by být zváženo snížení dávky
na 5 mg nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje pro tuto úpravu dávky.
Doporučené úpravy dávky nemusí
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
Cmax ↑2,3násobná
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
Cmax ↑1,8násobná
Kanabidiol Cmax ↑ 2,5násobná
Flukonazol Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
být optimální pro všechny jedince
z důvodu variability mezi
jednotlivými pacienty. Proto je
doporučeno bedlivé sledování
nežádoucích účinků. Při ukončení
podávání středně silného inhibitoru
zvažte vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorůpřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby terapeutických hladin léku
v bodu 4.2
Pro pacienty se SEGA spojeným
s TSC:
Pokud je u pacientů potřebné
současné podávání středně silných
inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
snižte denní dávku o přibližně
50 %. Může být vyžadováno další
snížení dávky ke zvládnutí
nežádoucích účinků 4.4everolimu mají být vyhodnoceny
nejméně 1 týden po zahájení léčby
středně silnými inhibitory CYP3Anebo PgP. Pokud je užívání středně
silných inhibitorů přerušeno, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorůpřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby. Minimální
koncentrace everolimu mají být
vyhodnoceny nejméně za
týdenDiltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici
lišitKombinaci je třeba se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
Cmax ↓58 %
Vyvarujte se souběžné léčby
silnými induktory CYP3A4.

Pro pacienty s renálním
angiomyolipomem spojeným
s TSC:
Pokud je u pacientů potřebné
souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4, mělo by být
zváženo zvýšení dávky přípravku
Votubia z 10 mg denně až na
20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
podávání induktoru. Tato dávka
přípravku Votubia je predikována
k vyrovnání AUC na rozmezí
pozorované bez induktorů.
Nicméně klinická data spojená
s touto úpravou dávkování
neexistují. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou de-
indukcipřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby terapeutických hladin léku v bodu
4.2
Pro pacienty se SEGA spojeným
s TSC:
Pacienti užívající souběžně silné
induktory CYP3A4 mohou
vyžadovat zvýšenou dávku
přípravku Votubia k dosažení
stejné expozice jako pacienti, kteří
silné induktory neužívají.
Dávkování má být titrováno
k dosažení minimálních
koncentrací 5 až 15 ng/ml. Pokud
jsou koncentrace nižší než 5 ng/ml,
mají být denní dávky zvýšeny
o 2,5 mg každé 2 týdny,
zkontrolována minimální hladina a
vyhodnocena snášenlivost před
zvýšením dávky.

Dexamethason Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Antiepileptika
fenobarbital, fenytoinNebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Přidání dalšího souběžně
užívaného silného induktoru
CYP3A4 nemusí vyžadovat
další úpravu dávky. Dva týdny po
zahájení užívání dalšího induktoru
je třeba vyhodnotit minimální
hladiny everolimu. Podle potřeby
upravte dávku navýšením o 2,5 mg
k udržení cílové minimální
koncentrace.

Ukončení užívání jednoho
z několika silných induktorů
CYP3A4 nemusí vyžadovat další
úpravu dávky. Dva týdny po
ukončení užívání je třeba zhodnotit
minimální hladiny everolimu.
Pokud je užívání všech silných
induktorů ukončeno, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou
deindukcipřípravku Votubia na dávku
užívanou před zahájením
souběžného podávání a minimální
koncentrace everolimu mají být
znovu vyhodnoceny o 2 až 4 týdny
později. Je třeba vzít v úvahu
přirozený poločas rozpadu
indukovaných enzymůbody 4.2 a 4.4Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazně sníženou
expozici.
Během léčby everolimem nemají
být užívány přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po
perorálním podání denní dávky 10 mg inhibovaly PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně inhibice
CYP3A4 a PgP ve střevě nemůže být vyloučena. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala,
že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,
s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUCúčinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně
není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 bod 4.4
Ve studii EXIST-3 klobazamu a jeho metabolitu N-desmethylklobazamu před podáním dávky asi o 10 %. Zvýšená
koncentrace při podání těchto antiepileptik nemusí být klinicky významná, je třeba zvážit možnou
úpravu dávky u antiepileptik s úzkým terapeutickým indexem, například karbamazepinu. Everolimus
neměl žádný vliv na změnu koncentrace před podáním dávky u antiepileptik, která jsou substráty
CYP3A4
Současné užívání inhibitorů ACE

Pacienti současně užívající ACE inhibitory bod 4.4
Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Votubia méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Votubia nemají být k očkování
použity živé vakcíny. Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti
spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG Calmette-Guérin
Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě 4.8

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce
účinnou antikoncepci bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální
abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo
ženskou/mužskou sterilizaci
Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic ženy, které užívají everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit infertilitu u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována sekundární amenorea a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu stimulujícího hormonu samicbod

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Votubia má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají
být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
přípravkem Votubia objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III, zahrnující
dvojitě zaslepené a otevřené studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia <18 let; medián trvání expozice 36,8 měsíců [rozmezí 0,5 až 83,2]• EXIST-3 studii fáze III porovnávající podpůrnou léčbu nízkou a vysokou expozicí everolimu minimální hladina [LT] je v rozmezí 3-7 ng/ml [n=117] a vysoká minimální hladina [HT] je v
rozsahu 9-15 ng/ml [n=130]parciálními epileptickými záchvaty užívajících 1-3 antiepileptika. Medián trvání dvojitě
zaslepeného období studie byl 18 týdnů. Kumulativní medián trvání expozice přípravku Votubia
48,8• EXIST-2 studii fáze III s everolimem angiomyolipomem renálním angiomyolipomem pacienty užívající placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii užili nejméně jednu dávku everolimu• EXIST-1 studii fáze III s everolimem nezávisle na věku. Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 52,2 týdne u pacientů užívajících přípravek Votubia a 46,6 týdne placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii dávku everolimu• CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II
s everolimem u pacientů se SEGA
Nežádoucí účinky, které mají pravděpodobnou spojitost s přípravkem Votubia na základě posudků a
lékařských hodnocení všech nežádoucích účinků hlášených ve výše uvedených klinických studií, jsou
popsány níže.

Nejčastější nežádoucí účinky dle klesající četnostizvracení, kašel, vyrážka, bolest hlavy, amenorea, akné, pneumonie, infekce močových cest, sinusitida,
nepravidelná menstruace, faryngitida, snížená chuť k jídlu, únava, hypercholesterolemie a hypertenze.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 neutropenie, pyrexie, nepravidelná menstruace, hypofosfatemie, průjem a celulitida. Stupně odpovídají
CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 3 je uveden výskyt nežádoucích účinků založených na shromážděných datech od pacientů
užívajících everolimus ze tří TSC studií prodloužené fázeKategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté <1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v TSC studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, pneumoniea, infekce močových
cest, sinusitida, , faryngitida
Časté Zánět středního ucha, celulitida, streptokoková faryngitida, virová gastroenteritida,
gingivitida
Méně časté Herpes zoster, sepse, virová bronchitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Poruchy imunitního systému
Časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyciridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie, agresivita, podrážděnost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Méně časté Porucha chuti
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze
Časté Lymfedém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Epistaxe, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida b, průjem, zvracení
Časté Zácpa, nauzea, bolest břicha, flatulence, bolest úst, gastritida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážkac, akné
Časté Suchá kůže, akneiformní dermatitida, svědění, alopecie
Méně časté Angioedém
Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté Amenorea d, nepravidelná menstruace d
Časté Menoragie, ovariální cysty, vaginální krvácení
Méně časté Zpoždění menstruaced
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava
Vyšetření
Časté Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního
hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známoe Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce
a Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii b Zahrnuje rtech a c Zahrnuje generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku
d Četnost založená na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v
poolovaných datech
e Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B,
včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaná reakce během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy selhání ledvin kreatininu v séru. Doporučuje se sledovat funkce ledvin
V klinických studiích byl everolimus spojován s případy krvácení. Ve vzácných případech byly
pozorovány fatální následky v onkologických diagnózách závažné případy renálního krvácení.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii následky
Další závažné nežádoucí účinky zjištěné v onkologických klinických studiích a v postmarketingových
spontánních hlášeních byly srdeční selhání, plicní embolismus, hluboká žilní trombóza, porucha hojení
ran a hyperglykemie.

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl při konkomitantním užívání
ACE inhibitorů hlášen angioedém

Pediatrická populace

V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii
fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let. V pivotní studii fáze III bylo
299 z 366 sledovaných pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty mladších 18 let.
Celkový typ, četnost a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u dětí a dospívajících se obecně
shodovaly s těmi pozorovanými u dospělých s výjimkou infekcí, které byly hlášené s vyšší četností a
závažností u dětí do 6 let. Celkem 49 ze 137 pacientů věku ≥ 18 let. Dva fatální případy kvůli infekci byly hlášeny u 409 pacientů ve věku < 18 let
užívajících everolimus.

Starší pacienti
Ve shromážděných bezpečnostních údajích onkologických nemocných bylo 37 % pacientů léčených
everolimem ve věku 65 let nebo starších. Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k
přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida plicního onemocnění
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou.

V případech podezření na předávkování je nezbytné stanovení hladin everolimu v krvi. U všech
případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření. Everolimus se nepovažuje za
dialyzovatelný ve významné míře

Pediatrická populace

Omezený počet pediatrických pacientů byl vystaven dávkám vyšším než 10 mg/m2/den. V těchto
případech nebyly hlášené žádné známky akutní toxicity.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-aktivity ribozomální protein-S6-kinázy elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
Everolimus může redukovat hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru U pacientů s TSC zvyšuje léčba everolimem hladiny VEGF-A a snižuje hladiny VEGF-D. Everolimus
je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk
hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních
nádorech in vitro a in vivo.

Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 patřící mezi onkogenní supresory. Ztráta buď TSC1 nebo TSC2 vede ke zvýšení hladiny rheb-GTP,
patřící do rodiny ras GTPáz, které interagují s komplexem mTORC1 a způsobují jeho aktivaci.
Aktivace mTORC1 vede ke spuštění kinázové signální cesty zahrnující aktivaci S6 kináz. Při
onemocnění syndromem TSC vedou inaktivační mutace v genech TSC1 nebo TSC2 ke vzniku
hamartomů kdekoli v lidském těle.

Klinická účinnost a bezpečnost

Renální angiomyolipom spojený s TSC
EXIST-2 účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Votubia u pacientů s TSC a renálním angiomyolipomem. Pro vstup do studie bylo vyžadováno zjištění minimálně jednoho angiomyolipomu
s průměrem ≥3 cm v největším průměru užitím CT/MRI
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt odpovědi angiomyolipomu založený na
nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití
antiepileptik, která indukují enzymy, v čase randomizace
Klíčové sekundární cílové parametry zahrnují dobu do progrese angiomyolipomu a četnost odpovědi
kožních lézí.

Bylo randomizováno celkem 118 pacientů, 79 pro přípravekVotubia 10 mg denně a 39 pro placebo.
Medián věku byl 31 let muži a 89,0 % pacientů bylo bílé rasy. Ze zařazených pacientů 83,1 % mělo angiomyolipomy ≥4 cm
embolizaci/nefrektomii, 96,6 % pacientů mělo při vstupu do studie kožní léze a 44,1 % pacientů mělo
cílové SEGA
Výsledky prokázaly, že primární cíl týkající se nejlepší celkové odpovědi angiolipomu byl dosažen
s celkově nejlepší četností odpovědi 41,8 % oproti 0 %
Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období
progrese angiomyolipomu a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba.
V době finální analýzy 204,1 týdnů 58,0 %
U pacientů léčených everolimem nebyly v průběhu studie hlášeny žádné případy nefrektomie
související s angiomyolipomem a pouze v jednom případě byla hlášena embolizace ledviny.

Tabulka 4 EXIST-2 – Odpověď angiomyolipomu

Primární analýza3 Finální analýza Votubia Placebo p-hodnota Votubia
n= n=79 n=39
Primární analýza
Četnost odpovědí
angiomyolipomu1,2 – %
41,8 0 <0,0001 58,48,3; 67, 95% CI 30,8; 53,4 0,0; 9,0
Nejlepší celková odpověď angiomyolipomu – %
Odpověď 41,8 0 58, Stabilní onemocnění 40,5 79,5 30, Progrese 1,3 5,1 0, Nevyhodnotitelné 16,5 15,4 10,1 Na základě nezávislého radiologického vyhodnocení
Odpovědi angiomyolipomu byly potvrzeny opakovaným vyšetřením.
Odpovědi byly definovány jako: ≥50% snížení celkového objemu
angiomyolipomu v porovnání s výchozím stavem, plus absence nového
angiomyolipomu ≥1,0 cm v největším průměru, plus žádné zvětšení objemu
ledvin >20 % od výchozího stavu, plus absence krvácení stupně ≥souvisejícího s angiomyolipomem.
Primární analýza dvojitě zaslepené fáze
Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián
trvání expozice everolimu byl 204,1 týdnů


Konzistentní léčebné účinky na četnost odpovědí u angiomyolipomu byly pozorovány ve všech
hodnocených podskupinách takového antiepileptika, pohlaví, věk a rasa
V období finální analýzy došlo ke zmenšení objemu angiomyolipomu dlouhodobou léčbou
přípravkem Votubia. V týdnu 12, 96 a 192 bylo pozorováno ≥30% zmenšení objemu u 75,0 %, 80,6 %
a 85,2 % léčených pacientů. Podobně ve stejném období bylo pozorováno ≥50% zmenšení objemu u
44,2 %, 63,3 % a 68,9 % léčených pacientů.

Medián doby do progrese renálního angiomyolipomu byl 11,4 měsíce v rameni s placebem, v rameni
s everolimem nebyl dosažen pacientů v rameni s everolimem oproti 20,5 % v rameni s placebem. Odhadované výskyty přežití bez
progrese v 6 měsících byly 98,4 % pro rameno s everolimem a 83,4 % pro rameno s placebem.
V období finální analýzy nebyl dosažen medián doby do progrese angiomyolipomu. Progrese
angiomyolipomu byla pozorována u 14,3 % pacientů. Odhadované výskyty přežití bez progrese
angiomyolipomu ve 24 měsících a ve 48 měsících byly 91,6 % a 83,1 %.

V primární analýze pro rameno s přípravkem Votubia byl pozorován výskyt odpovědí kožních lézí
26,0 % V období finální analýzy se výskyt odpovědí kožních lézí zvýšil na 68,2 % přičemž jeden pacient nahlásil potvrzenou kompletní klinickou odpověď kožních lézí a žádný
z pacientů neměl zkušenost s progresí onemocnění jako nejlepší léčebná odpověď.

