EZETIMIBE GLENMARK -

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetimibe Glenmark 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 69,75 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé až téměř bílé, ploché tablety ve tvaru tobolek, o velikosti přibližně 8,0 x 4,0 x 2,6 mm, se
zkosenými hranami, s vyraženým "G" na jedné straně a "44" na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Ezetimibe Glenmark podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je
indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo
nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu při podávání statinu
samotného.

Přípravek Ezetimibe Glenmark v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s
primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není podávání
statinu považováno za vhodné nebo není tolerováno.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Ezetimibe Glenmark je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1)
u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu
(AKS), a to je-li přidán k už probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se
statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Ezetimibe Glenmark podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u
pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě během léčby
přípravkem Ezetimibe Glenmark pokračovat.
Stránka 2 z
Přípravek se podává perorálně. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Ezetimibe Glenmark
denně. Přípravek Ezetimibe Glenmark lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez
něj.

Pokud je přípravek Ezetimibe Glenmark přidán ke statinu, má se pokračovat v podávání buď
indikované obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V
tomto případě má být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Přípravek Ezetimibe Glenmark 10 mg se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení
rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze, přínos této kombinace byl prokázán.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Ezetimibe Glenmark má být podáván buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání
sekvestrantů žlučových kyselin.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.

Děti a dospívající ≥ 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Pokud se přípravek Ezetimibe Glenmark podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o
dávkování daného statinu u dětí.

Děti < 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku < 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5–6) není nutno dávku nijak upravovat.
Léčba přípravkem Ezetimibe Glenmark se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-Pugh
skóre 7–9) nebo těžkou (skóre > 9 podle Child-Pugh) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokud je ezetimib podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku
příslušného léčivého přípravku.

Terapie ezetimibem v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Podávání ezetimibu spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním
onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových aminotransferáz.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stránka 3 z
Pokud se ezetimib podává spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného
léčivého přípravku.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo
opakovaně pozorováno zvýšení aminotransferáz (≥3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se
ezetimib podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se
doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)
bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně (n = 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence
následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u
simvastatinu. (Viz bod 4.8.)

V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg
denně (n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla
incidence následných zvýšení aminotransferáz (>3 X ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se
simvastatinem a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní svalstvo
V rámci postmarketingové zkušenosti s ezetimibem byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin.
Nicméně velmi vzácně byla rhabdomyolýza popisována i při monoterapii ezetimibem a také byla
velmi vzácně popisována i po přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny
se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových
příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na
>10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a ostatní léky, které
pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba ezetimibem, je
nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné
nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku
byla incidence myopatie u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem
0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň <
10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4 650)
nebo do skupiny léčené placebem (n=4 620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence
myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod
4.8).

Porucha funkce jater
Stránka 4 z
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater se ezetimib u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována ve 12týdenní placebem kontrolované klinické
studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány
(viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první
menstruaci.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný
detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u
dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby >33 týdnů však nebyly
studovány (viz body 4.2 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.

Ezetimib nebyl hodnocen u pacientů mladších 10 let ani u dívek před první menstruací (viz body 4.2 a
4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u
pediatrických pacientů mladších 10 let (viz body 4.2 a 4.8).

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření
žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporin
Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání ezetimibu. U pacientů
užívajících ezetimib a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se ezetimib přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno
odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Ezetimibe Glenmark obsahuje laktózu
Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, celkovým nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Ezetimibe Glenmark obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“
Stránka 5 z

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s
ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost
ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může
touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty
U pacientů dostávajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření
žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).
Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na
zvířatech zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz
bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.

Cyklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému
(rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou
populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné
studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával
cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve
studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla s 12 zdravými
jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním
cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod
Stránka 6 z
křivkou AUC (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg
dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na
expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání
ezetimibu k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být
sledovány u pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný významný vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení ezetimibu na trh
se však objevily hlášení o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u
pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je ezetimib přidán k
warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován
(viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ezetimib podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3),
prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.

