SINTONYN COMBI -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg, amlodipinum 5 mg (ve
formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 5 mg (ve
formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 10 mg
(ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 5 mg (ve
formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg, amlodipinum 10 mg
(ve formě amlodipini besilas) a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Světle oranžové kulaté potahované tablety o průměru 8 mm s vyraženým nápisem C51 na jedné
straně.

Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety:
Světle žluté kulaté potahované tablety o průměru 9,5 mm s vyraženým nápisem C53 na jedné
straně.

Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety:
Šedočervené kulaté potahované tablety o průměru 9,5 mm s vyraženým nápisem C55 na jedné
straně.

Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety:
Světle žluté oválné potahované tablety o velikosti 15 x 7 mm s vyraženým nápisem C54 na
jedné straně.

Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety:
Šedočervené oválné potahované tablety o velikosti 15 x 7 mm s vyraženým nápisem C57 na
jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Přídavná léčba

Sintonyn Combi je indikován u dospělých pacientů, kteří nemají adekvátně upravený krevní tlak
při použití kombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu užívaných v podobě dvousložkové
fixní kombinace.

Substituční léčba

Přípravek Sintonyn Combi je indikován jako substituční terapie u dospělých pacientů, kteří mají
adekvátně upravený krevní tlak při použití kombinace olmesartan medoxomilu, amlodipinu a
hydrochlorothiazidu užívaných formou dvojkombinace (olmesartan medoxomil a amlodipin nebo
olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid) ve spojení s jedním jednosložkovým lékem
(hydrochlorothiazid nebo amlodipin).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí

Doporučená dávka přípravku Sintonyn Combi je 1 tableta jednou denně.

Přídavná léčba

Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně upraven 20 mg olmesartan medoxomilu 20 mg a 5 mg amlodipinu užívaných v
podobě dvousložkové fixní kombinace.

Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně upraven 40 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu užívaných v podobě
dvousložkové fixní kombinace nebo pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně upraven
přípravkem Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně upraven přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně upraven 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipinu užívaných v podobě
dvousložkové fixní kombinace nebo přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně upraven přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg nebo přípravkem
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg.

Před změnou na trojsložkovou kombinaci je doporučena postupná titrace dávkování jednotlivých
složek. Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z dvousložkové kombinace
na trojsložkovou kombinaci.

Substituční léčba

Pacienti léčení ustálenými dávkami olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu
užívanými současně formou dvojkombinace (olmesartan medoxomil a amlodipin nebo
olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid) spolu s jednosložkovým lékem (hydrochlorothiazid
nebo amlodipin) mohou být převedeni na Sintonyn Combi obsahující stejné dávky jednotlivých
složek.

Maximální doporučená dávka přípravku Sintonyn Combi je 40 mg/10 mg/25 mg denně.

Starší pacienti (věk 65 let a více)

U starších pacientů se doporučuje zvýšená opatrnost včetně častějšího sledování krevního tlaku, a
to zejména při maximální dávce přípravku Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg denně.

U starších pacientů se má dávkování zvyšovat opatrně (viz bod 4.4 a 5.2).

Údaje týkající se podání přípravku Sintonyn Combi pacientům ve věku 75 let a starším jsou velmi
omezené. Doporučuje se maximální opatrnost včetně častější kontroly krevního tlaku.

Porucha funkce ledvin

Maximální dávka přípravku Sintonyn Combi u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) je 20 mg/5 mg/12,5 mg, a to vzhledem k
omezeným zkušenostem s dávkou 40 mg olmesartan medoxomilu v této skupině pacientů.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorování koncentrace
draslíku a kreatininu v séru.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je použití
přípravku Sintonyn Combi kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se má přípravek Sintonyn Combi užívat s opatrností
(viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater by maximální dávka přípravku Sintonyn
Combi neměla překročit 20 mg/5 mg/12,5 mg jednou denně. U pacientů s poruchou funkce jater
se doporučuje pečlivé sledování krevního tlaku a funkce ledvin.

Stejně jako u všech blokátorů kalciových kanálů je i biologický poločas amlodipinu prodloužen u
pacientů s poruchou funkce jater a doporučení pro úpravu dávkování nebyly stanoveny. Sintonyn
Combi proto má být podáván těmto pacientům s opatrností. Farmakokinetika amlodipinu nebyla
u pacientů s těžkou poruchou jater studována. Léčba amlodipinem se u pacientů s porušenou
funkcí jater zahajuje nejnižší dávkou, která se poté pomalu zvyšuje.

Sintonyn Combi je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a
5.2), s cholestázou nebo obstrukcí žlučových cest (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Sintonyn Combi dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím
údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání:
Tableta se zapíjí dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody). Tableta se nesmí
rozkousat a má se užívat každý den ve stejnou dobu.

Sintonyn Combi lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu, na jiné látky odvozené od sulfonamidu
(protože léčivá látka hydrochlorothiazid je odvozená od sulfonamidu) nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie.

Těžká jaterní nedostatečnost, cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest (viz bod 5.2).

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Současné užívání přípravku Sintonyn Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

Vzhledem k obsahu amlodipinu je přípravek Sintonyn Combi kontraindikován u pacientů s
těmito stavy:
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Těžká hypotenze.
- Obstrukce odtoku krve z levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Pacienti s hypovolemií nebo sodíkovou deplecí:
U pacientů s deplecí sodíku a/nebo objemu tekutin v důsledku intenzivní léčby diuretiky,
dietetického omezení soli, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, a to
zejména po první dávce. Před podáním přípravu Sintonyn Combi se doporučuje úprava tohoto
stavu nebo se doporučuje pečlivý lékařský dohled na počátku léčby.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron:
U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron (např. v případě závažného městnavého srdečního selhání nebo
onemocnění ledvin včetně stenózy renální arterie), bývá léčba přípravky, které tento systém
ovlivňují, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze:
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu fungující
ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron, existuje
zvýšené riziko těžké hypotenze a ledvinové nedostatečnosti.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin:
Při použití přípravku Sintonyn Combi u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se doporučuje
pravidelné sledování koncentrace draslíku a kreatininu v séru.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se použití
přípravku Sintonyn Combi nedoporučuje (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se v souvislosti s užíváním thiazidových diuretik může
objevit azotemie.
Pokud je patrná progresivní porucha funkce ledvin, je třeba léčbu důkladně přehodnotit a zvážit
vysazení diuretik.
U pacientů po nedávné transplantaci ledvin a u pacientů s konečným stádiem poškození ledvin (tj.
clearance kreatininu < 12 ml/min) nejsou s podáváním přípravku Sintonyn Combi žádné
zkušenosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního
selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů
receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u
pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) dochází ke zvýšené expozici amlodipinem a
olmesartan medoxomilem.
Menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými diuretiky u pacientů se
zhoršenou funkcí jater nebo s progresivním onemocněním jater mohou přivodit jaterní kóma.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se má přípravek Sintonyn Combi
podávat s opatrností.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater by dávka olmesartan medoxomilu neměla
překročit 20 mg (viz bod 4.2).
U pacientů s poruchou funkce jater se léčba amlodipinem zahajuje nejnižší dávkou a zahajování
léčby i každé zvyšování dávky se provádí opatrně.
Použití přípravku Sintonyn Combi je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater,
cholestázou nebo biliární obstrukcí (viz bod 4.3).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:
Vzhledem k tomu, že přípravek Sintonyn Combi obsahuje amlodipin, stejně jako u jiných
vazodilatancií je zapotřebí zvláštní opatrnosti u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální
chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva působící
pomocí inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se užívání přípravku Sintonyn
Combi u těchto pacientů nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky:
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může
být zapotřebí úprava dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.5). U latentního
diabetu mellitu může dojít během léčby thiazidovými diuretiky k jeho manifestaci.