V explorativní analýze pacientů s TSC s angiomyolipomem, kteří měli také SEGA, byl výskyt SEGA
odpovědi progresev rameni s placebem se SEGA lézí na počátku
Následná analýza podskupin EXIST-2 analýzy, prokázala, že četnost odpovědí angiomyolipomu se snižuje pod hranicí 5 ng/ml
Tabulka 5 EXIST-2 – Výskyt odpovědi angiomyolipomu podle Cmin zprůměrované v čase,
v období primární analýzy

Časově zprůměrovaná
Cmin
Počet pacientů Výskyt odpovědí 95% konfidenční interval
≤5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,>5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,Rozdíl1 -0,224 -0,475; 0,1 Rozdíl je “≤5 ng/ml” mínus “>5 ng/ml”

SEGA spojená s TSC
Studie fáze III u pacientů se SEGA
EXIST-1 s přípravkem Votubia porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů se SEGA, bez ohledu na
věk. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího
placeba. Pro zařazení do studie byla požadovaná přítomnost minimálně jedné SEGA léze o velikosti
≥1,0 cm v nejdelším průměru určená užitím MRI Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA
≥1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt SEGA odpovědi založený na nezávislém
centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití antiepileptik, která
indukují enzymy, v čase randomizace
Klíčové sekundární parametry v hierarchickém pořadí sledování zahrnovaly absolutní změnu četností
veškerých epileptických záchvatů během 24hodinového EEG od výchozího stavu do 24. týdne, doby
do progrese SEGA a výskytu odpovědi kožních lézí.

Celkem bylo randomizováno 117 pacientů, 78 pro přípravek Votubia a 39 pro placebo. Obě léčebná
ramena byla obecně dobře vyvážená s ohledem na demografické charakteristiky a charakteristiky
onemocnění ve výchozím stavu a anamnézu předchozí léčby SEGA. V celkové pacientské populaci
tvořili 57,3 % muži a 93,2 % běloši. Medián věku pro celkovou populaci byl 9,5 roku pro rameno s přípravkem Votubia: 1,0 až 23,9; věkové rozmezí pro rameno s placebem: 0,8 až 26,669,2 % pacientů bylo ve věku 3 až <18 let a 17,1 % bylo při náboru mladších 3 let.

Celkem 79,5 % zařazených pacientů mělo bilaterální SEGA léze, 42,7 % pacientů mělo ≥2 cílové léze
SEGA, 25,6 % pacientů mělo spodní růst, 9,4 % pacientů mělo radiologický průkaz hluboké
parenchymatózní invaze, 6,8 % pacientů mělo radiologický průkaz hydrocefalu a 6,8 % pacientů
podstoupilo předchozí chirurgický zákrok pro SEGA. Celkem 94,0 % pacientů mělo kožní léze ve
výchozím stavu a 37,6 % pacientů mělo cílové renální léze/angiomyolipomy angiomyolipom ≥1 cm v nejdelším průměru
Medián trvání léčby v zaslepené fázi studie byl 9,6 měsíce užívajících přípravek Votubia a 8,3 měsíců
Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru
nejlepší celkové odpovědi SEGA v rameni s Votubií oproti 0 % pacientů v rameni s Votubií, kteří měli radiologický průkaz hydrocefalu ve výchozím stavu, dosáhlo
snížení objemu mozkových komor.

Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období
progrese SEGA a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. Všichni
pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku everolimu byli sledováni do vysazení léčivého přípravku nebo
do ukončení studie. V době finální analýzy byl medián trvání expozice u všech těchto pacientů
204,9 týdnů analýze na 57,7 %
U žádného pacienta v průběhu celé studie nebyl potřebný chirurgický zákrok pro SEGA.

Tabulka 6 EXIST-1 – odpověď SEGA

Primární analýza3 Finální
analýza Votubia Placebo p-hodnota Votubia
n=78 n=39 n= Výskyt odpovědi SEGA1, 2 - Odpověď 34,6 0 57, Stabilní onemocnění 62,8 92,3 39, Progrese 0 7,7 Nevyhodnotitelné 2,6 0 2,1 podle nezávislého centrálního radiologického hodnocení
SEGA odpovědi byly potvrzené opakovaným snímkováním. Odpověď byla definovaná jako:
≥50% snížení celkového objemu SEGA oproti výchozímu stavu, plus žádné jednoznačné zhoršení
necílových SEGA lézí, plus absence nového SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru plus žádný nový
nebo zhoršující se hydrocefalus.
Primární analýza dvojitě zaslepené faze
Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice
everolimu byl 204,9 týdnů

Konzistentní léčebné výsledky byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách antiepileptik indukujících aktivitu enzymů oproti nepoužití antiepileptika indukujícího aktivitu
enzymů, pohlaví a věk
Během dvojitě zaslepené fáze bylo patrné zmenšení objemu SEGA během úvodních 12 týdnů léčby
přípravkem Votubia: u 29,7 % došlo k ≥30% zmenšení objemu. Trvalé zmenšení bylo patrné: ve 24. týdnu mělo 41,9 % pacientů ≥50% zmenšení a 78,4 %
U osob léčených everolimem přetrvávala odpověď nádoru, která byla dosažena již po 12 týdnech léčby everolimem, i v pozdějších
časových bodech. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% zmenšení objemu SEGA, byl 45,9 %
dosáhli alespoň 30% snížení množství SEGA byl 71,4 % 192. týdnu od začátku léčby.

Analýza prvního klíčového sekundárního cílového parametru, změny četnosti záchvatů byla
neprůkazná; tudíž navzdory skutečnosti, že pozitivní výsledky byly zjištěny ve dvou následujících
sekundárních cílových parametrech nemohou být formálně uznány jako statisticky signifikantní.

Medián doby do progrese SEGA založený na centrálním radiologickém hodnocení nebyl dosažen
v žádném rameni léčby. Progrese byly pozorovány pouze v rameni s placebem Odhadovaný výskyt bez progrese v měsíci 6 byl 100 % v rameni s Votubií a 85,7 % v rameni
s placebem. Dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných do skupiny s everolimem či do skupiny
s placebem, kde pacienti později přešli na everolimus, prokázalo přetrvávající odpověď.

V době primární analýzy Votubia prokázala klinicky významné zlepšení odpovědi kožních lézí
2,9, 24,858,1 %
Studie fáze II u pacientů se SEGA
Byla provedena prospektivní, otevřená jednoramenná studie fáze II účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Votubia u pacientů se SEGA. Pro vstup do
studie byl vyžadován opakovaný radiologický průkaz růstu SEGA.

Primárním cílovým parametrem účinnosti během základní 6měsíční fáze léčby byly změny v objemu
SEGA stanovené nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Po základní fázi léčby mohl být
pacient převeden do prodloužené fáze, kde byly objemy SEGA hodnoceny každých 6 měsíců.

Přípravek Votubia užívalo celkem 28 pacientů; průměrný věky byl 11 let mužů, 86 % bělochů. Třináct pacientů komoře.

Objem primárního SEGA se snížil v měsíci 6 oproti výchozímu stavu U žádného pacienta se nevyvinuly nové léze, zhoršení hydrocefalu nebo zvýšený intrakraniální tlak a
žádný nevyžadoval chirurgickou resekci nebo jinou léčbu SEGA.

Tabulka 7 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času

Objem SEGA
Nezávislé centrální hodnocení
Výchozí
stav
n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Objem primárního tumoru
Průměr
odchylka2,1,1,1,1,1,1,Medián 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1, Rozmezí 0,49 - 0,31 - 7,0,29 - 8,0,20 - 4,0,22 - 6,0,18 - 4,0,21 - 4,Snížení od výchozího stavu
Průměr
odchylka 1,1,1,1,1,1,Medián 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0, Rozmezí 0,06 - 6,0,02 - 6,-0,55 - 0,15 - 7,0,00 - -
0,74 - 9,Procentuální snížení od výchozího stavu, n ≥50 % 9 ≥30 % 21 >0 % Žádná
změna
0 0 0 0 1
Robustnost a konzistence primární analýzy byla podložena:
− změnou v objemu primárního SEGA podle hodnocení v místě zkoušejícího pacientů se snížením o ≥30 % a 39,3 % pacientů se snížením o ≥50 %
− změnou v objemu celkového SEGA podle hodnocení v nezávislém centru hodnocení v místě zkoušejícího
Jeden pacient splnil předem specifikovaná kriteria pro úspěch léčby byl dočasně vyřazen z terapie ve studii, nicméně nový růst SEGA byl zřejmý při dalším hodnocení za
4,5 měsíce a léčba byla znovu zahájena.

Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců účinnost.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia body 4.4 a 4.8nádorem prsu léčby Afinitorem orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst prvních 8 týdnů léčbypacientůa nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl
shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC indikacích, s výjimkou mírně zvýšené
četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 %

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Votubia u všech podskupin pediatrické populace s angiomyolipomem o použití u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Votubia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s refrakterními epileptickými
záchvaty spojenými s TSC

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků systémovou expozici přípravku Votubia
10 mg tablety o 54 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %.

U zdravých jedinců užívajících jednorázovou dávku 9 mg dispergovatelné tablety snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků AUC o 11,7 % a maximální koncentraci
v krvi Cmax o 59,8 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 29,5 % a Cmax o 50,2 %.

Jídlo však nemělo zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze 24 hodin po podání
jakékoli lékové formy.

Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence
Ve studii relativní biologické dostupnosti byla AUC0-inf pro 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných
jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako neporušené tablety a
Cmax pro 5 x 1 mg tablet everolimu v suspenzi byla 72 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

V bioekvivalenční studii byla AUC0-inf pro 5 mg dispergovatelných tablet podaných jako suspenze ve
vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu a Cmax pro 5 mg dispergovatelných tablet
v suspenzi byla 64 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
přípravek Votubia v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně
74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.
U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální
kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Preklinické studie u potkanů prokazují:
• Rychlé vychytávání everolimu v mozku následované pomalým vyplavováním
• Radioaktivní metabolity [3H]everolimu nepřekračují významnou měrou hematoencefalickou
bariéru
• Na dávce závislou penetraci everolimu do mozku, která je v souladu s hypotézou saturace
efluxní pumpy přítomné v kapilárních endoteliálních buňkách v mozku
• Souběžné podávání PgP inhibitoru cyklosporinu zvyšuje expozici everolimu v kůže mozkové,
která je shodná s inhibicí PgP v hematoencefalické bariéře.

O distribuci everolimu v lidském mozku nejsou dostupná žádná klinická data. Preklinické studie
u potkanů prokázaly distribuci do mozku po podání intravenózní i perorální cestou.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory
24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážnem stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po
podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika přípravku Votubia byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet Votubia u 8 a 34 dospělých subjektů s poruchou funkce
jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii byla u 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater hodnota AUC everolimu dvakrát vyšší oproti hodnotě zjištěné u 8 subjektů s normální funkcí jater.

Ve druhé studii s 34 subjekty s různým poškozením funkce jater porovnávanými se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater zvýšení expozice k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky body 4.2 a 4.4
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu transplantaci u transplantovaných pacientů.

Pediatrická populace

U pacientů se SEGA byla Cmin everolimu v rozmezí dávek od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2 přibližně
přiměřená dávce.

U pacientů se SEGA byl geometrický průměr hodnot Cmin normalizovaný na mg/m2 dávky u pacientů
do 10 let a a u pacientů ve věku 10-18 let nižší o 54 % respektive o 40 % než tyto hodnoty zjištěné
u dospělých pacientů pacientů. Omezené množství údajů u pacientů do 3 let povrchu těla u dospělých. Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů do 3 let dosaženo
dříve
Farmakokinetika everolimu nebyla studována u pacientů mladších než 1 rok. Uvádí se však, že
aktivita CYP3A4 je při narození snížena a zvyšuje se během prvního roku života, což by mohlo
ovlivňovat clearance u této skupiny pacientů.

Populační farmakokinetická analýza zahrnující 111 pacientů se SEGA v rozmezí od 1,0 do 27,4 let
vztažená k ploše tělesného povrchu je obecně vyšší u mladších pacientů. Populační farmakokinetické
modelové studie ukázaly, že u pacientů do 3 let je nutná počáteční dávka 7 mg/m2 k dosažení Cmin
v rozmezí 5 až 15 ng/ml. Z toho důvodu se u skupiny pacientů se SEGA ve věku od 1 do méně než
let doporučuje vyšší počáteční dávka 7 mg/m2
Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku
Etnická příslušnost
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace po perorálním podání clearance

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opicoči a u myší toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opichladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů
u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto
případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg dávkou 10 mg
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a
poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů zahrnovala systémová toxicita snížení přírůstků tělesné
hmotnosti, spotřeby potravy a zpožděné dosažení některých vývojových parametrů s úplnou nebo
částečnou úpravou po ukončení podávání. Zdá se, že nejsou signifikantní rozdíly ve vnímavosti
juvenilních zvířat k nežádoucím účinkům everolimu v porovnání s dospělými jedinci s možnou
výjimkou nálezů na čočkách specifických pro potkany Studie toxicity u juvenilních opic neprokázala významnou toxicitu.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a
potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické
expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen Magnesium-stearát
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Krospovidon typ A
Laktosa

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC jednodávkový perforovaný blistr obsahující 10 x 1 tabletu.

Votubia 2,5 mg tablety

Balení obsahují 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.

Votubia 5 mg tablety

Balení obsahují 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.

Votubia 10 mg tablety

Balení obsahují 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Objem topické absorpce everolimu není známý. Proto se ošetřovatelům doporučuje vyhnout se
kontaktu se suspenzí. Před a po přípravě suspenze je nutné si pečlivě umýt ruce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Votubia 2,5 mg tablety

EU/1/11/710/001-
Votubia 5 mg tablety

EU/1/11/710/004-
Votubia 10 mg tablety

EU/1/11/710/006-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září Datum posledního prodloužení registrace: 23. července

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety
Votubia 2 mg dispergovatelné tablety
Votubia 3 mg dispergovatelné tablety
Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 0,98 mg monohydrátu laktosy.

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 1,96 mg monohydrátu laktosy.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 3 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 2,94 mg monohydrátu laktosy.

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 4,90 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta.

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 7,1 mm v průměru, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D1” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 9,1 mm v průměru, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D2” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 10,1 mm v průměru, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D3” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 12,1 mm v průměru, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Refrakterní epileptické záchvaty spojené s komplexem tuberózní sklerózy complex, TSC
Přípravek Votubia je indikován jako přídatná léčba pacientů od 2 let a starších s refrakterními
parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní spojenými s TSC.

Subependymální obrovskobuněčný astrocytom
Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se SEGA spojeným s TSC,
kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku.