Těhotenství
Ezetimibe by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití
ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků
na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Ezetimibe nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib
neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte
vozidla nebo ovládáte stroje, máte vzít v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8. Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků v tabulce (Klinické studie a postmarketingové zkušenosti)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2 396 pacientům, 11 308 pacientům spolu se statinem nebo 185 pacientům s fenofibrátem.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost přerušení pro nežádoucí účinky u
ezetimibu a placeba byla srovnatelná.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:

U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s
častějším výskytem než u placeba (N=1 159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (n=11 08) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
Stránka 7 z
podávaného samostatně (N=9 361). Nežádoucí účinky po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení
týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky s ezetimibem
(v monoterapii nebo současně se statinem) pozorované v klinických studiích nebo hlášené po uvedení
přípravku na trh, jsou uvedeny v tabulce 1. Tyto reakce jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů
a podle frekvence.

Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Tabulka
Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo thrombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky,
anafylaxe a angioedému
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Není známo závrať
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté kašel
Není známo dušnost
Gastrointestinální poruchy
Časté bolest břicha; průjem; flatulence
Méně časté dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc;
nauzea, sucho v ústech, gastritida
Není známo pankreatitida; zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; svalové spasmy; bolest krku; bolest zad;
svalová slabost; bolest končetin
Není známo myopatie/rhabdomyolýza (viz bod
4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava
Méně časté bolest na hrudi; bolest; astenie; periferní edém
Stránka 8 z
Vyšetření
Časté zvýšení ALT a/nebo AST
Méně časté zvýšení krevní
CPK; zvýšení gamma-glutamyltransferázy;
abnormální hodnoty testu jaterních funkcí

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku. V
této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin
z hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x
ULN, vyskytující se po sobě) sérových aminotransferáz dosáhl po korekci na expozici léčbě při
monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0- 3,1) a
při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatričtí pacienti (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající (10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) bylo u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin
10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg
simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu
nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,% a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová
slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a
zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se
žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů
léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Stránka 9 z
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4 650) nebo
placebem (n=4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby
kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly
srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených
placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se
simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení aminotransferáz (>3násobek
ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 %
pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se
simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů
či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,%) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4.)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu
potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout
symptomatická a podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Stránka 10 z

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů.
ATC kód: C10AX09.

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

KLINICKÁ ÚČINNOST A BEZPEČNOST

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triacylglyceroly (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou
lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly
buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním
ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do
skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající
snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib,
přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a
zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily
průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo o 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném
pořadí.
Stránka 11 z

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující hladiny
lipidů, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let
ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg
(n=363). Primárním cílem studie bylo zjistit účinek kombinované terapie ezetimib/simvastatin na
tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy ve srovnání s monoterapií
simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbidity a mortality stále není
prokázán.

Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT ve všech šesti segmentech karotidy
měřená ultrazvukem v B-modu, se u obou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během
dvouletého trvání studie se tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v
kombinaci se simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce mg (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).

Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL- C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální zvýšení
HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg
v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem
ezetimibu.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno
buď do skupiny léčené 10 mg ezetimibu, nebo placebem po dobu 12 týdnů.

Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21 % oproti %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo-B (-22 % oproti -1 %) a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %).
Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6 % oproti +8 %, a +2 % oproti +%, v uvedeném pořadí).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a
simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 %
oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky byly ohledně
TG a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné.
Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů
léčených kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,Stránka 12 z
mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V
53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.

Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu
podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let studována.
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM
metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snížování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody

Stránka 13 z



Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT

Výsledek Ezetimib/Simvastatin
10/40 mga
(N=9067)
Simvastatin
40 mgb
(N=9077)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
n K-M % c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, velké
koronární příhody
a nefatální cévní
mozková příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887,
0,988)
0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt myokardu,
urgentní koronární
revaskularizace po
30 dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,
0,983)
0,016
Stránka 14 z
Velká koronární
příhoda, nefatální
cévní mozková
příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903,
0,996)
0,035
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální
infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace,
nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897,
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané
příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0.887,
1,127)
0,997
Velká koronární
příhoda:

Nefatální infarkt
myokardu
945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798,
0,950)
0,002
Nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci
156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846,
1,326)
0,618
Koronární
revaskularizace po
30 dnech
1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886,
1,012)
0,107
Nefatální cévní
mozková příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0.802 (0,678,
0,949)
0,010
Infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800,
0,950)
0,002
Cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734,
1,001)
0,052
Nehemoragická
cévní mozková
příhodad
242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670,
0,939)
0,007
Hemoragická
cévní mozková
příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930,
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli
příčiny
1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914,
1,070)
0,782
a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
Stránka 15 z
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené 10 mg ezetimibu se
simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené
placebem 4 620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 roku. Střední
hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici,
přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti
glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla
stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i u pacientů,
kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u
20 mg samotného simvastatinu a o 38 % u 10 mg ezetimibu se simvastatinem v dávce 20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizační procedura) pouze u těch
pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4 193)
nebo placebem (n=4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4 650) nebo placebem (n=4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem oproti 639 ve
skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního
ezetimibu k účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s
chronickým onemocněním ledvin.

Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 3.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a jakékoli
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se
simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa

Výsledek ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20 mg
(n=4 650)
Placebo
(n=4 620)
Poměr rizik (95%
CI)
p-hodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,Nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,Srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,Nehemoragická
cévní mozková příhoda
131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1.0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,Stránka 16 z
Velké
aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,
a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď
na začátku studie, nebo po 1 roce.
b Velké cévní příhody, definované jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu,
koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci.

Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem
bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (<2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při
vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto
dvou skupin bylo oslabeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie zahrnovala 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypově potvrzenou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg) s nebo
bez doprovodné LDL aferézy. Ezetimib podáváný s atorvastatinem (40 mg nebo 80 mg) nebo
simvastatinem (40 mg nebo 80 mg) výrazně snížil hladinu LDL-C a to o 15 % ve srovnání se
zvýšenou dávkou simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii od 40 mg do 80 mg.

Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo randomizováno 37 pacientů s
homozygotní sitosterolemií, kteří dostávali ezetimib 10 mg (n = 30) nebo placebo (n = 7). Někteří
pacienti dostávali jinou léčbu (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib významně snížil dva hlavní
rostlinné steroly, sitosterol a kampesterol, o 21 % a 24 % oproti výchozí hodnotě. Účinky snižování
sitosterolu na morbiditu a mortalitu u této populace nejsou známy.

Stenóza aorty
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě
aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1 873 pacientů s
asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální
rychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se
zvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně
souběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE)
sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního
srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního
arteriálního bypassu (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris a nehemoragické cévní mozkové příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli
byla kombinace podskupin kategorií příhod primárních cílových ukazatelů.

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížily riziko MCE. Primární
výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,%) ve skupině s placebem (poměr rizik ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval
spolehlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %)
ve skupině ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00;
95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientů
ischemické kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizik 0,78; 95% IS
0,63 až 0,97; p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili koronární
arteriální bypass.
Stránka 17 z

Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický
význam tohoto zjištění není jasný, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s
jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti ve skupině léčené placebem) nelišil a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP
potvrzena. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou
signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se
simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT
potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 % až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě, v
uvedeném pořadí.

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce fáze II), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-% celkového množství léčivé látky v plazmě, v uvedeném pořadí. Jak ezetimib, tak i ezetimib-
glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.
Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci <6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších pacientů (≥65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších pacientů nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater (skóre 5-6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
Stránka 18 z
1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater (skóre 7-9 podle Child-Pugh) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib 1. a 14.
den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skóre >9 podle Child-Pugh) se
nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší než u mužů (přibližně 20 %).
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u mužů i žen léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není
nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním ezetimibu nelze vyloučit.

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly
výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích
k žádné takové interakci nedošlo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám, které
byly několikanásobně vyšší, než je terapeutická dávka u lidí (přibližně 20násobek AUC pro statiny a
500 až 2000násobek AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib žádný genotoxický potenciál, ať už byl
podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny.

Dlouhodobé zkoušky karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů. Nebyl zjištěn žádný teratogenní
potenciál u potkanů nebo králíků. Nebyl zjištěn vliv na prenatální a postnatální vývoj. Ezetimib
prochází placentární bariérou u březích samic potkanů a králíků, kterým byly opakovaně podané
dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/den. Současné podávání ezetimibu a statinů nemělo u potkanů
teratogenní vliv. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst
hrudních a kaudálních obratlů, snížený počet kaudálních obratlů). Souběžné podávání ezetimibu s
lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Stránka 19 z
6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy
natrium-lauryl-sulfát
sodná sůl kroskarmelosy
povidon Kmagnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Lahvičky: Spotřebujte do 200 dnů po prvním otevření.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Lahvičky: Spotřebujte do 200 dnů od otevření.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-Aclar/Al blistry
Velikost balení: 14, 28, 30, 50, 98 a 100 tablet.

HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem
Velikost balení: 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
31/412/15-C
Stránka 20 z

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2.9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.