K nežádoucím účinkům, o nichž je známo, že jsou spojeny s léčbou thiazidovými diuretiky, patří
zvýšení hladiny cholesterolu a triacylglycerolů.

U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky se může objevit hyperurikemie nebo se
manifestovat dna.

Elektrolytová nerovnováha:
Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky je třeba ve vhodných intervalech pravidelně
kontrolovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo
elektrolytů (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varovnými
známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie,
ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a
gastrointestinální poruchy, např. nevolnost nebo zvracení (viz bod 4.8).

Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, s rychlou diurézou nebo s
nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy
nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).

Naopak antagonismus olmesartan medoxomilu obsaženého v přípravku Sintonyn Combi na
receptorech pro angiotenzin-II (AT1) může vyvolat hyperkalemii, a to zejména u pacientů s
poruchou funkce ledvin a/nebo se srdečním selháním a s diabetem mellitem. U rizikových
pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladin draslíku v séru. Kalium šetřící diuretika, doplňky
draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které by mohly zvyšovat
hladinu draslíku v séru (např. heparin), by měly být současně s přípravkem Sintonyn Combi
užívány velmi opatrně (viz bod 4.5) a hladiny draslíku by měly být často kontrolovány.

Nejsou žádné důkazy o tom, že by olmesartan medoxomil snižoval hyponatremii vyvolanou
diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje
léčbu.

Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké
zvýšení hladiny vápníku v séru, aniž by docházelo ke známým poruchám metabolismu vápníku.
Hyperkalcemie může být průkazem dosud skryté hyperparatyreózy. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba léčbu thiazidovými diuretiky přerušit.

Je prokázáno, že thiazidová diuretika zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezemii.

U edematózních pacientů se za horkého počasí může objevit diluční hyponatremie.

Lithium:
Stejně jako v případě jiných antagonistů receptoru pro angiotenzin II se nedoporučuje současné
užívání lithia s přípravkem Sintonyn Combi (viz bod 4.5).

Srdeční selhání:
V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron lze u citlivých jedinců očekávat změny
funkce ledvin.
U pacientů s těžkým selháním srdce, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě systému
renin-angiotenzin-aldosteron, byla léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a
antagonisty receptoru pro angiotenzin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a (vzácně) s
akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím.

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem
kontrolované studii s amlodipinem provedené u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA III
a IV) byla zaznamenána vyšší incidence plicního edému po podání amlodipinu než po podání
placeba (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu se mají podávat pacientům
s městnavým srdečním selháním opatrně, protože mohou zvyšovat riziko následných
kardiovaskulárních příhod a mohou zvyšovat mortalitu.

Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan
hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální
opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta
v průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky, a není-li známa jiná zjevná etiologie,
léčba olmesartanem má být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem
nezlepší v týdnu následujícím po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou
(např. gastroenterologem).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, patřící do skupiny sulfonamidů, může způsobit idiosynkratickou reakci
vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem
může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud
se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

Těhotenství:
Během těhotenství se léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II nesmí zahajovat. Pokud již
probíhající léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II není nezbytně nutná, je třeba pacientky
plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno, že užívání během
těhotenství je bezpečné. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, je třeba antagonisty
angiotenzinu II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Pediatrická populace:

Sintonyn Combi není indikován k léčbě dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Starší pacienti:
U starších pacientů se má dávkování zvyšovat opatrně (viz bod 5.2).

Fotosenzitivita:
U thiazidových diuretik byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud
se vyskytne fotosenzitivní reakce během léčby přípravkem Sintonyn Combi, doporučuje se léčbu
ukončit. Pokud je nezbytně nutné podání diuretik opakovat, doporučuje se zajistit ochranu míst
vystavených slunečním paprskům nebo UVA záření z umělých zdrojů.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů
bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili
bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární
dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by
případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si
pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní
lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru
pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice
slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní
léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně.
Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
(viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační
toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v
průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky
dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je
třeba Sintonyn Combi vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván
pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Ostatní:
Stejně jako u všech ostatních antihypertenziv by výrazný pokles krevního tlaku u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou mohl vyvolat
infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

U pacientů s alergií nebo s bronchiálním astmatem v anamnéze, ale i u pacientů bez této
anamnézy, se mohou objevit reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid. Pravděpodobnost
těchto reakcí je však vyšší u pacientů s uvedenou anamnézou.

Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.

Stejně jako u všech ostatních antagonistů receptorů pro angiotenzin II je antihypertenzní účinek
olmesartanu u černošské populace poněkud nižší než u pacientů jiné barvy pleti. Tento účinek
však nebyl v jedné ze tří klinických studií provedených s přípravkem Sintonyn Combi a
zahrnujících černošské pacienty (30 %) pozorován, viz také bod 5.1.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, tj.
v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce související s kombinací Sintonyn Combi:

Současné užívání se nedoporučuje

Lithium:
Při podávání lithia současně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácně i s
antagonisty receptorů pro angiotenzin II bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení koncentrace
lithia v séru a jeho toxicity. Thiazidová diuretika navíc snižují renální clearance lithia, takže se
může následně zvýšit riziko jeho toxicity. Proto se užívání lithia současně s přípravkem Sintonyn
Combi nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě
sledovat hladinu lithia v séru.