Důkaz účinnosti je založený na analýze změny objemu SEGA. Další klinický benefit, jako je zlepšení
příznaků spojených s onemocněním, nebyl prokázán.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a
sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku.

Dávkování

K dosažení optimálního terapeutického účinku je potřebná pečlivá titrace. Tolerované a účinné dávky
mohou být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit
metabolismus everolimu a může přispět k této rozdílnosti
Dávkování je individuální na základě výpočtu plochy povrchu těla vzorce, kdy tělesná hmotnost BSA = Počáteční dávka a cílová minimální koncentrace u SEGA spojeného s TSC
Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m2. Vyšší
počáteční dávka 7 mg/m2 se doporučuje u pacientů od 1 do 3 let a to na základě farmakokinetických
simulací Votubia dispergovatelné tablety.

Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci se
SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou funkce jater

Počáteční dávka a cílová minimální koncentrace u pacientů s refrakterními epileptickými záchvaty
spojenými s TSC
Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů s epileptickými záchvaty je uvedena
v tabulce 1. Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly přípravku Votubia
dispergovatelné tablety.

Tabulka 1 Počáteční dávka přípravku Votubia u pacientů s TSC a refrakterními epileptickými
záchvaty

Věk Počáteční dávka bez
souběžného podávání induktorů
CYP3A4/PgP
Počáteční dávka se souběžným
podáváním induktorů
CYP3A4/PgP
<6 let 6 mg/m2 9 mg/m≥6 let 5 mg/m2 8 mg/m
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty s epileptickými záchvaty jsou shodná s dávkami pro
dospělou populaci s výjimkou pacientů v rozmezí od 2 let do méně než 6 let pacientů s poruchou funkce jater
Sledování hladin léku
Minimální koncentrace everolimu v plné krvi má být stanovena alespoň 1 týden po zahájení léčby.
Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. K docílení
optimální účinnosti může být dávka zvýšena pro dosažení vyšší minimální koncentrace v cílovém
rozmezí, podmínkou je snášenlivost.

Titrace
Individuální dávkování má být titrováno postupným navýšením dávky vždy o 1 až 4 mg až do
dosažení cílové minimální koncentrace pro optimální terapeutický účinek. Při titraci dávky je nutné
vzít v úvahu účinnost, bezpečnost, souběžnou medikaci a aktuální minimální koncentraci. Individuální
titrace dávky je založena na jednoduchém výpočtu:
Nová dávka everolimu = současná dávka x
Příklad: Současná dávka pacienta na základě BSA je 4 mg při koncentraci 4 ng/ml v rovnovážném
stavu. Aby bylo dosaženo cílové koncentrace nad spodním limitem Cmin 5 ng/ml, např. 8 ng/ml, nová
dávka everolimu bude 8 mg
Dlouhodobé sledování
U pacientů s TSC, kteří mají SEGA, má být stanoven objem SEGA přibližně 3 měsíce po zahájení
léčby přípravkem Votubia s následnou úpravou dávky po posouzení změn objemu SEGA,
odpovídajících minimálních koncentrací a snášenlivosti.

U pacientů s TSC, kteří mají SEGA a u pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty, musí
být po dosažení stabilní dávky minimální koncentrace sledovány během celé doby trvání léčby po 3 až
měsících u pacientů s měnící se BSA a u pacientů se stabilní BSA po 6 až 12 měsících.

Léčba má probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane
neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
dočasné snížení dávky a/nebo přerušení léčby přípravkem Votubia. U nežádoucích účinků stupně není obvykle vyžadovaná úprava dávky. Pokud je vyžadováno snížení dávky, doporučená dávka je
přibližně o 50 % nižší než denní dávka podávaná dříve. Pro snížení dávky pod nejnižší dostupnou sílu
přípravku musí být zváženo dávkování obden.

Tabulka 2 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky
Tabulka 2 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Votubia
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
stupeň ≤1.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou
přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit
ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Stomatitida Stupeň 2 Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1.
Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit
podávání do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu
přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla
předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 3 Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň 1.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně
50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Jiné
nehematologické
toxicity
metabolických
příhodStupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou
přípravku Votubia.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu
přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit
léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší,
než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 3 Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1.
Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou
přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit
ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Metabolické
příhody hyperglykemie,
dyslipidemieStupeň 2 Není vyžadovaná úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Trombocytopenie Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Votubia.
Stupeň 3 & Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná
denní dávka.
Neutropenie Stupeň Není vyžadovaná úprava dávky.

Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Votubia.
Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka.
Febrilní
neutropenie
Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Odstupňování založené na National Cancer Institute Adverse Events Sledování terapeutických hladin léku
Je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou
metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny nejméně 1 týden po zahajovací dávce, po
jakékoli změně dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného podávání CYP3Ainhibitorů “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2zahájení či změně souběžného podávání induktorů CYP3A4 v úvahu přirozený poločas rozpadu indukovaných enzymů. Pokud je to možné, mají být při sledování
hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření a laboratoř.

Přechod na jinou lékovou formu
Přípravek Votubia je dostupný ve dvou lékových formách: tablety a dispergovatelné tablety. Votubia
tablety a Votubia dispergovatelné tablety se nesmí zaměňovat. Tyto dvě lékové formy se nesmí
kombinovat za účelem dosažení požadované dávky. Musí být užívána pouze jedna z lékových forem,
která je vhodná pro danou indikaci.

Při přechodu na jinou lékovou formu musí být dávka upravena na nejbližší sílu v miligramech nové
lékové formy a minimální koncentrace everolimu mají být stanoveny alespoň 1 týden po změně část “Sledování terapeutických hladin léku” výše
Zvláštní populace
Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
Pacienti <18 let:
Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům do 18 let se SEGA nebo refrakterními epileptickými
záchvaty, pokud mají zhoršenou funkci jater.

Pacienti ≥18 let:
• Lehká porucha funkce jater základě BSA • Středně těžká porucha funkce jater vypočtené na základě BSA • Těžká porucha funkce jater že požadovaný přínos převažuje nad rizikem. V tomto případě nesmí být překročeno 25 %
dávky vypočtené na základě BSA Nejméně 1 týden po jakékoli změně stavu funkce jater koncentrace everolimu v krvi.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí do 1 roku s TSC
spojeným se SEGA nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil přípravku Votubia u dětí do 2 let s TSC a
refrakterními epileptickými záchvaty nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny
v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj.

Způsob podání

Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně
buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla
Votubia dispergovatelné tablety se musí užívat pouze jako suspenze a nesmí být polykány celé,
rozkousané nebo rozdrcené. Suspenze může být připravena v perorální stříkačce nebo v malé sklenici.
Pozornost musí být věnována tomu, aby byla užita celá dávka.

Suspenze musí být podána okamžitě po přípravě. Pokud není podána do 30 minut po přípravě při
použití perorální stříkačky nebo do 60 minut při použití malé sklenice, musí být suspenze zlikvidována
a musí být připravena nová suspenze
Další detaily přípravy najdete v bodu 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida s pokročilým renálním karcinomem bod 4.8pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a
projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími
způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při
diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich
zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo
příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Votubia bez úpravy dávkování.
Jestliže jsou příznaky středně těžké, má se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků.
Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno
denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka.

U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy má být léčba přípravkem Votubia
přerušena a může být indikováno podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků.
Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve
podávaná dávka v závislosti na individuálním klinickém stavu.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvážena profylaxe
pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii
Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny bod 4.8pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo
pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné šoku], respiračnímu nebo jaternímu selhání
Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Votubia. Již dříve
existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem
Votubia. Během léčby přípravkem Votubia je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce
pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení
nebo ukončení léčby přípravkem Votubia.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Votubia okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis
jirovecii s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při
konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena
profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita

Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na
hrudi nebo angioedém nich
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
Pacienti současně užívající ACE inhibitory
Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem
u pacientů léčených přípravkem Votubia týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu léčených
Afinitorem podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy
použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly
by se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky,
protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí,
zvláště u pacientů léčených léky na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se
diagnostikuje mykotická infekce
Krvácení

U pacientů léčených everolimem v onkologických indikacích byly hlášeny závažné případy krvácení,
některé s fatálními následky. V indikaci TSC nebyly hlášené žádné závažné případy renálního
krvácení.

U pacientů užívajích přípravek Votubia se doporučuje opatrnost, zejména při souběžné léčbě s léčivou
látkou, u níž je známé ovlivnění funkce trombocytů, nebo která může zvýšit riziko krvácení, stejně
jako u pacientů s poruchami krvácení v anamnéze. Zdravotničtí pracovníci a pacienti mají sledovat
případné známky a příznaky krvácení v době léčby, zejména v případech, kdy jsou rizikové faktory
pro krvácení sdružené.

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených přípravkem Votubia byly pozorovány případy selhání ledvin selhání ledvinto zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo
obvykle mírné, a proteinurie během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku
v krvi
Glukóza v krvi
U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena hyperglykemie monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté
pravidelně v jejím průběhu. Doporučuje se častější sledování, pokud se přípravek Votubia podává
spolu s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit hyperglykemii. Pokud je to možné, má být
před zahájením léčby přípravkem Votubia u pacienta dosaženo optimální úpravy glykémie.

Lipidy v krvi
U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena dyslipidemie hypertriglyceridemiipřed zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu spolu s léčbou
příslušnými léčivými přípravky.

Hematologické parametry
U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů,
neutrofilů a trombocytů průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Interakce

Přípravek Votubia se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické
efluxní pumpy P-glykoproteinu inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může
být nutné sledovat minimální koncentrace everolimu a upravit dávku přípravku Votubia
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v krvi případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Votubia a silnými inhibitory doporučena.

Opatrnost má být uplatněna při užívání přípravku Votubia v kombinaci s perorálně podávanými
substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud
je přípravek Votubia užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem karbamazepinv informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4
Porucha funkce jater

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům:
• ≥18 let se SEGA nebo s refrakterními epileptickými záchvaty a současnou těžkou poruchou
funkce jater • <18 let se SEGA nebo s refrakterními epileptickými záchvaty a současnou poruchou funkce
jater
Očkování

Během léčby přípravkem Votubia se nemají používat k očkování živé vakcíny U pediatrických pacientů, u nichž není vyžadována okamžitá léčba, se doporučuje dokončit
doporučené dětské očkovací série s živými vakcínami před zahájením léčby podle lokálních léčebných
postupů.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Proto je
třeba dbát opatrnosti, pokud je Votubia užívána v období okolo operace.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce poškození kůžes radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační
recall syndrom everolimem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 3.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 3 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna
AUC/Cmax everolimu
Geometrický průměr
Doporučení k současnému
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
Cmax ↑4,1násobná
Souběžná léčba přípravkem
Votubia se silnými inhibitory není
doporučena.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazné zvýšení
koncentrací everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
Cmax ↑2,0násobná
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti.

Pokud je u pacientů potřebné
současné podávání středně silných
inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
snižte denní dávku o přibližně
50 %. Může být vyžadováno další
snížení dávky ke zvládnutí
nežádoucích účinků 4.4everolimu mají být vyhodnoceny
nejméně 1 týden po zahájení léčby
středně silnými inhibitory CYP3AImatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
Cmax ↑2,3násobná
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
Cmax ↑1,8násobná
Kanabidiol Cmax ↑ 2,5násobná
Flukonazol Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
nebo PgP. Pokud je užívání středně
silných inhibitorů přerušeno, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorůpřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby. Minimální
koncentrace everolimu mají být
znovu vyhodnoceny nejméně za
týdenDiltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici
lišitKombinaci je třeba se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
Cmax ↓58 %
Vyvarujte se souběžné léčby
silnými induktory CYP3A4.

Pacienti se SEGA užívající
souběžně silné induktory CYP3Amohou vyžadovat zvýšenou dávku
přípravku Votubia k dosažení
stejné expozice jako pacienti, kteří
silné induktory neužívají.
Dávkování má být titrováno
k dosažení minimálních
koncentrací 5 až 15 ng/ml, jak je
popsáno níže.

Pacienti s epileptickými záchvaty,
kteří zároveň užívají silné
induktory CYP3A4 antiepileptika indukující aktivitu
enzymů, jako je karbamazepin,
fenobarbital či fenytoinna začátku léčby everolimem vyšší
počáteční dávku pro dosažení
minimální koncentrace 5 až
15 ng/ml
U pacientů neužívajících při
zahájení léčby everolimem silné
induktory, by současné podávání
mohlo vyžadovat zvýšení dávky
přípravku Votubia. Pokud jsou
koncentrace nižší než 5 ng/ml,
denní dávka může být postupně
zvýšena o 1 až 4 mg,
zkontrolována minimální hladina a
vyhodnocena snášenlivost před
zvýšením dávky.

Dexamethason Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Antiepileptika
fenobarbital, fenytoinNebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Přidání dalšího souběžně
užívaného silného induktoru
CYP3A4 nemusí vyžadovat
další úpravu dávky. Dva týdny po
zahájení užívání dalšího induktoru
je třeba vyhodnotit minimální
hladiny everolimu. Podle potřeby
upravte dávku navýšením o 1 až
mg k udržení cílové minimální
koncentrace.

Ukončení užívání jednoho
z několika silných induktorů
CYP3A4 nemusí vyžadovat další
úpravu dávky. Dva týdny po
ukončení užívání je třeba zhodnotit
minimální hladiny everolimu.
Pokud je užívání všech silných
induktorů ukončeno, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou
deindukcipřípravku Votubia na dávku
užívanou před zahájením
souběžného podávání a minimální
koncentrace everolimu mají být
vyhodnoceny o 2 až 4 týdny
později. Je třeba vzít v úvahu
přirozený poločas rozpadu
indukovaných enzymů body 4.2 a 4.4Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazně sníženou
expozici.
Během léčby everolimem nemají
být užívány přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po
perorálním podání denní dávky 10 mg inhibovaly PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně inhibice
CYP3A4 a PgP ve střevě nemůže být vyloučena. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala,
že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,
s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUCúčinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně
není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 bod 4.4
Ve studii EXIST-3 klobazamu a jeho metabolitu N-desmethylklobazamu před podáním dávky asi o 10 %. Zvýšená
koncentrace při podání těchto antiepileptik nemusí být klinicky významná, je třeba zvážit možnou
úpravu dávky u antiepileptik s úzkým terapeutickým indexem, například karbamazepinu. Everolimus
neměl žádný vliv na změnu koncentrace před podáním dávky u antiepileptik, která jsou substráty
CYP3A4
Současné užívání inhibitorů ACE

Pacienti současně užívající ACE inhibitory bod 4.4
Souběžná ketogenní dieta

Účinek ketogenní diety může být zprostředkován pomocí inhibice mTOR. Neexistují však žádné
klinické údaje, a tak při ketogenní dietě za současného užívání everolimu nelze vyloučit možnost
aditivního efektu na nežádoucí účinky.

