DULOXETIN +PHARMA -

sp.zn. sukls279476/2019, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Duloxetin +pharma 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Duloxetin +pharma 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje duloxetinum 30 mg (jako duloxetini hydrochloridum).
Jedna tobolka obsahuje duloxetinum 60 mg (jako duloxetini hydrochloridum).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tobolka obsahuje od 52,38 do 70,92 mg sacharózy.
Jedna tobolka obsahuje od 104,74 do 141,83 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka.
Tvrdá želatinová tobolka #3, se žlutým potiskem “DLX” na neprůhledném modrém víčku a “30 mg”
na neprůhledném bílém těle tobolky.
Tvrdá želatinová tobolka #1, s bílým potiskem “DLX” na neprůhledném modrém víčku a “60 mg” na
neprůhledném zeleném těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivní poruchy.
Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti.
Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Duloxetin +pharma je indikován k léčbě dospělých.
Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Depresivní porucha
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla. V klinických
studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg jednou denně až do
maximální dávky 120 mg/den. Neexistuje však žádný klinický důkaz, který by naznačoval, že
pacientům nereagujícím na počáteční doporučenou dávku prospěje její zvyšování.
Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2-4 týdnech léčby.
Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby
se zabránilo relapsu. U pacientů odpovídajících na léčbu duloxetinem a s anamnézou opakovaných
depresivních epizod může být zvážena další dlouhodobá léčba v dávce od 60 do 120 mg/den.

Generalizované úzkostné poruchy
Doporučená zahajovací dávka u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jednou
denně s jídlem nebo bez jídla. U pacientů bez dostatečné odpovědi má být dávka zvýšena na 60 mg,
což je obvyklá udržovací dávka u většiny pacientů.
U pacientů s průvodní depresivní poruchou je zahajovací a udržovací dávka 60 mg jednou denně (viz
také výše uvedené doporučené dávkování).
Dávky do 120 mg denně byly prokázány jako účinné a byly hodnoceny z hlediska bezpečnosti v
klinických studiích. U pacientů může být v případě nedostatečné odpovědi na dávku 60 mg zváženo
zvýšení dávky až na 90 nebo 120 mg. Zvyšování dávky má být založeno na klinické odpovědi a
snášenlivosti.
Po stabilizaci terapeutické odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby
se zabránilo relapsu.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla. V klinických
studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg jednou denně, do
maximální dávky 120 mg denně v rovnoměrně rozdělených dávkách. Plazmatické koncentrace
duloxetinu vykazují velkou interindividuální variabilitu (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostatečně
nereagují na léčbu dávkou 60 mg, může být prospěšné zvýšení dávky.
Odpověď na léčbu má být vyhodnocena po dvou měsících. U pacientů s nedostatečnou počáteční
odpovědí je po této době již další odpověď nepravděpodobná.
Přínos léčby má být pravidelně vyhodnocován (nejméně každé tři měsíce) (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Duloxetin se nemá používat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let k léčbě depresivní poruchy
vzhledem k nejistotě ohledně bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.4, 4.8 and 5.1).
Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě generalizované úzkostné poruchy u pediatrických pacientů
ve věku 7-17 let nebyla stanovena. Aktuální dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti nebo
generalizované úzkostné poruchy nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Pouze vyšší věk není u starších pacientů důvodem pro úpravu dávkování. Nicméně stejně jako u
jiných přípravků je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů, zejména při podání duloxetinu
v dávce 120 mg denně při léčbě depresivní poruchy nebo generalizované úzkostné poruchy, kde jsou
k dispozici pouze omezené údaje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Duloxetin +pharma nesmí užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje poruchu
funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu je 30 až 80 ml/min) není
třeba dávkování upravovat. Přípravek Duloxetin +pharma nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatinu < 30 ml/min, viz bod 4.3).

Ukončení léčby
Léčba nemá být ukončena náhle. Při ukončování léčby přípravkem Duloxetin +pharma má být dávka
snižována postupně v průběhu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko možných
příznaků z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Jestliže se po snížení dávky nebo po ukončení léčby objeví
příznaky nesnášenlivosti, může být zvážen návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař
ve snižování dávky dále pokračovat, ale pomalejším tempem.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání přípravku Duloxetin +pharma a neselektivních, ireverzibilních inhibitorů
monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikováno (viz bod 4.5).
Onemocnění jater způsobující poruchu funkce jater (viz bod 5.2).
Přípravek Duloxetin +pharma se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo
enoxacinem (tj. se silnými inhibitory CYP1A2), protože tato kombinace způsobuje zvýšení
plazmatických koncentrací duloxetinu (viz bod 4.5).
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).
Zahájení léčby přípravkem Duloxetin +pharma je kontraindikováno u pacientů s nekontrolovanou
hypertenzí, protože může vystavit tyto pacienty potenciálnímu riziku hypertenzní krize (viz body 4.4 a
4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mánie a záchvaty
Přípravek Duloxetin +pharma je třeba s opatrností podávat pacientům, v jejichž anamnéze je mánie
nebo diagnóza bipolární poruchy a/nebo záchvatů.