Současné užívání vyžaduje opatrnost

Baklofen:
Může dojít k potenciaci antihypertenzního účinku.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky:
Nesteroidní protizánětlivé léky – NSA (tj. kyselina acetylsalicylová [> 3 g/den], COX-inhibitory a neselektivní NSA) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a
antagonistů receptorů pro angiotenzin II.
U některých pacientů s narušenou funkcí ledvin (např. u dehydratovaných pacientů nebo starších
pacientů s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů receptorů pro
angiotenzin II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce ledvin, a to
včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je třeba tuto
kombinaci podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně
hydratováni a je třeba věnovat pozornost pravidelnému sledování renálních funkcí po zahájení
současné terapie a i poté.

Současné užívání, které je třeba brát v úvahu

Amifostin:
Může dojít k potenciaci antihypertenzního účinku.

Jiná antihypertenziva:
Antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi se může zvýšit současným užíváním jiných
antihypertenziv.

Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva:
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.

Možné interakce související s olmesartan medoxomilem:

Současné užívání se nedoporučuje
ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II
nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie
a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňující hladiny draslíku:
Současné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí s obsahem draslíku nebo
jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE
inhibitory), může vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Jestliže je třeba předepsat
společně s přípravkem Sintonyn Combi i léčivé přípravky, které ovlivňují draslík, doporučuje se
sledovat hladinu draslíku v séru.

Další informace
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje systémovou
dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan
medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv.
Mělo by být zváženo podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím
kolesevelam hydrochloridu. (viz bod 5.2).

Po léčbě antacidy (hydroxid hlinitý, hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické
dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku
warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu.

Současné podávání olmesartan medoxomilu a pravastatinu nemá u zdravých osob klinicky
významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek.

Olmesartan nevykazoval in vitro klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy
cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a u potkanů neměl na
aktivitu cytochromu P450 žádný nebo jen minimální indukční vliv. Mezi olmesartanem a
léčivými přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 se proto nepředpokládají žádné
klinicky významné interakce.

Možné interakce související s amlodipinem:

Současné užívání vyžaduje opatrnost

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4:
Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteáz, azolová antimykotika, makrolidy,
např. erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může způsobit výrazné zvýšení
expozice amlodipinem. Klinické vyjádření těchto změn farmakokinetiky může být silnější u
starších pacientů. Existuje zvýšené riziko hypotenze. Doporučuje se pečlivě pacienty sledovat a v
případě potřeby upravit dávkování.

Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu
dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruity nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u
některých pacientů se může zvýšit jeho biologická dostupnost, což může vést ke zvýšení
hypotenzního působení.

Dantrolen (infúze): U zvířat byly v souvislosti s hyperkalémií po podání verapamilu a dantrolenu
i.v. pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku
hyperkalémie se doporučuje vyhnout se u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při léčbě
maligní hypertermie současnému podání blokátorů kalciových kanálů jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Antihypertenzní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzním účinkem jiných antihypertenziv.

V klinických studiích zaměřených na interakce amlodipin neovlivnil farmakokinetiku
atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Simvastatin: Současné podávání několikanásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg
simvastatinu způsobilo 77% zvýšení expozice simvastatinem ve srovnání s podáním samotného
simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při
současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby
upravit dávkování takrolimu.

mTOR (mechanistic target of rapamycin) inhibitory: mTOR inhibitory, jako je sirolimus,
temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý CYP3A inhibitor. Při
souběžném použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici mTOR inhibitorů.

Cyklosporin: V prospektivní studii u pacientů po renální transplantaci bylo při současném
podávání s amlodipinem pozorováno zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu v průměru o
40 %. Současné podávání přípravku Sintonyn Combi s cyklosporinem může zvýšit expozici
cyklosporinu. V případě potřeby by měly být během souběžné léčby s amlodipinem sledovány
hladiny cyklosporinu a snížena dávka cyklosporinu.

Možné interakce související s hydrochlorothiazidem:

Současné užívání se nedoporučuje

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:
Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být zesílen
současným podáváním dalších léčivých přípravků způsobujících ztráty draslíku a hypokalemii
(např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikoidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná
sůl penicilinu G nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se současné užívání nedoporučuje.

Současné užívání vyžaduje opatrnost

Vápenaté soli:
Thiazidová diuretika mohou v důsledku sníženého vylučování vápníku zvyšovat jeho hladinu v
séru. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je zapotřebí sledovat vápník v séru a adekvátně
upravit dávkování doplňků vápníku.

Kolestyraminové a kolestipolové pryskyřice:
Absorpce hydrochlorothiazidu se zhoršuje v přítomnosti aniontoměničových pryskyřic.

Digitalisové glykosidy:
Hypokalemie nebo hypomagnezemie navozená thiazidy může přispět k rozvoji digitalisových
srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladiny draslíku v séru:
V případech, kdy se Sintonyn Combi podává současně s léky, které jsou ovlivněny změnou
hladiny draslíku v séru (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika), nebo s následujícími léky
vyvolávajícími torsades de pointes (komorovou tachykardii), včetně některých antiarytmik, se
doporučuje pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a EKG, protože hypokalemie je
predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):
- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i. v., halofantrin, mizolastin,
pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i. v.).

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):
Hydrochlorothiazid může potencovat účinek nedepolarizujících myorelaxancií.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden):
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik dané snížením gastrointestinální motility a
rychlosti vyprazdňování žaludku.

Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin):
Léčba thiazidovými diuretiky může mít vliv na glukózovou toleranci. Proto může být nutná
úprava dávkování antidiabetického léčivého přípravku (viz bod 4.4)

Metformin:
Metformin je třeba užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným
selháním funkce ledvin po podání hydrochlorothiazidu.

Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen.

Presorické aminy (např. noradrenalin):
Účinek presorických aminů může být snížen.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):
Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být zapotřebí
upravit dávkování urikosurik. U probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné zvýšení
dávky. Současné podávání thiazidových diuretik může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na
alopurinol.

Amantadin:
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát):
Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich
myelosupresivní účinky.

Salicyláty:
Při vysokých dávkách salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na
centrální nervovou soustavu.

Methyldopa:
Při současném užívání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech
zaznamenána hemolytická anémie.

Cyklosporin:
Současné užívání cyklosporinu může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.