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Votubia méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Votubia nemají být k očkování
použity živé vakcíny. Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti
spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG Calmette-Guérin
Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě 4.8

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce
účinnou antikoncepci bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální
abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo
ženskou/mužskou sterilizaci
Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic ženy, které užívají everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit infertilitu u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována sekundární amenorea a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu stimulujícího hormonu samicbod

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Votubia má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají
být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
přípravkem Votubia objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III, zahrnující
dvojitě zaslepené a otevřené studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia <18 let; medián trvání expozice 36,8 měsíců [rozmezí 0,5 až 83,2]• EXIST-3 studii fáze III porovnávající podpůrnou léčbu nízkou a vysokou expozicí everolimu minimální hladina [LT] je v rozmezí 3-7 ng/ml [n=117] a vysoká minimální hladina [HT] je v
rozsahu 9-15 ng/ml [n=130]parciálními epileptickými záchvaty užívajících 1-3 antiepileptika. Medián trvání dvojitě
zaslepeného období studie byl 18 týdnů. Kumulativní medián trvání expozice přípravku Votubia
48,8• EXIST-2 studii fáze III s everolimem angiomyolipomem renálním angiomyolipomem pacienty užívající placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii užili nejméně jednu dávku everolimu• EXIST-1 studii fáze III s everolimem nezávisle na věku. Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 52,2 týdne u pacientů užívajících přípravek Votubia a 46,6 týdne placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii dávku everolimu• CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II
s everolimem u pacientů se SEGA
Nežádoucí účinky, které mají pravděpodobnou spojitost s přípravkem Votubia na základě posudků a
lékařských hodnocení všech nežádoucích účinků hlášených ve výše uvedených klinických studií, jsou
popsány níže.

Nejčastější nežádoucí účinky dle klesající četnostizvracení, kašel, vyrážka, bolest hlavy, amenorea, akné, pneumonie, infekce močových cest, sinusitida,
nepravidelná menstruace, faryngitida, snížená chuť k jídlu, únava, hypercholesterolemie a hypertenze.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 neutropenie, pyrexie, nepravidelná menstruace, hypofosfatemie, průjem a celulitida. Stupně odpovídají
CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 4 je uveden výskyt nežádoucích účinků založených na shromážděných datech od pacientů
užívajících everolimus ze tří TSC studií prodloužené fázeKategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté <1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené v TSC studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, pneumoniea, infekce močových
cest, sinusitida, faryngitida
Časté Zánět středního ucha, celulitida, streptokoková faryngitida, virová gastroenteritida,
gingivitida
Méně časté Herpes zoster, sepse, virová bronchitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Poruchy imunitního systému
Časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie, agresivita, podrážděnost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Méně časté Porucha chuti
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze
Časté Lymfedém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Epistaxe, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida b, průjem, zvracení
Časté Zácpa, nauzea, bolest břicha, flatulence, bolest úst, gastritida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážkac, akné
Časté Suchá kůže, akneiformní dermatitida, svědění, alopecie
Méně časté Angioedém
Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté Amenorea d, nepravidelná menstruace d
Časté Menoragie, ovariální cysty, vaginální krvácení
Méně časté Zpoždění menstruaced
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava
Vyšetření
Časté Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního
hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známoe Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce
a Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii b Zahrnuje rtech a c Zahrnuje generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku
d Četnost založená na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v
poolovaných datech
e Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B,
včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaná reakce během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy selhání ledvin kreatininu v séru. Doporučuje se sledovat funkce ledvin
V klinických studiích byl everolimus spojován s případy krvácení. Ve vzácných případech byly
pozorovány fatální následky v onkologických diagnózách závažné případy renálního krvácení.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii následky
Další závažné nežádoucí účinky zjištěné v onkologických klinických studiích a v postmarketingových
spontánních hlášeních byly srdeční selhání, plicní embolismus, hluboká žilní trombóza, porucha hojení
ran a hyperglykemie.

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním užívání ACE inhibitorů i bez nich

Pediatrická populace

V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii
fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let. V pivotní studii fáze III bylo
299 z 366 sledovaných pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty mladších 18 let.
Celkový typ, četnost a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u dětí a dospívajících se obecně
shodovaly s těmi pozorovanými u dospělých s výjimkou infekcí, které byly hlášené s vyšší četností a
závažností u dětí do 6 let. Celkem 49 ze 137 pacientů věku ≥ 18 let. Dva fatální případy kvůli infekci byly hlášeny u 409 pacientů ve věku < 18 let
užívajících everolimus.

Starší pacienti

Ve shromážděných bezpečnostních údajích onkologických nemocných bylo 37 % pacientů léčených
everolimem ve věku 65 let nebo starších. Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k
přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida plicního onemocnění
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou.

V případech podezření na předávkování je nezbytné stanovení hladin everolimu v krvi. U všech
případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření. Everolimus se nepovažuje za
dialyzovatelný ve významné míře

Pediatrická populace

Omezený počet pediatrických pacientů byl vystaven dávkám vyšším než 10 mg/m2/den. V těchto
případech nebyly hlášené žádné známky akutní toxicity.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-aktivity ribozomální protein-S6-kinázy elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
Everolimus může redukovat hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru U pacientů s TSC zvyšuje léčba everolimem hladiny VEGF-A a snižuje hladiny VEGF-D. Everolimus
je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk
hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních
nádorech in vitro a in vivo.

Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 patřící mezi onkogenní supresory. Ztráta buď TSC1 nebo TSC2 vede ke zvýšení hladiny rheb-GTP,
patřící do rodiny ras GTPáz, které interagují s komplexem mTORC1 a způsobují jeho aktivaci.
Aktivace mTORC1 vede ke spuštění kinázové signální cesty zahrnující aktivaci S6 kináz. Při
onemocnění syndromem TSC vedou inaktivační mutace v genech TSC1 nebo TSC2 ke vzniku
hamartomů kdekoli v lidském těle. Kromě patologických změn v mozkové tkáni tuberymTOR. mTOR reguluje syntézu bílkovin a několik dalších buněčných funkcí, které mohou ovlivnit
neuronální excitabilitu a epileptogenezi. Nadměrná aktivace mTOR vede k neuronální dysplazii,
aberantní axonogenesi a tvorbě dendritů, dále způsobuje zvýšení excitačních synaptických proudů,
snižuje myelinizaci a narušená kortikální laminární struktura způsobuje abnormality v neuronálním
vývoji a funkci. Z preklinických studií u modelových mTOR dysregulací v mozku vyplývá, že léčba
inhibitorem mTOR, jako je everolimus, může vést k prodloužení přežití, k potlačení záchvatů i bránit
rozvoji nových záchvatů, a tím může zabránit předčasnému úmrtí. Everolimus je tedy podle všeho
vysoce účinný u neuronálního modelu TSC, kde lze jeho prospěch přičíst k jeho účinkům na inhibici
mTORC1. Přesný mechanismus účinku působící pokles počtu záchvatů spojených s TSC však není
zcela objasněn.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie fáze III u pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty
EXIST-3 paralelní studie fáze III s přípravkem Votubia jako přídatnou terapií porovnávaným s placebem byla
provedena u pacientů s TSC a refrakterními parciálními epileptickými záchvaty. V této studii byly
parciální epileptické záchvaty definovány jako všechny senzorické epileptické záchvaty potvrzené
elektroencefalograficky EEG prokázán generalizovaný začátek epileptického záchvatu. Pacienti byli před vstupem do studie
léčeni souběžným podáváním stabilních dávek 1 až 3 antiepileptik. Studie se skládala ze tří částí:
8týdenní výchozí observační fáze; 18týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná hlavní léčebná
fáze podáván přípravek Votubia a následná fáze ≤48 týdnů, kde byl všem pacientům podáván přípravek
Votubia.

Ve studii byly nezávisle na sobě testovány dva různé primární cílové parametry: 1na léčbu definováný jako nejméně 50% snížení frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu
stavu v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze a 2záchvatů oproti výchozímu stavu v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly období bez záchvatů, podíl pacientů s >25% snížením
frekvence záchvatů oproti výchozímu stavu, rozložení snížení frekvence záchvatů oproti výchozímu
stavu dlouhodobé hodnocení frekvence záchvatů a celkovou kvalitu života.

Celkem bylo randomizováno 366 pacientů v poměru 1: 1,09: 1 k léčbě přípravkem Votubia v rozsahu nízkých expozic vysokých expozici věku pro celkovou populaci byl 10,1 let v hlavní léčebné fázi a 90 týdnů
Na počátku studie mělo 19,4 % pacientů parciální epileptický záchvaty bez poruchy vědomí
poruchou vědomí záchvaty záchvatyMedián počáteční frekvence záchvatů napříč všemi třemi rameny byl 35záchvatů během 28 dní pro
přípravek Votubia v LT rameni, 38 záchvatů pro Votubia v HT rameni a 42 záchvatů ve skupině
s placebem. U většiny pacientů 41,0 % pacientů užívalo 2 a 47,8 % ≥3 antiepileptika v průběhu studie. Základní údaje hovoří o lehké
až středně těžké mentální retardaci u pacientů ve věku 6-18 let schopností potřebných v každodenním životě a schopnosti socializace
Výsledky týkající se účinnosti pro primární cílový parametr jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5 EXIST-3 – Výskyt odpovědi frekvence záchvatů
Votubia Placebo

rozmezí LT
3-7 ng/ml
rozmezí HT
9-15 ng/ml
Statistika n=117 n=130 n=Respondéři – n Výskyt odpovědi 95% CI a 20,3, 37,3 31,5, 49,0 9,2, 22,OR 95% CI 1,16, 4,20 2,10, 7,32
p-hodnota Statisticky signifikantní podle Bonferroni-
Holmovy metody d
Ano Ano
Non-respondéři – n a 95% CI na základě Clopper-Pearsonovy metody
b OR a jeho 95% CI na základě logistické regresní analýzy napříč věkovými podskupinami. OR >upřednostňuje rameno s everolimem.
c p-hodnota vypočtena na základě stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu
d jednostranná korekce typu FWER
Byly pozorovány konzistentní výsledky pro podpůrnou analýzu mediánu procentuálního snížení oproti
počátečním hodnotám frekvence záchvatů 41,921,7
Výskyt období bez záchvatů bez záchvatůrameni Votubia HT oproti 0,8 %
Byl patrný vyšší podíl respondérů pro všechny odpovídající kategorie v rameni Votubia LT a v rameni
HT v porovnání s placebem zaznamenalo exacerbaci záchvatů oproti pacientům v rameni Votubia LT a HT.

Obrázek 1 EXIST-3 – Rozložení snížení frekvence záchvatů oproti počátečním hodnotám



























Homogenní a konzistentní efekt everolimu byl pozorován u všech hodnocených podskupin,
hodnoceno na základě primárních cílových parametrů účinnosti: dle věkových kategorií pohlaví, rasy a etnického původu, typu záchvatů, četnosti záchvatů před zahájením léčby, počtu a
názvu souběžně užívaných antiepileptik a povahy TSC tuberůLennox-Gastautovým syndromem nebyl studován a není určen pro primárně generalizované
epileptické záchvaty a pro pacienty bez kortikálních tuberů.

Tabulka 6 EXIST-3 – Výskyt odpovědi u frekvence záchvatů dle věku

Votubia Placebo
rozmezí LT
3-7 ng/ml
rozmezí HT
9-15 ng/ml

Věková kategorie n=117 n=130 n=<6 let n=33 n=37 n= Výskyt odpovědi až <12 let n=37 n=39 n= Výskyt odpovědi 12 až <18 let n=26 n=31 n= Výskyt odpovědi ≥18 letb n=21 n=23 n= Výskyt odpovědi a 95% CI na základě Clopper-Pearsonovy metody
b Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti u starších pacientů

Na konci hlavní fáze studie byla celková kvalita života u pacientů ve věku 2 až <11 let celkového skóre dle dotazníku Kvalita života s epilepsií v dětském věku [QOLCE]léčebných ramemech s přípravkem Votubia oproti rameni s placebem.

Exacerbace
≤-Beze změny
>-25 až <
25% resp.
25 až <50% resp.
50 až <
75% resp.
75 až <
Bez záchvatů
Chybějící
Snížení frekvence záchvatů oproti počátečním
hodnotám Množství pacientů



Votubia 3-7 ng/ml
Votubia 9-15 ng/ml
Placebo

12,8 11,20,35,18,41,23,30,22,17,20,9,6,15,5,0 5,1 3,0,8 0,Snížení frekvence záchvatů bylo udrženo během hodnotícího období trvajícího přibližně 2 roky.
Na základě analýzy citlivosti zvažující pacienty, kteří předčasně ukončili léčbu everolimem jako non-
respondeři, byly pozorovány výskyty odpovědí 38,4 % everolimu a 44,4 %
Studie fáze III u pacientů se SEGA
EXIST-1 s přípravkem Votubia porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů se SEGA, bez ohledu na
věk. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího
placeba. Pro zařazení do studie byla požadovaná přítomnost minimálně jedné SEGA léze o velikosti
≥1,0 cm v nejdelším průměru určená užitím MRI Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA
≥1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt SEGA odpovědi založený na nezávislém
centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití antiepileptik, která
indukují enzymy, v čase randomizace
Klíčové sekundární parametry v hierarchickém pořadí sledování zahrnovaly absolutní změnu četností
veškerých epileptických záchvatů během 24hodinového EEG od výchozího stavu do 24. týdne, doby
do progrese SEGA a výskytu odpovědi kožních lézí.

Celkem bylo randomizováno 117 pacientů, 78 pro přípravek Votubia a 39 pro placebo. Obě léčebná
ramena byla obecně dobře vyvážená s ohledem na demografické charakteristiky a charakteristiky
onemocnění ve výchozím stavu a anamnézu předchozí léčby SEGA. V celkové pacientské populaci
tvořili 57,3 % muži a 93,2 % běloši. Medián věku pro celkovou populaci byl 9,5 roku pro rameno s přípravkem Votubia: 1,0 až 23,9; věkové rozmezí pro rameno s placebem: 0,8 až 26,669,2 % pacientů bylo ve věku 3 až <18 let a 17,1 % bylo při náboru mladších 3 let.

Celkem 79,5 % zařazených pacientů mělo bilaterální SEGA léze, 42,7 % pacientů mělo ≥2 cílové léze
SEGA, 25,6 % pacientů mělo spodní růst, 9,4 % pacientů mělo radiologický průkaz hluboké
parenchymatózní invaze, 6,8 % pacientů mělo radiologický průkaz hydrocefalu a 6,8 % pacientů
podstoupilo předchozí chirurgický zákrok pro SEGA. Celkem 94,0 % pacientů mělo kožní léze ve
výchozím stavu a 37,6 % pacientů mělo cílové renální léze/angiomyolipomy angiomyolipom ≥1 cm v nejdelším průměru
Medián trvání léčby v zaslepené fázi studie byl 9,6 měsíce užívajících přípravek Votubia a 8,3 měsíců
Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru
nejlepší celkové odpovědi SEGA v rameni s Votubií oproti 0 % pacientů v rameni s Votubií, kteří měli radiologický průkaz hydrocefalu ve výchozím stavu, dosáhlo
snížení objemu mozkových komor.

Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období
progrese SEGA a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. Všichni
pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku everolimu byli sledováni do vysazení léčivého přípravku nebo
do ukončení studie. V době finální analýzy byl medián trvání expozice u všech těchto pacientů
204,9 týdnů analýze na 57,7 %
U žádného pacienta v průběhu celé studie nebyl potřebný chirurgický zákrok pro SEGA.

Tabulka 7 EXIST-1 – odpověď SEGA

Primární analýza3 Finální
analýza Votubia Placebo p-hodnota Votubia
n=78 n=39 n= Výskyt odpovědi SEGA1, 2 - Odpověď 34,6 0 57, Stabilní onemocnění 62,8 92,3 39, Progrese 0 7,7 Nevyhodnotitelné 2,6 0 2,1 podle nezávislého centrálního radiologického hodnocení
SEGA odpovědi byly potvrzené opakovaným snímkováním. Odpověď byla definovaná jako:
≥50% snížení celkového objemu SEGA oproti výchozímu stavu, plus žádné jednoznačné zhoršení
necílových SEGA lézí, plus absence nového SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru plus žádný nový
nebo zhoršující se hydrocefalus.
Primární analýza dvojitě zaslepené faze
Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice
everolimu byl 204,9 týdnů

Konzistentní léčebné výsledky byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách antiepileptik indukujících aktivitu enzymů oproti nepoužití antiepileptik indukujících aktivitu enzymů,
pohlaví a věk
Během dvojitě zaslepené fáze bylo patrné zmenšení objemu SEGA během úvodních 12 týdnů léčby
přípravkem Votubia: u 29,7 % došlo k ≥30% zmenšení objemu. Trvalé zmenšení bylo patrné: ve 24. týdnu mělo 41,9 % pacientů ≥50 % zmenšení a 78,4 %
U osob léčených everolimem přetrvávala odpověď nádoru, která byla dosažena již po 12 týdnech léčby everolimem, i v pozdějších
časových bodech. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% zmenšení objemu SEGA, byl 45,9 %
dosáhli alespoň 30% snížení množství SEGA byl 71,4 % 192. týdnu od začátku léčby.

Analýza prvního klíčového sekundárního cílového parametru, změny četnosti záchvatů byla
neprůkazná; tudíž navzdory skutečnosti, že pozitivní výsledky byly zjištěny ve dvou následujících
sekundárních cílových parametrech nemohou být formálně uznány jako statisticky signifikantní.

Medián doby do progrese SEGA založený na centrálním radiologickém hodnocení nebyl dosažen
v žádném rameni léčby. Progrese byly pozorovány pouze v rameni s placebem Odhadovaný výskyt bez progrese v měsíci 6 byl 100 % v rameni s Votubií a 85,7 % v rameni
s placebem. Dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných do skupiny s everolimem či do skupiny
s placebem, kde pacienti později přešli na everolimus, prokázalo přetrvávající odpověď.

V době primární analýzy Votubia prokázala klinicky významné zlepšení odpovědi kožních lézí
2,9, 24,858,1 %
Studie fáze II u pacientů se SEGA
Byla provedena prospektivní, otevřená jednoramenná studie fáze II účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Votubia u pacientů se SEGA. Pro vstup do studie byl vyžadován opakovaný radiologický průkaz růstu SEGA.

Primárním cílovým parametrem účinnosti během základní 6měsíční fáze léčby byly změny v objemu
SEGA stanovené nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Po základní fázi léčby mohl být
pacient převeden do prodloužené fáze, kde byly objemy SEGA hodnoceny každých 6 měsíců.

Přípravek Votubia užívalo celkem 28 pacientů; průměrný věky byl 11 let mužů, 86 % bělochů. Třináct pacientů komoře.

Objem primárního SEGA se snížil v měsíci 6 oproti výchozímu stavu U žádného pacienta se nevyvinuly nové léze, zhoršení hydrocefalu nebo zvýšený intrakraniální tlak a
žádný nevyžadoval chirurgickou resekci nebo jinou léčbu SEGA.

Tabulka 8 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času

Objem SEGA
Nezávislé centrální hodnocení
Výchozí
stav
n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Měsíc n=Objem primárního tumoru
Průměr
odchylka2,1,1,1,1,1,1,Medián 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1, Rozmezí 0,49 - 0,31 - 7,0,29 - 8,0,20 - 4,0,22 - 6,0,18 - 4,0,21 - 4,Snížení od výchozího stavu
Průměr
odchylka 1,1,1,1,1,1,Medián 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0, Rozmezí 0,06 - 6,0,02 - 6,-0,55 - 0,15 - 7,0,00 - -0,74 - Procentuální snížení od výchozího stavu, n ≥50 % 9 ≥30 % 21 >0 % Žádná
změna
0 0 0 0 1
Robustnost a konzistence primární analýzy byla podložena:
− změnou v objemu primárního SEGA podle hodnocení v místě zkoušejícího pacientů se snížením o ≥30 % a 39,3 % pacientů se snížením o ≥50 %
− změnou v objemu celkového SEGA podle hodnocení v nezávislém centru hodnocení v místě zkoušejícího
Jeden pacient splnil předem specifikovaná kriteria pro úspěch léčby byl dočasně vyřazen z terapie ve studii, nicméně nový růst SEGA byl zřejmý při dalším hodnocení za
4,5 měsíce a léčba byla znovu zahájena.

Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců účinnost.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia body 4.4 a 4.8nádorem prsu léčby Afinitorem orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst prvních 8 týdnů léčbypacientůa nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl
shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC indikacích, s výjimkou mírně zvýšené
četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 %

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Votubia u všech podskupin pediatrické populace s angiomyolipomem o použití u dětí viz bod 4.2
Držitel rozhodnutí o registraci dokončil plán pediatrického výzkumu u přípravku Votubia pro
refrakterní epileptické záchvaty spojenými s TSC. Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován
tak, aby obsahoval výsledky studií s přípravkem Votubia u pediatrické populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků systémovou expozici přípravku Votubia
10 mg tablety o 54 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %.

U zdravých jedinců užívajících jednorázovou dávku 9 mg dispergovatelné tablety snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků AUC o 11,7 % a maximální koncentraci
v krvi Cmax o 59,8 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 29,5 % a Cmax o 50,2 %.

Jídlo však nemělo zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze 24 hodin po podání
jakékoli lékové formy.

Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence
Ve studii relativní biologické dostupnosti byla AUC0-inf pro 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných
jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako neporušené tablety a
Cmax pro 5 x 1 mg tablet everolimu v suspenzi byla 72 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

V bioekvivalenční studii byla AUC0-inf pro 5 mg dispergovatelných tablet podaných jako suspenze ve
vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu a Cmax pro 5 mg dispergovatelných tablet
v suspenzi byla 64 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
přípravek Votubia v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně
74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.
U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální
kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Preklinické studie u potkanů prokazují:
• Rychlé vychytávání everolimu v mozku následované pomalým vyplavováním
• Radioaktivní metabolity [3H]everolimu nepřekračují významnou měrou hematoencefalickou
bariéru
• Na dávce závislou penetraci everolimu do mozku, která je v souladu s hypotézou saturace
efluxní pumpy přítomné v kapilárních endoteliálních buňkách v mozku
• Souběžné podávání PgP inhibitoru cyklosporinu zvyšuje expozici everolimu v kůže mozkové,
která je shodná s inhibicí PgP v hematoencefalické bariéře.

O distribuci everolimu v lidském mozku nejsou dostupná žádná klinická data. Preklinické studie
u potkanů prokázaly distribuci do mozku po podání intravenózní i perorální cestou.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory
24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážnem stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po
podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika přípravku Votubia byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet Votubia u 8 a 34 dospělých subjektů s poruchou funkce
jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii byla u 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater hodnota AUC everolimu dvakrát vyšší oproti hodnotě zjištěné u 8 subjektů s normální funkcí jater.

Ve druhé studii s 34 subjekty s různým poškozením funkce jater porovnávanými se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater zvýšení expozice k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky body 4.2 a 4.4
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu transplantaci u transplantovaných pacientů.

Pediatrická populace

U pacientů se SEGA byla Cmin everolimu v rozmezí dávek od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2 přibližně
přiměřená dávce.

U pacientů se SEGA byl geometrický průměr hodnot Cmin normalizovaný na mg/m2 dávky u pacientů
do 10 let a a u pacientů ve věku 10-18 let nižší o 54 % respektive o 40 % než tyto hodnoty zjištěné
u dospělých pacientů pacientů. Omezené množství údajů u pacientů do 3 let povrchu těla u dospělých. Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů do 3 let dosaženo
dříve
Farmakokinetika everolimu nebyla studována u pacientů mladších než 1 rok. Uvádí se však, že
aktivita CYP3A4 je při narození snížena a zvyšuje se během prvního roku života, což by mohlo
ovlivňovat clearance u této skupiny pacientů.

Populační farmakokinetická analýza zahrnující 111 pacientů se SEGA v rozmezí od 1,0 do 27,4 let
vztažená k ploše tělesného povrchu je obecně vyšší u mladších pacientů. Populační farmakokinetické
modelové studie ukázaly, že u pacientů do 3 let je nutná počáteční dávka 7 mg/m2 k dosažení Cmin
v rozmezí 5 až 15 ng/ml. Z toho důvodu se u skupiny pacientů se SEGA ve věku od 1 do méně než
let doporučuje vyšší počáteční dávka 7 mg/m2
U pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty léčených přípravkem Votubia
dispergovatelné tablety byl u mladších pacientů pozorován trend směrem k nižším hodnotám Cmin
normalizovaným na dávku mladších věkových skupin, což indikuje vyšší clearance everolimu u mladších pacientů

U pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty byly sledovány koncentrace přípravku
Votubia u 9 pacientů ve věku mezi 1 a <2 roky. Podány byly dávky 6 mg/m2 v rozmezí 1 až 5 mgcelkem >50 měřenížádné údaje.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku
Etnická příslušnost
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace po perorálním podání clearance
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

U pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty podmíněná logistická regresní analýza na
základě hlavní fáze studie CRAD001M2304 k odhadu pravděpodobnosti výskytu odpovědi záchvatů v
závislosti na časově normalizované Cmin [2násobné zvýšení TN-Cmin bylo spojeno s 2,172násobným nárůstem pravděpodobnosti odpovědi záchvatů na léčbu s pozorovanými TN-Cmin v rozmezí 0,97 ng/ml až
16,40 ng/ml. Počáteční frekvence záchvatů byla významným faktorem v odpovědi záchvatu na léčbu
základě lineárního regresního modelu předpovídající absolutní frekvenci záchvatů v průběhu
udržovací léčby hlavní léčebné fáze, které naznačily, že při 2násobném zvýšení TN-Cmin došlo ke
statisticky významnému snížení absolutní frekvence záchvatů o 28 % frekvence záchvatů i TN-Cmin byly oba významnými faktory záchvatů na základě lineárního regresního modelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opicoči a u myší toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opichladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů
u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto
případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg dávkou 10 mg
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a
poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů zahrnovala systémová toxicita snížení přírůstků tělesné
hmotnosti, spotřeby potravy a zpožděné dosažení některých vývojových parametrů s úplnou nebo
částečnou úpravou po ukončení podávání. Zdá se, že nejsou signifikantní rozdíly ve vnímavosti
juvenilních zvířat k nežádoucím účinkům everolimu v porovnání s dospělými jedinci s možnou
výjimkou nálezů na čočkách specifických pro potkany Studie toxicity u juvenilních opic neprokázala významnou toxicitu.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a
potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické
expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen Magnesium-stearát
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Krospovidon typ A
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety

roky.

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

roky.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

roky.

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

roky.

Stabilita suspenze připravené k použití byla prokázána na dobu 30 minut při použití perorální
stříkačky nebo na dobu 60 minut při použití malé sklenice. Suspenze musí být podána okamžitě po
přípravě. Pokud není podána do 30 minut po přípravě při použití perorální stříkačky nebo do 60 minut
při použití malé sklenice, musí být suspenze zlikvidována a musí být připravena nová suspenze.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC jednodávkový perforovaný blistr obsahující 10 x 1 dispergovatelnou tabletu.

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahuje 30 x 1 dispergovatelnou tabletu.

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahují 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 dispergovatelnou tabletu.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahují 30 x 1 nebo 100 x 1 dispergovatelnou tabletu.

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahují 30 x 1 nebo 100 x 1 dispergovatelnou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod pro použití a zacházení s přípravkem

Použití perorální stříkačky
Předepsaná dávka přípravku Votubia dispergovatelné tablety se vloží do perorální dávkovací stříkačky
o objemu 10 ml se stupnicí po 1 ml. Nesmí být překročena celková dávka 10 mg přípravku Votubia
dispergovatelné tablety při použití maximálně 5 dispergovatelných tablet ve stříkačce. Pokud jsou
požadovány vyšší dávky nebo počet tablet, musí být připravena další stříkačka. Dispergovatelné
tablety se nesmí lámat ani drtit. Přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu se natáhne do stříkačky. Naplněná
stříkačka se umístí na 3 minuty do nádoby tablety nezmění na suspenzi. Bezprostředně před podáním se musí stříkačka 5krát zlehka otočit. Po
podání připravené suspenze se do stejné stříkačky natáhne přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu, obsah
se promíchá, aby se rozpustily zbývající částice. Musí se podat celý obsah stříkačky.

Použití malé sklenice
Předepsaná dávka přípravku Votubia dispergovatelné tablety se vloží do malé sklenice objem 100 mlpřípravku Votubia dispergovatelné tablety při použití maximálně 5 dispergovatelných tablet ve
sklenici. Pokud jsou požadovány vyšší dávky nebo počet tablet, musí být připravena další sklenice.
Dispergovatelné tablety se nesmí lámat ani drtit. Musí se vyčkat tři minuty, aby se vytvořila suspenze.
Bezprostředně před vypitím se obsah zlehka promíchán lžičkou. Po podání připravené suspenze se
přidá 25 ml vody a zamíchá stejnou lžičkou, aby se rozpustily veškeré zbývající částice. Musí se podat
celý obsah sklenice.