Tetracykliny:
Současným podáváním tetracyklinů a thiazidů se zvyšuje riziko nárůstu močoviny vyvolaného
tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je přípravek Sintonyn Combi kontraindikován (viz body
4.3 a 4.4). S ohledem na účinky jednotlivých složek tohoto kombinovaného přípravku na
těhotenství se užívání přípravku Sintonyn Combi během prvního trimestru těhotenství
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Olmesartan medoxomil

Užívání antagonistů receptoru pro angiotenzin II během prvního trimestru těhotenství se
nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je použití antagonistů
receptorů pro angiotenzin II kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud jde o riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru
těhotenství, nejsou získané epidemiologické údaje průkazné, malý nárůst tohoto rizika však nelze
vyloučit. I když kontrolované epidemiologické údaje týkající se rizika užívání antagonistů
receptoru pro angiotenzin II nejsou, u této skupiny léčiv mohou existovat podobná rizika. Pokud
není pokračování léčby blokátorem receptoru pro angiotenzin II nezbytně nutné, je třeba
pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno, že
užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, je třeba
antagonisty receptoru pro angiotenzin II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní
léčbu.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru pro angiotenzin II během druhého a třetího
trimestru vyvolává u člověka fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci
osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz též bod 5.3).
Pokud od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici antagonistům receptoru pro angiotenzin
II, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru pro angiotenzin II, musejí být pečlivě
sledováni kvůli případné hypotenzi (viz též bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, a zejména během prvního trimestru, jsou jen
omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku
může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat feto-placentální
perfuzi a u plodu a novorozence vyvolat např. ikterus, narušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani preeklampsii kvůli
riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl příznivý vliv na průběh
vlastního onemocnění.
Hydrochlorothiazid se nemá užívat na esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
mimořádných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Amlodipin

Údaje od omezeného počtu těhotných žen vystavených působení amlodipinu nenaznačují, že by
měl amlodipin nebo jiný blokátor kalciových kanálů škodlivý účinek na zdraví plodu. Je zde však
riziko možného prodloužení porodu.

Kojení
V období kojení se užívání přípravku Sintonyn Combi nedoporučuje a je vhodné přejít na jinou
léčbu za použití přípravků s lépe ověřeným bezpečnostním profilem, zejména pokud je kojen
novorozenec nebo předčasně narozené dítě.
Olmesartan je vylučován do mateřského mléka u samic potkanů. Není však známo, zda
olmesartan prochází také do lidského mateřského mléka.
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na
kojence není známý.
Hydrochlorothiazid je do mateřského mléka vylučován v malém množství. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobují intenzivní diurézu a mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka.
Použití přípravku Sintonyn Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je Sintonyn Combi
během kojení užíván, dávka musí být co nejnižší.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní
biochemické změny v hlavičce spermií.
Klinické údaje týkající se možného vlivu amlodipinu na plodnost nejsou dostatečné. V jedné
studii na potkanech se objevily nežádoucí účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Je však třeba brát v úvahu skutečnost, že u pacientů užívajících antihypertenziva se mohou
příležitostně vyskytnout závratě, bolest hlavy, nevolnost nebo únava. Tyto symptomy mohou
zhoršovat schopnost reagovat. Opatrnost se doporučuje zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku Sintonyn Combi byla hodnocena v klinických studiích u 7826 pacientů
užívajících olmesartan medoxomil v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem.

Nežádoucí reakce z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních hlášení
jsou shrnuty v tabulce 1 pro Sintonyn Combi, stejně jako pro jednotlivé složky přípravku
olmesartan medoxomil, amlodipin a hydrochlorothiazid. Nežádoucí reakce jednotlivých složek
vyplývají z jejich známého bezpečnostního profilu.

Nejčastější nežádoucí reakce hlášené během léčby přípravkem Sintonyn Combi jsou periferní
edém, bolest hlavy a závrať.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)


Tabulka 1: Přehled nežádoucích reakcí přípravku Sintonyn Combi a jeho jednotlivých složek

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí reakce Frekvence
Sintonyn
Combi
Olmesartan Amlodipin HCTZ
Infekce a
infestace
Infekce horních cest dýchacích Časté
Nazofaryngitida Časté
Infekce močových cest Časté Časté
Sialoadenitida Vzácné
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(včetně cyst a
polypů)
Nemelanomové kožní nádory
(bazaliomy a spinaliomy)
Není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie Velmi
vzácné
Vzácné
Trombocytopenie Méně časté Velmi
vzácné
Vzácné
Útlum kostní dřeně Vzácné
Neutropenie/
Agranulocytóza
Vzácné
Hemolytická anémie Vzácné
Aplastická anémie Vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické reakce Méně časté
Přecitlivělost na lék Velmi
vzácné

Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperkalémie Méně
časté
Vzácné Méně
časté
Hypokalémie Méně
časté
Časté
Anorexie Méně
časté
Glykosurie Časté
Hyperkalcémie Časté
Hyperglykémie Velmi
vzácné
Časté
Hypomagnesémie Časté
Hyponatrémie Časté
Hypochlorémie Časté
Hypertriglyceridémie Časté Velmi
časté
Hypercholesterolémie Velmi
časté
Hyperurikémie Časté Velmi
časté
Hypochloremická alkalóza Velmi
vzácné
Hyperamylasémie Časté
Psychiatrické
poruchy
Stavy zmatenosti Vzácné Časté
Deprese Méně časté Vzácné
Apatie Vzácné
Podrážděnost Méně časté
Neklid Vzácné
Změny nálady (včetně úzkosti) Méně časté
Poruchy spánku (včetně nespavosti) Méně časté Vzácné
Poruchy
nervového
systému
Závrať Časté Časté Časté Časté
Bolest hlavy Časté Časté Časté Vzácné
Posturální závrať Méně
časté

Presynkopa Méně
časté

Dysgeusie Méně časté
Hypertonie Velmi
vzácné

Hypoasténie Méně časté
Parestézie Méně časté Vzácné
Periferní neuropatie Velmi
vzácné

Somnolence Časté
Synkopa Méně časté
Křeče Vzácné
Ztráta chuti k jídlu Méně
časté
Tremor Méně časté
Extrapyramidová porucha Není známo
Poruchy oka Poruchy vidění (včetně diplopie,
rozmazaného vidění)
Časté Vzácné
Snížená tvorba slz Vzácné
Zhoršení již existující myopie Méně
časté
Xantopsie Vzácné
Akutní myopatie, akutní glaukom s
uzavřeným úhlem (viz bod 4.4)
Není
známo
Choroidální efuze Není
známo
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Méně
časté
Méně časté Vzácné
Tinitus Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté Časté
Tachykardie Méně
časté

Infarkt myokardu Velmi
vzácné

Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie a atriální
fibrilace)
Méně časté Vzácné
Angina pectoris Méně časté Méně časté
(včetně
zhoršení
anginy
pectoris)

Cévní poruchy Hypotenze Časté Vzácné Méně časté
Zčervenání Méně
časté
Časté
Ortostatická hypotenze Méně
časté
Vaskulitida (včetně nekrotizující
angiitidy)
Velmi
vzácné
Vzácné
Trombóza Vzácné
Embólie Vzácné
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Méně
časté
Časté Méně časté
Bronchitida Časté
Dyspnoe Časté Vzácné
Faryngitida Časté
Rinitida Časté Méně časté
Akutní intersticiální pneumonie Vzácné
Dechová tíseň Méně
časté
Pulmonální edém Vzácné
Syndrom akutní respirační tísně (ARDS)
(viz bod 4.4)
Velmi
vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Průjem Časté Časté Časté
Nevolnost Časté Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté
Sucho v ústech Méně
časté
Méně časté
Bolest břicha Časté Časté Časté
Změny vyprazdňování střev (včetně
průjmu a zácpy)
Časté
Plynatost Časté
Dyspepsie Časté Časté
Gastritida Velmi
vzácné

Podráždění žaludku Časté
Gastroenteritida Časté
Hyperplasie dásní Velmi
vzácné

Paralytický ileus Velmi
vzácné
Pankreatitida Velmi
vzácné
Vzácné
Zvracení Méně časté Méně časté Časté
Sprue-like enteropatie (viz bod 4.4) Velmi
vzácné

Poruchy jater a
žlučových cest

Hepatitida Velmi
vzácné

Žloutenka (intrahepatální cholestatický
ikterus)
Velmi
vzácné
Vzácné
Akutní cholecystitida Vzácné
Autoimunitní hepatitida* Není
známo

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Méně časté
Angioedém Vzácné Velmi
vzácné

Alergická dermatitida Méně časté
Erythema multiforme Velmi
vzácné

Erytém Méně
časté
Kožní reakce podobné lupus
erythematodes
Vzácné
Exantém Méně časté Méně časté
Fxfoliativní dermatitida Velmi
vzácné

Hyperhydróza Méně časté
Fotosenzitivní reakce Velmi
vzácné
Méně
časté
Pruritus Méně časté Méně časté Méně
časté
Purpura Méně časté Méně
časté
Quinckeho edém Velmi
vzácné

Vyrážka Méně časté Méně časté Méně
časté
Reaktivace kožního lupus erythematodes Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza Není známo Vzácné
Změna barvy kůže Méně časté
Stevens-Johnsonův syndrom Velmi
vzácné

Kopřivka Méně časté Méně časté Méně
časté
Poruchy svalové
a kosterní
Svalové křeče Časté Vzácné Časté
Otok kloubů Časté
soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost Méně
časté
Vzácné
Otok kotníků Časté
Artralgie Méně časté
Artritida Časté
Bolest zad Časté Méně časté
Paréza Vzácné
Myalgie Méně časté Méně časté
Bolest kostí Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Polakisurie Časté
Zvýšení četnosti močení Méně časté
Akutní selhání ledvin Vzácné
Hematurie Časté
Poruchy močení Méně časté
Nokturie Méně časté
Intersticiální nefritida Vzácné
Ledvinová nedostatečnost Vzácné Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně
časté
Méně časté Méně
časté
Gynekomastie Méně časté
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Asténie Časté Méně časté Časté
Periferní edém Časté Časté
Únava Časté Časté Časté
Bolest na hrudi Časté Méně časté
Horečka Vzácné
Příznaky podobné chřipce Časté
Letargie Vzácné
Nevolnost Méně časté Méně časté
Edém Velmi časté
Bolest Časté Méně časté
Otok obličeje Méně časté
Vyšetření Zvýšený kreatinin v krvi Časté Vzácné Časté
Zvýšená močovina v krvi Časté Časté Časté
Zvýšení kyseliny močové v krvi Časté
Snížený draslík v krvi Méně
časté

Zvýšená gama-glutamyltransferáza Méně
časté

Zvýšená alanin-transferáza Méně
časté

Zvýšená aspartát-aminotransferáza Méně
časté

Zvýšení jaterních enzymů Časté Velmi
vzácné
(většinou
konzistentní
s
cholestázou)

Zvýšená kreatinin-fosfokináza v krvi Časté
Snížení hmotnosti Méně časté
Zvýšení hmotnosti Méně časté

*Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy s latencí v délce několika
měsíců až let, které byly po vysazení olmesartanu reverzibilní.

Byly hlášeny jednotlivé případy rabdomyolýzy v časové souvislosti s užíváním blokátorů
receptoru pro angiotenzin II. U pacientů léčených amlodipinem byly zaznamenány ojedinělé
případy extrapyramidálního syndromu.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Další nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích nebo při postmarketingovém sledování u
fixní kombinace olmesartan medoxomilu s amlodipinem a dosud nehlášené pro Sintonyn Combi,
monoterapii olmesartan medoxomilem nebo monoterapii amlodipinem nebo hlášené s vyšší
frekvencí výskytu u dvoukombinace (Tabulka 2):

Tabulka 2: Kombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu
Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí reakce
Poruchy imunitního
systému
Vzácné Přecitlivělost na lék
Gastrointestinální poruchy Méně časté Bolest epigastria
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Snížení libida
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Pitting edém
Méně časté Letargie
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Bolest končetin

Další nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích nebo při postmarketingovém sledování u
fixní kombinace olmesartan medoxomilu s hydrochlorothiazidem a dosud nehlášené u přípravku
Sintonyn Combi, při monoterapii olmesartan medoxomilem nebo monoterapii
hydrochlorothiazidem nebo hlášené s vyšší frekvencí výskytu u dvoukombinace (Tabulka 3):

Tabulka 3: Kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu
Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí reakce
Poruchy nervového
systému
Vzácné Poruchy vědomí (např. ztráta
vědomí)
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Ekzém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Bolest končetin
Vyšetření Vzácné Mírně snížené průměrné
koncentrace hemoglobinu a
hodnoty hematokritu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu
léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy:
Maximální dávka přípravku Sintonyn Combi je 40 mg/10 mg/25 mg jednou denně. Informace o
předávkování přípravkem Sintonyn Combi u lidí nejsou. Jako nejpravděpodobnější projev
předávkování přípravkem Sintonyn Combi lze očekávat hypotenzi.

Jako nejpravděpodobnější projev předávkování olmesartan medoxomilem lze očekávat hypotenzi
a tachykardii; pokud došlo k stimulaci parasympatiku (vagu), může se vyskytnout také
bradykardie.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se
může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Při předávkování amlodipinem lze očekávat, že povede k nadměrné periferní vazodilataci s
výraznou hypotenzí a možnou reflexní tachykardií. Hlášena byla také výrazná a potenciálně
protrahovaná systémová hypotenze až šok s fatálním následkem.