Úplný ilustrovaný návod pro použití je doplněn na konci příbalové informace, viz “Pokyny pro
použití”.

Důležité informace pro ošetřovatele

Objem topické absorpce everolimu není známý. Proto se ošetřovatelům doporučuje, aby se vyhnuli
kontaktu se suspenzí. Před a po přípravě suspenze je nutné si pečlivě umýt ruce.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety

EU/1/11/
Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

EU/1/11/710/009-
Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

EU/1/11/710/012-
Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

EU/1/11/710/014-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září Datum posledního prodloužení registrace: 23. července

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 2,5 mg tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tableta

10 x 1 tableta
30 x 1 tableta
100 x 1 tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/001 10 x 1 tableta
EU/1/11/710/002 30 x 1 tableta
EU/1/11/710/003 100 x 1 tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 2,5 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 2,5 mg tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 5 mg tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tableta

30 x 1 tableta
100 x 1 tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/004 30 x 1 tableta
EU/1/11/710/005 100 x 1 tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 5 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 5 mg tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 10 mg tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tableta

10 x 1 tableta
30 x 1 tableta
100 x 1 tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/006 30 x 1 tableta
EU/1/11/710/007 100 x 1 tableta
EU/1/11/710/008 10 x 1 tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 10 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 10 mg tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 1 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Dispergovatelná tableta

30 x 1 dispegovatelná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před podáním musí být tablety dispergovány ve vodě.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/016 30 x 1 dispergovatelná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety, zkrácená forma přijata, pokud je vyžadováno z technických
důvodů


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 2 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Dispergovatelná tableta

10 x 1 dispegovatelná tableta
30 x 1 dispergovatelná tableta
100 x 1 dispergovatelná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před podáním musí být tablety dispergovány ve vodě.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/009 10 x 1 dispergovatelná tableta
EU/1/11/710/010 30 x 1 dispergovatelná tableta
EU/1/11/710/011 100 x 1 dispergovatelná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety, zkrácená forma přijata, pokud je vyžadováno z technických
důvodů


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 3 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Dispergovatelná tableta

30 x 1 dispergovatelná tableta
100 x 1 dispergovatelná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před podáním musí být tablety dispergovány ve vodě.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/012 30 x 1 dispergovatelná tableta
EU/1/11/710/013 100 x 1 dispergovatelná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety, zkrácená forma přijata, pokud je vyžadováno technických
důvodů


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Dispergovatelná tableta

30 x 1 dispergovatelná tableta
100 x 1 dispergovatelná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před podáním musí být tablety dispergovány ve vodě.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/710/014 30 x 1 dispergovatelná tableta
EU/1/11/710/015 100 x 1 dispergovatelná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety, zkrácená forma přijata, pokud je vyžadováno z technických
důvodů


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Votubia 2,5 mg tablety
Votubia 5 mg tablety
Votubia 10 mg tablety
everolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Votubia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votubia užívat
3. Jak se přípravek Votubia užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Votubia uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Votubia a k čemu se používá

Přípravek Votubia je protinádorový léčivý přípravek, který může blokovat růst určitých buněk v těle.
Obsahuje léčivou látku zvanou everolimus, která může zmenšovat velikost nádorů ledvin nazývaných
renální angiomyolipomy a mozkových nádorů zvaných subependymální obrovskobuněčné
astrocytomy komplex tuberózní sklerózy
Přípravek Votubia tablety se používá k léčbě:
- TSC s angiomyolipomem ledvin u dospělých pacientů, u kterých není nutný bezprostřední
chirurgický zákrok.
- SEGA spojenému s TSC u dospělých a dětí, u kterých není vhodný chirurgický zákrok.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votubia užívat

Pokud se léčíte s TSC a angiomyolipomem ledvin, přípravek Votubia Vám může předepsat pouze
lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC.

Pokud se léčíte se SEGA spojeným s TSC, přípravek Votubia Vám může předepsat pouze lékař, který
má zkušenosti s léčbou pacientů se SEGA a který má přístup ke krevním testům, které budou měřit
množství přípravku Votubia v krvi.

Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných pokynů uvedených v této
příbalové informaci. Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se přípravku Votubia nebo důvodu, proč
Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.

Neužívejte přípravek Votubia
− jestliže jste alergickýnebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku Jestliže jste měl
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Votubia se poraďte se svým lékařem:
− jestliže máte jakékoli problémy s játry, nebo jestliže jste někdy mělpoškodit játra. V tomto případě Vám může lékař předepsat jinou dávku přípravku Votubia nebo
zastavit léčbu, buď na kratší dobu nebo trvale.
− jestliže máte cukrovku cukru v krvi a zhoršit cukrovku. To může vést k tomu, že budete potřebovat inzulin a/nebo
užívat žízeň nebo častější močení.
− jestliže máte být očkovánméně účinné. V případě použití u dětí se SEGA je před zahájením léčby přípravkem Votubia
důležité prodiskutovat s lékařem očkovací program dítěte.
− jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Votubia může zvýšit hladinu cholesterolu a/nebo
dalších tuků v krvi.
− pokud jste nedávno podstoupilVotubia může zvýšit riziko potíží při hojení ran.
− pokud trpíte infekcí. Může být nezbytné léčit infekci před zahájením léčby přípravkem Votubia.
− pokud jste mělpřípravkem Votubia znovu objevit − pokud jste podstoupil
Přípravek Votubia také může:
− způsobit vředy v ústech.
− oslabit imunitní systém přípravek Votubia užíváte. Pokud máte horečku nebo jiné známky infekce, sdělte to svému
lékaři. Některé infekce mohou být závažné a mohou u dospělých i dětí vést k úmrtí.
− ovlivnit funkci ledvin. Proto bude lékař sledovat funkci ledvin v období, kdy budete užívat
přípravek Votubia.
− způsobit dušnost, kašel a horečku − způsobit komplikace při radiační terapii. Závažné komplikace ozařování zvracení, průjem, kožní vyrážky a bolest v ústech, dásních a krkuúmrtí, byly pozorovány u některých pacientů, kteří užívali everolimus současně s radiační
terapií nebo kteří užívali everolimus krátce poté, kdy podstoupili ozařování. Rovněž byly
v místech předchozího ozařování u pacientů, kteří v minulosti podstoupili radiační terapii,
hlášeny radiační reakce Informujte svého lékaře, pokud plánujete v blízké budoucnosti podstoupit radiační terapii nebo
pokud jste ji již dříve podstoupil
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objevily tyto příznaky.

Vyšetření krve Vám budou prováděna před léčbou a pravidelně během léčby. Tímto způsobem Vám
bude kontrolován počet krvinek zjistilo, zda na ně Votubia nemá nežádoucí účinky. Vyšetřením krve bude také kontrolována funkce
ledvin transaminázpřípravkem Votubia.

Pokud užíváte přípravek Votubia k léčbě SEGA spojenému s TSC, jsou ke změření množství
přípravku Votubia v krvi nezbytné také pravidelné krevní testy, které pomohou lékaři rozhodnout
o správném množství přípravku Votubia, který potřebujete.

Děti a dospívající
Přípravek Votubia mohou užívat děti a dospívající se SEGA spojeným s TSC.

Přípravek Votubia není určen pro děti a dospívající s TSC, kteří mají angiomyolipom ledvin při
současné absenci SEGA, protože jeho použití nebylo u těchto pacientů studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Votubia
Přípravek Votubia může ovlivnit účinky některých jiných léčivých přípravků. Jestliže souběžně
s přípravkem Votubia užíváte jiné léky, může Vám lékař změnit dávku přípravku Votubia nebo
ostatních léčivých přípravků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Votubia:
− ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a jiné protiplísňové přípravky, užívané
k léčbě plísňových infekcí.
− klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, antibiotika užívaná k léčbě bakteriálních
infekcí.
− ritonavir a další léčivé přípravky užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.
− verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních potíží nebo vysokého krevního tlaku.
− dronedaron, lék užívaný k podpoře regulace srdečního tepu.
− cyklosporin užívaný k zastavení odmítnutí transplantovaných orgánů tělem.
− imatinib užívaný k zamezení růstu abnormálních buněk.
− inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu vysokého krevního tlaku nebo jiných potíží týkajících se srdce a cév.
− kanabidiol
Následující látky mohou omezit účinnost léčby přípravkem Votubia:
− rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − efavirenz nebo nevirapin užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.
− třezalka tečkovaná jiných stavů.
− dexamethason, kortikosteroidy používané k léčbě různých stavů včetně zánětlivých nebo
imunitních potíží.
− fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a jiná antiepileptika užívaná k léčbě křečí nebo
epileptických záchvatů.

Během léčby přípravkem Votubia se nemají všechny výše uvedené léčivé přípravky užívat. Pokud
užíváte kterýkoli z těchto přípravků, může Vám lékař tento přípravek zaměnit za jiný nebo může
změnit dávkování přípravku Votubia.

Pokud užíváte přípravky k léčbě epilepsie, může změna antiepileptického léku vyžadovat změnu dávky přípravku Votubia. Rozhodne o tom Váš lékař. Pokud
dojde ke změně dávky antiepileptika, informujte o tom svého lékaře.

Přípravek Votubia s jídlem a pitím
Pokud užíváte přípravek Votubia, vyhýbejte se konzumaci grapefruitů a grapefruitové šťávy. Může to
zvýšit množství přípravku Votubia v krvi, možná až na škodlivou úroveň.


Těhotenství, kojení a plodnost

Těhotenství
Votubia může poškodit nenarozené dítě a užívání se během těhotenství nedoporučuje. Informujte
svého lékaře o tom, že jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná.

Ženy, které by mohly otěhotnět, musí během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby používat vysoce
účinnou antikoncepci. Jestliže si navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než užijete další dávku přípravku Votubia.

Kojení
Votubia může poškodit kojence. Během léčby a 2 týdny po poslední dávce přípravku Votubia byste
neměla kojit. Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři.

Plodnost
Votubia může ovlivnit mužskou a ženskou plodnost. Poraďte se se svým lékařem, pokud chcete počít
dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se cítíte neobvykle unavenýobsluze strojů zvýšenou pozornost.

Přípravek Votubia obsahuje laktózu
Přípravek Votubia obsahuje laktózu cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Votubia užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Přípravek Votubia
existuje ve formě tablet a ve formě dispergovatelných tablet. Důsledně užívejte pouze tablety nebo
pouze dispergovatelné tablety a nikdy neužívejte kombinaci obou lékových forem. Pokud si nejste
jistý
Kolik přípravku Votubia užívat
Pokud užíváte přípravek Votubia k léčbě TSC s angiomyolipomem ledvin, je obvyklá denní dávka
10 mg užívaná jednou denně.

Lékař může doporučit vyšší nebo nižší dávku na základě individuálních potřeb léčby, například pokud
máte problémy s ledvinami nebo pokud kromě přípravku Votubia užíváte některé další léčivé
přípravky.

Pokud užíváte přípravek Votubia k léčbě TSC se SEGA, lékař stanoví dávku přípravku Votubia,
kterou potřebujete užívat, v závislosti na:
- Vašem věku
- velikosti Vašeho těla
- zdraví Vašich jater
- dalších lécích, které užíváte.

Během léčby přípravkem Votubia Vám budou prováděny krevní testy. Slouží ke stanovení množství
přípravku Votubia v krvi a k nalezení pro Vás nejvhodnější dávky přípravku.

Jestliže se u Vás během užívání přípravku Votubia objeví určité nežádoucí účinky Vám lékař snížit dávku nebo léčbu přerušit, a to buď krátkodobě, nebo trvale.


Jak užívat tento lék
- Přípravek Votubia tablety užívejte jednou denně.
- Užívejte je vždy ve stejnou denní dobu.
− Užívejte jej důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla, ale musíte to dělat stejně každý den.

Spolkněte tablety celé a zapijte je sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte. Pokud užíváte tablety
Votubia k léčbě TSC se SEGA a pokud nejste schopnýsklenici vody:
− Vhoďte požadovaný počet tablet do sklenice vody − Mírně míchejte obsah sklenice, dokud se tablety nerozpadnou okamžitě vypijte.
− Znovu naplňte sklenici stejným objemem vody obsah. Vypijte celý objem, abyste si byl jistýtablety.
− Pokud je to nutné, napijte se další vody, abyste vypláchl
Zvláštní pokyny pro ošetřovatele
Ošetřovatelům se doporučuje, aby se vyhnuli kontaktu se suspenzí přípravku Votubia tablety. Před a
po přípravě suspenze je nutné umýt si pečlivě ruce.

Jestliže jste užil− Jestliže jste užilVaše tablety, okamžitě navštivte lékaře nebo jděte okamžitě do nemocnice. Může být nezbytné
neodkladné ošetření.
− Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař zjistil, co jste užil
Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomněldávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Votubia tablety, aniž by Vám to sdělil lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

PŘESTAŇTE užívat přípravek Votubia a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás nebo
u Vašeho dítěte objeví některý z následujících příznaků alergické reakce:
• Dýchací potíže nebo potíže při polykání
• Otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku • Silné svědění kůže se zarudlou vyrážkou nebo kopřivkové pupeny


Závažné nežádoucí účinky přípravku Votubia zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky − Horečka, kašel, dýchací potíže, sípání jako pneumonie
Časté nežádoucí účinky − Otok, pocit tíže nebo napětí, bolest, omezená pohyblivost částí těla v těle a jde o možný příznak abnormálního nahromadění tekutiny v měkké tkáni způsobeného
blokádou lymfatického − Vyrážka, svědění, kopřivka, dýchací potíže nebo potíže při polykání, závratě alergické reakce, také známé jako hypersenzitivita− Horečka, kašel, dýchací potíže, sípání
Méně časté nežádoucí účinky − Vyrážka s malými tekutinou vyplněnými puchýřky, vyskytujících se na zarudlé kůži virové infekce, která může být závažná, také známá jako pásový opar− Horečka, zimnice, rychlé dýchání a srdeční tep, vyrážka a možná zmatenost a dezorientace

Pokud se u Vás objeví jakýkoliv z těchto nežádoucích účinků, informujte okamžitě svého lékaře,
jelikož tyto nežádoucí účinky mohou být život ohrožující.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Votubia zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky − Infekce horních cest dýchacích
− Bolest v krku a rýma − Bolest hlavy, tlak v oblasti očí, nosu nebo tváří také známé jako sinusitida− Infekce močových cest
− Vysoká hladina lipidů − Snížená chuť k jídlu
− Bolest hlavy
− Kašel
− Vředy v ústech
− Průjem
− Zvracení
− Akné
− Kožní vyrážka
− Únava
− Horečka
− Potíže s menstruací jako je absence pravidelného menstruačního krvácení nepravidelná menstruace
− Bolest v krku − Bolest hlavy, závratě, známky vysokého krevního tlaku

Časté nežádoucí účinky − Infekce středního ucha
− Oteklé, krvácející dásně − Zánět kůže − Vysoká hladina lipidů − Snížená hladina fosfátu v krvi − Vysoká hladina cukru v krvi − Únava, dušnost, závratě, bledost anemie− Horečka, bolest v krku nebo vředy v ústech způsobené infekcí krvinek, také známé jako leukopenie, lymfopenie, neutropenie− Spontánní krvácení nebo tvorba podlitin známé jako trombocytopenie− Bolest v ústech
− Krvácení z nosu − Žaludeční nevolnost jako pocit na zvracení − Bolest břicha
− Silná bolest v podbřišku a oblasti pánve, která může být ostrá s nepravidelným menstruačním
cyklem − Nadměrné množství plynu ve střevech − Zácpa
− Bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení, průjem, vzedmutí a plynatost břicha žaludeční sliznice, také známé jako gastritida nebo virová gastroenteritida− Suchá kůže, svědění − Zánětlivé projevy na kůži charakterizované zarudnutím, svěděním a výskytem cyst vyplněných
ronící tekutinou, které se stávají šupinaté, strupovité nebo ztvrdlé − Vypadávání vlasů − Bílkovina v moči
− Menstruační potíže jako je silná menstruace − Potíže se spánkem − Podrážděnost
− Agresivita
− Vysoká hladina enzymu zvaného krevní laktátdehydrogenáza, která poskytuje informaci
o zdraví určitých orgánů
− Vysoká hladina hormonu spouštějícího ovulaci − Ztráta tělesné hmotnosti

Méně časté nežádoucí účinky − Svalové křeče, horečka, červenohnědá moč, které mohou být příznakem svalové poruchy
− Vlhký kašel, bolest na hrudi, horečka bronchitida− Porucha vnímání chuti − Menstruační potíže jako je zpožděná menstruace
− Vyšší hladina ženského pohlavního hormonu krvi
Není známo • Radiační reakce v místě předchozí radiační léčby • Zhoršení nežádoucích účinků radiační léčby

Pokud se některý z těchto nežádoucích účinků projeví v závažné míře, sdělte to prosím svému
lékaři a/nebo lékárníkovi. Většina z těchto nežádoucích účinků je lehká nebo středně těžká a
většinou vymizí, pokud je Vaše léčba na několik dní přerušena.

Další nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících everolimus k léčbě jiných stavů než TSC:
− Poruchy ledvin: změna frekvence nebo absence močení mohou být příznakem selhání ledvin a
byly zjištěny u některých pacientů užívajících everolimus. Další příznaky mohou zahrnovat
pozměněné funkční testy ledvin − Příznaky srdečního selhání jako je dušnost, dýchací potíže v poloze vleže, otok chodidel a
nohou
− Úplný nebo částečný uzávěr cévy trombózav lýtku, zarudnutí nebo zvýšenou teplotu kůže v postiženém místě
− Problémy s hojením ran
− Vysoká hladina cukru v krvi
U některých pacientů užívajících everolimus byla zjištěna reaktivace Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás během léčby everolimem objeví příznaky hepatitidy B. Prvními
příznaky mohou být horečka, kožní vyrážka, bolest a zánět kloubů. Dalšími příznaky mohou být
únava, ztráta chuti k jídlu, pocit na zvracení, žloutenka stolice nebo tmavá moč mohou být také příznaky hepatitidy.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Votubia uchovávat

− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
− Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a fólii blistru.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
− Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
− Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
− Otevřete blistr bezprostředně před užitím přípravku Votubia tablety.
− Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete poškození nebo známek manipulace s balením.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Votubia tablety obsahuje
− Léčivou látkou je everolimusum.
Jedna tableta přípravku Votubia 2,5 mg obsahuje everolimusum 2,5 mg.
Jedna tableta přípravku Votubia 5 mg obsahuje everolimusum 5 mg.
Jedna tableta přípravku Votubia 10 mg obsahuje everolimusum 10 mg.
- Pomocnými látkami jsou butylhydroxytoluen hypromelosa, krospovidon typ A a laktosa

Jak přípravek Votubia tablety vypadá a co obsahuje toto balení
Votubia 2,5 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “LCL” na jedné straně a
“NVR” na straně druhé.
Votubia 5 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR”
na straně druhé.
Votubia 10 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “UHE” na jedné straně a
“NVR” na straně druhé.

Votubia 2,5 mg tablety jsou dostupné v baleních po 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tableta
v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 tabletu.
Votubia 5 mg tablety jsou dostupné v baleních po 30 x 1 nebo 100 x 1 tableta v jednodávkových
perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 tabletu.
Votubia 10 mg tablety jsou dostupné v baleních po 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tableta
v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 tabletu.

Na trhu ve Vaší zemi nemusí být dostupné všechny velikosti balení nebo síly.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro uživatele

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety
Votubia 2 mg dispergovatelné tablety
Votubia 3 mg dispergovatelné tablety
Votubia 5 mg dispergovatelné tablety
everolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Votubia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votubia užívat
3. Jak se přípravek Votubia užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Votubia uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Votubia a k čemu se používá

Přípravek Votubia dispergovatelné tablety obsahuje léčivou látku zvanou everolimus. Přípravek se
používá k léčbě dětí od 2 let a dospělých s parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace
TSCzáchvaty se vyznačují tím, že zpočátku postihují pouze jednu stranu mozku, můžou se však rozšířit a
postihnout tak obě strany mozku se užívá společně s dalšími léky k léčbě epilepsie.

Přípravek Votubia je také protinádorový léčivý přípravek, který může blokovat růst určitých buněk
v těle. Přípravek může zmenšovat velikost mozkových nádorů zvaných subependymální
obrovskobuněčné astrocytomy zvanou TSC.

Přípravek Votubia dispergovatelné tablety se používá k léčbě SEGA spojenému s TSC u dospělých a
dětí, u kterých není vhodný chirurgický zákrok.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votubia užívat

Přípravek Votubia Vám může předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů se SEGA
či s epileptickými záchvaty a který má přístup ke krevním testům, které budou měřit množství
přípravku Votubia v krvi.

Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných pokynů uvedených v této
příbalové informaci. Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se přípravku Votubia nebo důvodu, proč
Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.

Neužívejte přípravek Votubia
− jestliže jste alergickýnebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku Jestliže jste měl
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Votubia se poraďte se svým lékařem:
− jestliže máte jakékoli problémy s játry, nebo jestliže jste někdy mělpoškodit játra. V tomto případě Vám může lékař předepsat jinou dávku přípravku Votubia nebo
zastavit léčbu, buď na kratší dobu nebo trvale.
− jestliže máte cukrovku cukru v krvi a zhoršit cukrovku. To může vést k tomu, že budete potřebovat inzulin a/nebo
užívat žízeň nebo častější močení.
− jestliže máte být očkovánméně účinné. V případě použití u dětí se SEGA nebo s epileptickými záchvaty je před
zahájením léčby přípravkem Votubia důležité prodiskutovat s lékařem očkovací program dítěte.
− jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Votubia může zvýšit hladinu cholesterolu a/nebo
dalších tuků v krvi.
− pokud jste nedávno podstoupilVotubia může zvýšit riziko potíží při hojení ran.
− pokud trpíte infekcí. Může být nezbytné léčit infekci před zahájením léčby přípravkem Votubia.
− pokud jste mělpřípravkem Votubia znovu objevit − pokud jste podstoupil
Přípravek Votubia také může:
− způsobit vředy v ústech.
− oslabit imunitní systém přípravek Votubia užíváte. Pokud máte horečku nebo jiné známky infekce, sdělte to svému
lékaři. Některé infekce mohou být závažné a mohou u dospělých i dětí vést k úmrtí.
− ovlivnit funkci ledvin. Proto bude lékař sledovat funkci ledvin v období, kdy budete užívat
přípravek Votubia.
− způsobit dušnost, kašel a horečku − způsobit komplikace při radiační terapii. Závažné komplikace ozařování zvracení, průjem, kožní vyrážky a bolest v ústech, dásních a krkuúmrtí, byly pozorovány u některých pacientů, kteří užívali everolimus současně s radiační
terapií nebo kteří užívali everolimus krátce poté, kdy podstoupili ozařování. Rovněž byly
v místech předchozího ozařování u pacientů, kteří v minulosti podstoupili radiační terapii,
hlášeny radiační reakce Informujte svého lékaře, pokud plánujete v blízké budoucnosti podstoupit radiační terapii nebo
pokud jste ji již dříve podstoupil
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objevily tyto příznaky.

Vyšetření krve Vám budou prováděna před léčbou a pravidelně během léčby. Tímto způsobem Vám
bude kontrolován počet krvinek zjistilo, zda na ně Votubia nemá nežádoucí účinky. Vyšetřením krve bude také kontrolována funkce
ledvin transaminázpřípravkem Votubia.

Ke změření množství přípravku Votubia v krvi jsou nezbytné také pravidelné krevní testy, které
pomohou lékaři rozhodnout o správném množství přípravku Votubia, který potřebujete.

Děti a dospívající
Přípravek Votubia mohou užívat děti a dospívající se SEGA spojeným s TSC.

Přípravek Votubia není vhodný pro děti do 2 let s TSC a s epileptickými záchvaty.

Další léčivé přípravky a přípravek Votubia
Přípravek Votubia může ovlivnit účinky některých jiných léčivých přípravků. Jestliže souběžně
s přípravkem Votubia užíváte jiné léky, může Vám lékař změnit dávku přípravku Votubia nebo
ostatních léčivých přípravků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Votubia:
− ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a jiné protiplísňové přípravky, užívané
k léčbě plísňových infekcí.
− klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, antibiotika užívaná k léčbě bakteriálních
infekcí.
− ritonavir a další léčivé přípravky užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.
− verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních potíží nebo vysokého krevního tlaku.
− dronedaron, lék užívaný k podpoře regulace srdečního tepu.
− cyklosporin užívaný k zastavení odmítnutí transplantovaných orgánů tělem.
− imatinib užívaný k zamezení růstu abnormálních buněk.
− inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu vysokého krevního tlaku nebo jiných potíží týkajících se srdce nebo cév.
− kanabidiol
Následující látky mohou omezit účinnost léčby přípravkem Votubia:
− rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − efavirenz nebo nevirapin užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.
− třezalka tečkovaná jiných stavů.
− dexamethason, kortikosteroidy používané k léčbě různých stavů včetně zánětlivých nebo
imunitních potíží.
− fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a jiná antiepileptika užívaná k léčbě křečí nebo
epileptických záchvatů.

Během léčby přípravkem Votubia se nemají všechny výše uvedené léčivé přípravky užívat. Pokud
užíváte kterýkoli z těchto přípravků, může Vám lékař tento přípravek zaměnit za jiný nebo může
změnit dávkování přípravku Votubia.

Pokud užíváte přípravky k léčbě epilepsie, může změna antiepileptického léku vyžadovat změnu dávky přípravku Votubia. Rozhodne o tom Váš lékař. Pokud
dojde ke změně dávky antiepileptika, informujte o tom svého lékaře.

Pokud držíte speciální dietu ke snížení četnosti výskytu záchvatů, informujte před užitím přípravku
Votubia svého lékaře.

Přípravek Votubia s jídlem a pitím
Pokud užíváte přípravek Votubia, vyhýbejte se konzumaci grapefruitů a grapefruitové šťávy. Může to
zvýšit množství přípravku Votubia v krvi, možná až na škodlivou úroveň.


Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Votubia může poškodit nenarozené dítě a užívání se během těhotenství nedoporučuje. Informujte
svého lékaře o tom, že jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná.

Ženy, které by mohly otěhotnět, musí během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby používat vysoce
účinnou antikoncepci. Jestliže si navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než užijete další dávku přípravku Votubia.

Kojení
Votubia může poškodit kojence. Během léčby a 2 týdny po poslední dávce přípravku Votubia byste
neměla kojit. Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři.

Plodnost
Votubia může ovlivnit mužskou a ženskou plodnost. Poraďte se se svým lékařem, pokud chcete počít
dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se cítíte neobvykle unavenýobsluze strojů zvýšenou pozornost.

Přípravek Votubia obsahuje laktózu
Přípravek Votubia obsahuje laktózu cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Votubia užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Přípravek Votubia
existuje ve formě tablet a ve formě dispergovatelných tablet. Důsledně užívejte pouze tablety nebo
pouze dispergovatelné tablety a nikdy neužívejte kombinaci obou lékových forem. Pokud si nejste
jistý
Kolik přípravku Votubia užívat
Lékař stanoví dávku přípravku Votubia, kterou potřebujete užívat, v závislosti na:
− Vašem věku
− velikosti Vašeho těla
− zdraví Vašich jater
− dalších lécích, které užíváte.

Během léčby přípravkem Votubia Vám budou prováděny krevní testy. Slouží ke stanovení množství
přípravku Votubia v krvi a k nalezení pro Vás nejvhodnější dávky přípravku.

Jestliže se u Vás během užívání přípravku Votubia objeví určité nežádoucí účinky Vám lékař snížit dávku nebo léčbu přerušit, a to buď krátkodobě, nebo trvale.

Jak užívat tento lék
− Přípravek Votubia dispergovatelné tablety užívejte jednou denně.
− Užívejte je vždy ve stejnou denní dobu.
− Užívejte je důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla, ale musíte to dělat stejně každý den.


Užívejte přípravek Votubia dispergovatelné tablety pouze jako perorální suspenzi
Dispergovatelné tablety nekousejte ani nedrťte. Nepolykejte je celé. Musíte smíchat dispergovatelné
tablety s vodou, aby se vytvořila zakalená tekutina
Jak si připravit a užívat perorální suspenzi
Perorální suspenzi připravíte smícháním dispergovatelných tablet s vodou buď v perorální stříkačce
nebo v malé sklenici. Perorální suspenzi musíte vypít ihned po její přípravě. Pokud suspenzi neužijete
do 30 minut v případě perorální stříkačky nebo do 60 minut v případě použití malé sklenice, suspenzi
je nutné zlikvidovat a připravit novou. Přečtěte si prosím detailní pokyny na konci této příbalové
informace, abyste zjistiljistý
Zvláštní pokyny pro ošetřovatele
Ošetřovatelům se doporučuje, aby se vyhnuli kontaktu se suspenzí přípravku Votubia dispergovatelné
tablety. Před a po přípravě suspenze je nutné umýt si pečlivě ruce.