Předávkování hydrochlorothiazidem se projevuje elektrolytovou deplecí (hypokalemie,
hypochloremie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy.
Nejčastějšími příznaky a projevy předávkování jsou nevolnost a ospalost. Hypokalemie může
vést ke svalovým křečím a/nebo může akcentovat srdeční arytmie při současném podávání
digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Léčba:
V případě předávkování přípravkem Sintonyn Combi by léčba měla být symptomatická a
podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a na závažnosti symptomů.
Jestliže došlo k předávkování před krátkou dobou, lze zvážit výplach žaludku. U zdravých
dobrovolníků bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí bezprostředně po předávkování nebo do
hodin po požití amlodipinu podstatně snižuje absorpci amlodipinu.

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování přípravkem Sintonyn Combi vyžaduje
aktivní podporu kardiovaskulárního systému, včetně pečlivého monitorování činnosti srdce a plic,
zvednutí končetin a sledování objemu cirkulujících tekutin a výdeje moči. K obnově tonu cév a
krevního tlaku mohou být vhodné vazokonstriční látky, ale za předpokladu, že jejich použití není
kontraindikováno. Ke zvrácení účinků blokády kalciových kanálů může být vhodné nitrožilní
podání kalcium glukonátu.
Je třeba často kontrolovat hladiny elektrolytů a kreatininu v séru. Pokud dojde k rozvoji
hypotenze, je třeba položit pacienta na záda a rychle mu doplnit soli a objem tekutin.

Dialýza k odstranění amlodipinu není vhodná, protože se amlodipin silně váže na proteiny.
Dialyzovatelnost olmesartanu a hydrochlorothiazidu není známá.

Není stanoveno, do jaké míry lze olmesartan a hydrochlorothiazid odstranit hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru pro angiotenzin II, blokátory kalciových
kanálů a diuretika.
ATC kód: C09DX
Sintonyn Combi obsahuje kombinaci olmesartan medoxomilu (antagonista receptoru pro
angiotenzin II), amlodipin besylátu (blokátor kalciových kanálů) a hydrochlorothiazidu
(thiazidové diuretikum). Kombinace těchto tří složek má aditivní antihypertenzní účinek, který
umožňuje výraznější snížení krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně.

Olmesartan-medoxomil je selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (typ AT1) účinný po
perorálním podání. Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-
aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují
vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v
ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II
na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká
svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji nebo na cestě syntézy
angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je
zvýšení hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace
aldosteronu v plazmě.

Při hypertenzi vyvolává olmesartan medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles
arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v
průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.

Dávkování olmesartan medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení krevního
tlaku po celý 24hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně vyvolává podobné snížení
krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.

Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za 8 týdnů od
zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována již po 2 týdnech
léčby.

Vliv olmesartan medoxomilu na mortalitu a morbiditu dosud není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by
mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době
užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování
angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto
snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2 139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus
15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy
Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou
nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový
parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí
z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin – další komponenta přípravku Sintonyn Combi – je blokátor kalciových kanálů, který
inhibuje transmembránový příliv kalciových iontů přes potenciál-dependentní kanály typu L do
srdeční svaloviny a hladkých svalů. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na
dihydropyridinová, tak na non-dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin má relativně
vysokou cévní selektivitu, s výraznějším účinkem na buňky hladké svaloviny cév než na buňky
srdeční svaloviny. Antihypertenzní účinek amlodipinu vyplývá z přímého relaxačního účinku na
hladkou svalovinu arteriálních stěn, který vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního
tlaku.

Při hypertenzi vyvolává amlodipin v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního
tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby
ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí amlodipin účinně snižuje krevní tlak
vleže, vsedě i vestoje. Chronické užívání amlodipinu není spojeno s významnými změnami
tepové frekvence nebo koncentrace katecholaminů v plazmě. U hypertenzních pacientů s
normální renální funkcí snižuje amlodipin podaný v terapeutických dávkách renální vaskulární
rezistenci a zvyšuje rychlost glomerulární filtrace a efektivní renální plazmatický průtok beze
změn filtrační frakce nebo proteinurie.

Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním a klinické studie, při nichž pacienti se
srdečním selháním třídy NYHA II– IV podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nepůsobí
zhoršení klinického stavu hodnoceného, což bylo hodnoceno pomocí tolerance fyzické zátěže,
ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) koncipovaná k zhodnocení pacientů se srdečním
selháním třídy NYHA III–IV léčených srdečními glykosidy, diuretiky a inhibitory ACE
prokázala, že amlodipin nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s následným sledováním (PRAISE-2), která
hodnotila amlodipin u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických
symptomů nebo objektivních nálezů naznačujících ischemické onemocnění, kteří byli léčeni
ustálenými dávkami ACE inhibitorů, srdečních glykosidů a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv
na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné populaci bylo užívání amlodipinu spojeno
s vyšším výskytem plicního edému, přestože nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v incidenci
zhoršení srdečního selhání oproti placebu.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena, aby
porovnala léčbu novějšími léčivy: amlodipin 2,5-10 mg/den (kalciový blokátor) nebo lisinopril
10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako terapie první volby oproti thiazidovým diuretikům,
chlortalidonu 12,5-25 mg/den při mírné nebo středně těžké hypertenzi.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a
sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS: infarkt
myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (> 6 měsíců před zapsáním) nebo
dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes
mellitus typu 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9%), současné kouření cigaret (21,9%).
Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou
amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98,
95% CI (0,90–1,07) p=0,65. Co se týče sekundárních endpointů, incidence srdečního selhání
(složený kombinovaný kardiovaskulární endpoint) byla výrazně vyšší ve skupině léčené
amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%
CI [1,25–1,52] p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou
amlodipinem a skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku
thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy
reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně v
ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje objem plazmy,
zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu, což následně vede ke
zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku v séru. Spojení renin-
aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptoru
pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu
diurézy po podání hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo
asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje
riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.


Výsledky klinických studií

Ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studii na paralelních skupinách zahrnujících
2492 pacientů (z toho 67 % pacientů bílé rasy) vedla léčba přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/mg/25 mg k signifikantně většímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba
odpovídajícími dvojkombinacemi: olmesartan medoxomil 40 mg a amlodipin 10 mg; olmesartan
medoxomil 40 mg a hydrochlorothiazid 25 mg, popř. amlodipin 10 mg a hydrochlorothiazid mg.
Doplňkový antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg v porovnání s
analogickými dvojkombinacemi činil -3,8 až -6,7 mmHg u diastolického tlaku vsedě a -7,1 až -
9,6 mmHg u systolického tlaku vsedě a objevil se během prvních 2 týdnů.

Podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetiků a
< 130/80 mmHg u diabetických pacientů), se pohyboval v rozmezí od 34,9% do 46,6% v
léčebných skupinách užívajících dvojkombinaci v porovnání s 64,3 % ve skupině užívající
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg.

Ve druhé, dvojitě zaslepené, randomizované studii na paralelních skupinách s 2690 pacienty
(99,9 % pacientů bílé rasy) 10týdenní léčba přípravkem Sintonyn Combi (20 mg/5 mg/12,mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg)
vyvolala výrazně větší snížení diastolického a systolického krevního tlaku ve srovnání
s léčbou odpovídajícími dvojkombinacemi, 20 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg
amlodipinu, 40 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu a 40 mg olmesartan
medoxomilu a 10 mg amlodipinu.
Další vliv přípravku Sintonyn Combi na snížení krevního tlaku ve srovnání s odpovídající
dvojkombinací byl mezi -1,3 a -1,9 mmHg pro diastolický tlak v sedě a mezi -2,7 a -4,mmHg pro systolický krevní tlak v sedě.

Podíly pacientů, kteří dosáhli v 10. týdnu cíleného krevního tlaku (<140/90 mmHg u
nediabetických pacientů a <130/80 mmHg u diabetiků) se pohybovaly od 42,7 % do 49,6 % u
skupin pacientů užívajících dvojkombinaci ve srovnání s 52,4 % až 58,8 % pacientů
užívajících Sintonyn Combi.

V randomizované, dvojitě zaslepené, add-on studii s 808 pacienty (99,9 % pacientů bílé rasy),
kteří nebyli po osmitýdenní léčbě dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a
amlodipinu 10 mg dostatečně kompenzováni, léčba přípravkem Sintonyn Combi vedla k
dalšímu početnímu snížení krevního tlaku v sedě o -1,8/-1,0 mmHg (léčba přípravkem Sintonyn
Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg) a statisticky významnému dalšímu snížení krevního tlaku vsedě o -
3,6/-2,8 mmHg při léčbě přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg ve srovnání s
dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg.

Léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg vedla ke statisticky významnému
zvýšení procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou
dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (41,3% versus 24,2%),
zatímco léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg vedla k početnímu zvýšení
procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou dvoukombinací
olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (29,5 % versus 24,2 %), u pacientů, kteří
nebyli dostatečně kompenzováni při léčbě dvoukombinací.

Antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi byl podobný bez ohledu na věk a pohlaví,
a byl podobný u pacientů s diabetem a bez něho.

Další informace:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem
mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalemie, akutní poruchy funkce ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k
podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie
byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podání olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nemělo u zdravých
subjektů klinicky významný dopad na farmakokinetiku jednotlivých komponent.

Po perorálním podání přípravku Sintonyn Combi normálním zdravým dospělým osobám je
dosaženo maximální plazmatické koncentrace olmesartanu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu
přibližně za 1,5 až 3 h, 6 až 8 h a 1,5 až 2 h v tomto pořadí. Rychlost a rozsah absorpce
olmesartan medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu z přípravku Sintonyn Combi je stejná
jako při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a amlodipinu společně s jednosložkovou
tabletou obsahující hydrochlorothiazid nebo při podání dvoukombinace olmesartan medoxomilu a
hydrochlorothiazidu společně s jednosložkovou tabletou obsahující amlodipin při stejné celkové
dávce. Potrava nemá vliv na biologickou dostupnost přípravku Sintonyn Combi.

Olmesartan medoxomil:

Absorpce a distribuce:
Olmesartan medoxomil je proléčivo. Esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi je během
absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan. Žádný intaktní olmesartan medoxomil ani intaktní boční řetězec medoxomilové
složky nebyly v plazmě ani v exkretech detekovány. Průměrná absolutní biologická dostupnost
olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin od
perorálního podání olmesartan medoxomilu. Koncentrace olmesartanu v plazmě vzrůstá přibližně
lineárně se zvyšováním jednotlivé perorální dávky až do 80 mg.

Potrava má jen minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto se olmesartan
medoxomil může užívat jak s jídlem, tak nezávisle na něm.

Ve farmakokinetice olmesartanu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly související s
pohlavím.

Olmesartan se ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky
významným interakcím kvůli vytěsňování z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými
současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce váží na plazmatické bílkoviny, je
nízký (jak potvrdil nedostatek klinicky významných interakcí mezi olmesartan medoxomilem a
warfarinem). Na krevní buňky se olmesartan váže jen v zanedbatelné míře. Průměrný distribuční
objem po intravenózním podání je nízký (16–29 litrů).

Biotransformace a eliminace:
Celková plazmatická clearance olmesartanu byla obvykle 1,3 l/h (CV = 19 %) a ve srovnání s
průtokem krve játry (cca 90 l/h) byla relativně pomalá. Po jednorázovém perorálním podání 14C
značeného olmesartan medoxomilu bylo 10–16 % podané radioaktivity vyloučeno v moči
(převážná většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbývající podíl radioaktivity byl
vyloučen stolicí. Na základě systémové dostupnosti 25,6% lze vypočítat, že absorbovaný
olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40%), tak hepatobiliární exkrecí (cca 60%).
Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Nebyly detekovány
žádné jiné významné metabolity. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože se
značný podíl olmesartanu vylučuje žlučí, je tento lék kontraindikován u pacientů s obstrukcí
žlučových cest (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu se po opakovaném perorálním podání pohyboval v
rozmezí 10 až 15 hodin. Ustáleného stavu bylo dosaženo po 2 až 5 dnech léčby a po 14 dnech
opakovaného podávání už nebyla žádná další kumulace patrná. Renální clearance byla přibližně
0,5–0,7 l/h a nebyla závislá na dávce.

Lékové interakce:
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin:
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3 750 mg kolesevelam hydrochloridu
zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu.
Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil
podán 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl
snížen o 50–52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo
hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin:

Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání v terapeutických dávkách se amlodipin dobře vstřebává a jeho maximálních
hodnot v krvi je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla
odhadnuta na 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že se
přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu váže na plasmatické proteiny.
Absorpce amlodipinu není ovlivňována současnou konzumací potravy.

Biotransformace a eliminace:
Konečný biologický poločas eliminace z plasmy je cca 35–50 hodin a odpovídá dávkování
jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky a % metabolitů se vylučuje v moči.