Jestliže jste užil− Jestliže jste užilnedopatřením užil Vaše dispergovatelné tablety, okamžitě navštivte lékaře nebo jděte okamžitě
do nemocnice. Může být nezbytné neodkladné ošetření.
− Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař zjistil, co jste užil
Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomněldávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Votubia dispergovatelné tablety, aniž by Vám to sdělil lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

PŘESTAŇTE užívat přípravek Votubia a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás nebo
u Vašeho dítěte objeví některý z následujících příznaků alergické reakce:
• Dýchací potíže nebo potíže při polykání
• Otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku • Silné svědění kůže se zarudlou vyrážkou nebo kopřivkové pupeny


Závažné nežádoucí účinky přípravku Votubia zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky − Horečka, kašel, dýchací potíže, sípání jako pneumonie
Časté nežádoucí účinky − Otok, pocit tíže nebo napětí, bolest, omezená pohyblivost částí těla v těle a jde o možný příznak abnormálního nahromadění tekutiny v měkké tkáni způsobeného
blokádou lymfatického Vyrážka, svědění, kopřivka, dýchací potíže nebo potíže při polykání, závratě alergické reakce, také známé jako hypersenzitivita− Horečka, kašel, dýchací potíže, sípání
Méně časté nežádoucí účinky − Vyrážka s malými tekutinou vyplněnými puchýřky, vyskytujících se na zarudlé kůži virové infekce, která může být závažná, také známá jako pásový opar− Horečka, zimnice, rychlé dýchání a srdeční tep, vyrážka a možná zmatenost a dezorientace

Pokud se u Vás objeví jakýkoliv z těchto nežádoucích účinků, informujte okamžitě svého lékaře,
jelikož tyto nežádoucí účinky mohou být život ohrožující.

Další možné nežádoucí účinky přípravku Votubia zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky − Infekce horních cest dýchacích
− Bolest v krku a rýma − Bolest hlavy, tlak v oblasti očí, nosu nebo tváří také známé jako sinusitida− Infekce močových cest
− Vysoká hladina lipidů − Snížená chuť k jídlu
− Bolest hlavy
− Kašel
− Vředy v ústech
− Průjem
− Zvracení
− Akné
− Kožní vyrážka
− Únava
− Horečka
− Potíže s menstruací jako je absence pravidelného menstruačního krvácení nepravidelná menstruace
− Bolest v krku − Bolest hlavy, závratě, známky vysokého krevního tlaku

Časté nežádoucí účinky − Infekce středního ucha
− Oteklé, krvácející dásně − Zánět kůže − Vysoká hladina lipidů − Snížená hladina fosfátu v krvi − Vysoká hladina cukru v krvi − Únava, dušnost, závratě, bledost anemie− Horečka, bolest v krku nebo vředy v ústech způsobené infekcí krvinek, známé také jako leukopenie, lymfopenie, neutropenie− Spontánní krvácení nebo tvorba podlitin známé jako trombocytopenie− Bolest v ústech
− Krvácení z nosu − Žaludeční nevolnost jako pocit na zvracení − Bolest břicha
− Silná bolest v podbřišku a oblasti pánve, která může být ostrá s nepravidelným menstruačním
cyklem − Nadměrné množství plynu ve střevech − Zácpa
− Bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení, průjem, vzedmutí a plynatost břicha žaludeční sliznice, také známé jako gastritida nebo virová gastroenteritida− Suchá kůže, svědění − Zánětlivé projevy na kůži charakterizované zarudnutím, svěděním a výskytem cyst vyplněných
ronící tekutinou, které se stávají šupinaté, strupovité nebo ztvrdlé − Vypadávání vlasů − Bílkovina v moči
− Menstruační potíže jako je silná menstruace − Potíže se spánkem − Podrážděnost
− Agresivita
− Vysoká hladina enzymu zvaného krevní laktátdehydrogenáza, která poskytuje informaci
o zdraví určitých orgánů
− Vysoká hladina hormonu spouštějícího ovulaci − Ztráta tělesné hmotnosti

Méně časté nežádoucí účinky − Svalové křeče, horečka, červenohnědá moč, které mohou být příznakem svalové poruchy
− Vlhký kašel, bolest na hrudi, horečka bronchitida− Porucha vnímání chuti − Menstruační potíže jako je zpožděná menstruace
− Vyšší hladina ženského pohlavního hormonu krvi
Pokud se některý z těchto nežádoucích účinků projeví v závažné míře, sdělte to prosím svému
lékaři a/nebo lékárníkovi. Většina z těchto nežádoucích účinků je lehká nebo středně těžká a
většinou vymizí, pokud je Vaše léčba na několik dní přerušena.


Další nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících everolimus k léčbě jiných stavů než TSC:
− Poruchy ledvin: změna frekvence nebo absence močení mohou být příznakem selhání ledvin a
byly zjištěny u některých pacientů užívajících everolimus. Další příznaky mohou zahrnovat
pozměněné funkční testy ledvin − Příznaky srdečního selhání jako je dušnost, dýchací potíže v poloze vleže, otok chodidel a
nohou
− Úplný nebo částečný uzávěr cévy trombózav lýtku, zarudnutí nebo zvýšenou teplotu kůže v postiženém místě
− Problémy s hojením ran
− Vysoká hladina cukru v krvi
U některých pacientů užívajících everolimus byla zjištěna reaktivace Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás během léčby everolimem objeví příznaky hepatitidy B. Prvními
příznaky mohou být horečka, kožní vyrážka, bolest a zánět kloubů. Dalšími příznaky mohou být
únava, ztráta chuti k jídlu, pocit na zvracení, žloutenka stolice nebo tmavá moč mohou být také příznaky hepatitidy.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Votubia uchovávat

− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
− Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a fólii blistru.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
− Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
− Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
− Otevřete blistr bezprostředně před užitím přípravku Votubia dispergovatelné tablety.
− Stabilita suspenze připravené k použití byla prokázána na dobu 60 minut. Po přípravě musí být
suspenze okamžitě podána. Pokud ji neužijete do 60 minut, vyhoďte ji a připravte si novou
suspenzi.
− Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete poškození nebo známek manipulace s balením.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Votubia dispergovatelné tablety obsahuje
− Léčivou látkou je everolimusum.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Votubia 1 mg obsahuje everolimusum 1 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Votubia 2 mg obsahuje everolimusum 2 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Votubia 3 mg obsahuje everolimusum 3 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Votubia 5 mg obsahuje everolimusum 5 mg.
− Dalšími složkami jsou butylhydroxytoluen hypromelosa, krospovidon typ A, mannitol, mikrokrystalická celulosa a koloidní bezvodý oxid
křemičitý
Jak přípravek Votubia dispergovatelné tablety vypadá a co obsahuje toto balení
Votubia 1 mg dispergovatelné tablety jsou bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými
hranami a bez půlicí rýhy. Mají vyryté “D1” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.
Votubia 2 mg dispergovatelné tablety jsou bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými
hranami a bez půlicí rýhy. Mají vyryté “D2” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.
Votubia 3 mg dispergovatelné tablety jsou bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými
hranami a bez půlicí rýhy. Mají vyryté “D3” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.
Votubia 5 mg dispergovatelné tablety jsou bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými
hranami a bez půlicí rýhy. Mají vyryté “D5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety jsou dostupné v baleních po 30 dispergovatelných tabletách
v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 tabletu.
Votubia 2 mg dispergovatelné tablety jsou dostupné v baleních po 10 x 1, 30 x 1 nebo
100 x 1 dispergovatelné tabletě v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujích 10 x 1 tabletu.
Votubia 3 mg a 5 mg dispergovatelné tablety jsou dostupné v baleních po 30 x 1 nebo
100 x 1 dispergovatelné tabletě v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 tabletu.

Na trhu ve Vaší zemi nemusí být všechny velikosti balení nebo síly.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

POKYNY PRO POUŽITÍ

Přečtěte si a pečlivě následujte tyto pokyny, abyste věděljako zakalená tekutina
Pro přípravu a užití suspenze Votubia používejte perorální stříkačku nebo malou sklenici –
nepoužívejte nic jiného.

Důležité informace:

Užívejte přípravek Votubia dispergovatelné tablety pouze jako suspenzi.

Tyto pokyny slouží pro podání dávky 1 mg až 10 mg.
• Nejvyšší množství, které můžete užít při použití perorální stříkačky nebo malé sklenice
najednou, je 10 mg při užití maximálně 5 dispergovatelných tablet.
• Pokud potřebujete užít větší množství nebo vyšší počet než 5 dispergovatelných tablet, rozdělte
dávku a zopakujte kroky při použití stejné perorální stříkačky nebo malé sklenice.
• Pokud si nejste zcela jistý
Ošetřovatelé se mají vyhnout kontaktu kůže s perorální suspenzí. Uchovávejte tento přípravek mimo
dosah dětí.

K přípravě perorální suspenze používejte pouze vodu balenou vodu
Perorální suspenzi musí pacient vypít ihned po její přípravě. Pokud pacient suspenzi neužije do
30 minut v případě perorální stříkačky nebo do 60 minut v případě použití malé sklenice, suspenzi je
nutné zlikvidovat a připravit novou.

Návod pro ošetřovatele připravující suspenzi v perorální stříkačce:

Budete potřebovat:
• Blistr s dispergovatelnými tabletami přípravku Votubia
• Nůžky k otevření blistru
• 10ml perorální stříkačku kalibrovanou po 1 ml • 2 čisté sklenice
• Přibližně 30 ml vody



Píst Válec
Stupnice
objemu
Konus
Příprava

1. Umyjte a osušte si ruce.





2. Vezměte 10ml perorální stříkačku a vytáhněte píst, vyjměte
ho z válce stříkačky.



Přidání dispergovatelných tablet

3. S pomocí nůžek otevřete blistr podél tečkované linie.
Vyjměte dispergovatelné tablety z blistru. Vložte je přímo do
válce perorální stříkačky.






4. Zasuňte píst do válce perorální stříkačky. Tlačte na píst,
dokud se nedotkne dispergovatelných tablet.



Doplnění vody

5. Naplňte malou sklenici vodou neperlivá balená vodaNatáhněte přibližně 5 ml vody pomalým vytažením pístu,
dokud není dosaženo rysky 5 ml na stříkačce.

Poznámka: Množství vody v perorální stříkačce nemusí být
přesné, ale všechny tablety musí být ponořené. Pokud se
některá tableta vzpříčí v suché horní části perorální stříkačky,
opatrně zatřeste perorální stříkačkou, dokud tablety
nespadnou do vody.




Míchání léku

6. Uchopte perorální stříkačku konusem nahoru. Pomalu
stahujete píst dolů, abyste doplnilstříkačce.




7. Vložte plnou perorální stříkačku do čisté prázdné sklenice
konusem nahoru. Počkejte 3 minuty – dokud se
dispergovatelné tablety zcela nerozpadnou.




Min

8. Promíchejte lék pomalým otáčením perorální stříkačky,
otočte pětkrát těsně před podáním dávky. Neprotřepávejte.
Použijte perorální suspenzi okamžitě. Pokud ji neužijete do
30 minut, vyhoďte ji a připravte novou suspenzi.




Odstranění vzduchu

9. Uchopte perorální stříkačku konusem nahoru. Pomalu stlačte
píst, abyste odstranilvzduchu u konusu je v pořádku



Podání léku

10. Vložte perorální stříkačku do úst pacienta. Pomalu stlačte
píst, abyste vytlačil




11. Opatrně vyjměte perorální stříkačku z úst pacienta.


Ujistěte se, že byl použit veškerý lék

12. Ponořte konus perorální stříkačky do sklenice naplněné
vodou. Natáhněte 5 ml vody pomalým natažením pístu
nahoru.






13. Uchopte perorální stříkaku konusem nahoru. Pomalu
stáhněte píst dolů, abyste doplnilna stříkačce.





14. Míchejte vodu v perorální stříkačce s konusem nahoru, aby
se vypláchl veškerý lék uvnitř.




15. Držte perorální stříkačku konusem nahoru. Opatrně stlačte
píst, abyste odstranil


5x

16. Vložte perorální stříkačku do úst pacienta. Pomalu stlačte
píst, abyste vytlačil


17. Opatrně vyjměte perorální stříkačku z úst pacienta.

Pokud je celková předepsaná dávka vyšší než 10 mg nebo
pokud je nutné pro přípravu dávky použít vice než
dispergovatelných tablet, opakujte kroky 2 až 17,
abyste dokončil

Omytí

18. Zeptejte se svého lékarníka, jak zlikvidovat perorální
stříkačku.






19. Umyjte a osušte si ruce.



Návod pro pacienty nebo ošetřovatele připravující suspenzi v malé sklenici:

Budete potřebovat:
• Blistr s dispergovatelnými tabletami přípravku Votubia
• Nůžky k otevření blistru
• 1 malou sklenici • Dávkovač na léky o objemu 30 ml k odměření objemu vody
• Přibližně 50 ml vody k přípravě suspenze
• Lžičku k míchání

Příprava

1. Umyjte a osušte si ruce.



Doplnění vody

2. Nalijte asi 25 ml vody do dávkovače na léky o objemu 30 ml.
Množství doplněné vody nemusí být přesné.



3. Vodu z dávkovače na léky nalijte do malé sklenice.

Přidání dispergovatelných tablet

4. Pomocí nůžek otevřete blistr podél tečkované linie. Vyjměte
dispergovatelné tablety z blistru.

25 ml
vody
5. Vhoďte dispergovatelné tablety do vody.

Míchání léku

6. Počkejte 3 minuty, dokud se dispergovatelné tablety zcela
nerozpadnou.



7. Pozvolně rozmíchejte obsah sklenice lžičkou a poté okamžitě
pokračujte k bodu 8.


Užití léku

8. Pacient musí okamžitě vypít veškerý objem perorální
suspenze ze sklenice. Pokud není suspenze použita do
60 minut, vyhoďte ji a připravte novou suspenzi.



Ujistěte se, že byl použit veškerý lék

9. Naplňte znovu sklenici stejným množstvím vody Zamíchejte obsah lžičkou, abyste odstranilléku ze sklenice a lžičky.



10. Pacient musí vypít veškerou suspenzi ze sklenice.
Pokud je celková předpsaná dávka vyšší než 10 mg nebo
pokud je nutné pro přípravu dávky použít vice než
dispergovatelných tablet, zopakujte kroky 2 až 10 až do
užití celé dávky.



Čištění

1
1. Sklenici a lžičku opláchněte pečlivě čistou vodou. Otřete

sklenici a lžičku čistým papírovým ručníkem. Do dalšího
použití uchovávejte na suchém a čistém místě.



12. Umyjte a osušte si ruce.


Min