Hydrochlorothiazid:

Absorpce a distribuce:
Po perorálním podání olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci činil medián
doby k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5–2 hodiny po podání.
Hydrochlorothiazid se z 68 % váže na plazmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je
0,83–1,14 l/kg.

Biotransformace a eliminace:
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje a takřka úplně se vylučuje ve formě nezměněné
léčivé látky v moči. Zhruba 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě během
48 hodin. Renální clearance je přibližně 250–300 ml/min. Terminální eliminační poločas
hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Pediatrická populace:

Evropská léková agentura zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Sintonyn
Combi ve všech podsouborech pediatrické populace s esenciální hypertenzí.

Starší pacienti (65 let nebo více):
U pacientů s hypertenzí se AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšila u starších pacientů (65-let) o cca 35 % ve srovnání s mladšími věkovými skupinami, u velmi starých pacientů (≥ 75 let)
se zvýšila o cca 44 % (viz bod 4.2).
To může alespoň částečně souviset s průměrným poklesem renální funkce v této skupině
pacientů. Doporučený dávkovací režim pro starší osoby je však stejný, ačkoli při zvyšování
dávky je zapotřebí opatrnost.

Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších pacientů podobná. Clearance amlodipinu má tendenci ke snižování s výsledným
zvětšením AUC a prodloužením eliminačního poločasu u starších pacientů. Zvětšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním bylo v souladu s
očekáváními pro věkovou skupinu pacientů v této studii (viz bod 4.4).

Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých,
tak u starších lidí s hypertenzí v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se AUC olmesartanu v
ustáleném stavu zvýšila o 62 %, 82 %, popř. 179 % v tomto pořadí, v porovnání se zdravými
dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika olmesartan medoxomilu u pacientů
podstupujících hemodialýzu nebyla zkoumána.

Amlodipin je ve značné míře metabolizován na neaktivní metabolity. Deset procent léčivé látky
se vylučuje v nezměněné podobě v moči. Změny plazmatické koncentrace amlodipinu nekorelují
se stupněm postižení ledvin. Těmto pacientům lze amlodipin podávat v běžných dávkách.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Biologický poločas hydrochlorothiazidu je prodloužen u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.

Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírné popř. středně
těžké poruše funkce jater o 6 %, popř. 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých dobrovolníků.
Nenavázaná frakce olmesartanu u zdravých jedinců, u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater činila za 2 hodiny po podání 0,26%, 0,34% a
0,41 %, v tomto pořadí.

Po opakovaném podávání pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byla průměrná
AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků.
Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poruchou funkce jater a u zdravých osob
podobné. Olmesartan medoxomil nebyl hodnocen u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2 a 4.4).

Co se týče podání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater, k dispozici jsou velmi omezené
klinické údaje. U pacientů se zhoršenou funkcí jater je snížena clearance amlodipinu a prodloužen
biologický poločas, což vede ke zvýšení AUC přibližně o 40–60 % (viz body 4.2, 4.4).

Porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid
Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů prokázaly, že kombinované podání olmesartan
medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nezesiluje žádnou z dříve hlášených a
existujících toxicit jednotlivých léčivých látek, ani neindukuje žádnou novou toxicitu, a nebyly
pozorovány žádné toxikologicky synergistické účinky.
Pro přípravek Sintonyn Combi nebyly provedeny žádné doplňkové studie mutagenity,
kancerogenity a reprodukční toxicity.

Olmesartan medoxomil

Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykázal olmesartan medoxomil podobné účinky
na jiné antagonisty receptoru AT1 a ACE inhibitory: zvýšení močoviny a kreatininu v krvi;
snížení hmotnosti srdce; snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit); histologické známky poškození ledvin (regenerační léze renálního epitelu, ztluštění
bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým
působením olmesartan medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích provedených s
jinými antagonisty AT1 receptoru a ACE inhibitory a mohou být redukovány současným
perorálním podáváním chloridu sodného.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptoru bylo zjištěno, že olmesartan medoxomil zvyšuje
incidenci chromozomových zlomů v buněčných kulturách in vitro, ale nikoli in vivo. Celkové
údaje z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že olmesartan velmi
pravděpodobně nemá genotoxické účinky za podmínek klinického použití.
Olmesartan medoxomil nebyl kancerogenní u potkanů ani u transgenních myší.

Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů neovlivňoval olmesartan medoxomil plodnost a
nebyly zaznamenány ani teratogenní účinky. Po expozici samic v pokročilé fázi březosti a při
kojení bylo zaznamenáno snížené přežití potomků a byla pozorována dilatace ledvinné pánvičky,
stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II. U králíků nebyly zjištěny žádné náznaky
fetotoxického účinku.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát
vyšších než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění
data porodu, prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek* maximální doporučené dávky pro člověka
počítáno 10 mg na mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci
potkanů dostávali amlodipin besylát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou používanou u
lidí v mg/kg, byl zjištěn pokles folikuly-stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také
snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla kancerogenita
prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek* maximální
doporučené klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávce
myší, nikoli však potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv na geny ani chromosomy spojený s podáváním léčiva.
*Založeno na váze pacienta 50 kg

Hydrochlorothiazid

Studie s hydrochlorothiazidem poskytly nejednoznačné důkazy o genotoxickém nebo
kancerogenním účinku u některých experimentálních modelů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
• Předbobtnalý kukuřičný škrob
• Mikrokrystalická celulosa
• Koloidní bezvodný oxid křemičitý
• Sodná sůl kroskarmelosy
• Magnesium-stearát

Potah tablety
• Polyvinylalkohol
• Makrogol • Mastek
• Oxid titaničitý (E 171)
• Žlutý oxid železitý (E 172)
• Červený oxid železitý (E 172) (pouze potahované tablety 20/5/12,5; 40/10/12,5; 40/10/25)
• Černý oxid železitý (E 172) (pouze potahované tablety 20/5/12,5)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z laminovaného polyamidu/hliníku/polyvinylchloridu/hliníku.

Balení po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 a 10 x 30 potahovaných tabletách v blistrech.
Balení po 10 x 1, 50 x 1 a 500 x 1 potahovaných tabletách v perforovaných jednodávkových
blistrech.

30ml HDPE lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, opatřená vnitřním
těsněním a silikagelovým vysoušedlem.
Balení po 7 a 30 potahovaných tabletách.

60ml HDPE lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, opatřená vnitřním
těsněním a silikagelovým vysoušedlem.
Balení po 90 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
1611 Luxembourg
Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sintonyn Combi 20 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/544/11-C
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/545/11-C
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/546/11-C
Sintonyn Combi 40 mg/5 mg/25 mg potahované tablety: 58/547/11-C
Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg potahované tablety: 58/548/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 6.