Mydriáza
V souvislosti s duloxetinem byla zaznamenána mydriáza. Proto je nutno dbát opatrnosti, má-li být
přípravek Duloxetin +pharma předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo při riziku
akutního glaukomu s úzkým úhlem.

Krevní tlak a srdeční frekvence
U některých pacientů bylo podávání duloxetinu spojeno se zvýšením krevního tlaku a klinicky
významnou hypertenzí. Může to být způsobeno noradrenergním účinkem duloxetinu. Při podávání
duloxetinu byly hlášeny případy hypertenzní krize, zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí. U
pacientů s hypertenzí a/nebo jiným kardiálním onemocněním se proto doporučuje monitorovat krevní
tlak, obzvláště v průběhu prvního měsíce léčby. U pacientů, u kterých by jejich zdravotní stav byl
ohrožen zrychlenou srdeční frekvencí nebo zvýšeným krevním tlakem, má být duloxetin používán se
zvýšenou opatrností. Zvýšená opatrnost je také zapotřebí, pokud je duloxetin užíván společně s
léčivými přípravky, které mohou ovlivnit jeho metabolismus (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých se
při užívání duloxetinu projevilo setrvalé zvýšení krevního tlaku, má být zvážena redukce dávky nebo
postupné vysazení duloxetinu (viz bod 4.8). U pacientů s nekontrolovanou hypertenzí léčba
duloxetinem nesmí být zahájena (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu <30 ml/min)
dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin, viz bod 4.3. Informace o pacientech s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, viz
bod 4.2.

Serotoninový syndrom
Stejně jako u ostatních serotonergních látek se může při léčbě duloxetinem vyskytnout serotoninový
syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při současném užívání dalších serotonergních látek
(včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv, buprenorfinu nebo triptanů), které narušují
serotoninový metabolismus, jako jsou IMAO, nebo antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu,
které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.5).
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost,
halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, nestabilní krevní tlak, hypertermii),
nervosvalové poruchy (např. hyperreflexii, poruchy koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky
(např. nauzeu, zvracení, průjem).
Je-li současné užívání duloxetinu a dalších serotonergních látek, které mohou ovlivňovat serotonergní
a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatněné, doporučuje se pečlivé
sledování pacienta, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávek.

Třezalka tečkovaná
K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užití přípravku Duloxetin +pharma a
přípravků z léčivých rostlin obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Sebevražda
Léčba depresivní poruchy a generalizované úzkostné poruchy: Deprese je spojena se zvýšeným
rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (sebevražedné příhody). Toto riziko
přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož zlepšení stavu se nemusí projevit
během několika prvních i dalších týdnů léčby, pacienti mají být pečlivě monitorováni, dokud se toto
zlepšení nedostaví. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných
stadiích uzdravování zvýšit.
Další psychiatrické stavy, k jejichž léčbě je přípravek Duloxetin +pharma určen, mohou být také
spojeny se zvýšeným rizikem sebevražedných příhod. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s
depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí
dodržovat stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní epizodou.
Pacienti s anamnézou sebevražedného jednání nebo pacienti vykazující významný stupeň
sebevražedných myšlenek před zahájením léčby mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo
pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem
kontrolovaných klinických studií použití antidepresiv u psychiatrických onemocnění prokázala mírné
zvýšení rizika sebevražedného chování při léčbě antidepresivy ve srovnání s placebem u pacientů
mladších 25 let.
Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly zaznamenány případy sebevražedných
myšlenek a sebevražedného jednání (viz bod 4.8).
Součástí terapie má být bedlivé sledování pacientů a zejména vysoce rizikových pacientů na začátku
medikamentózní léčby nebo při změnách dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být
upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování
nebo myšlenek a nezvyklých změn v chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě
vyhledat lékařskou pomoc.

Diabetická periferní neuropatická bolest: Stejně jako u jiných přípravků s podobným
farmakologickým účinkem (antidepresiva) byly i při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení
popsány ojedinělé případy výskytu sebevražedných myšlenek a chování. Rizikové faktory týkající se
sebevraždy při depresi viz výše. Lékaři mají pacienty vybízet, aby kdykoliv uvedli, mají-li jakékoliv
rušivé myšlenky nebo pocity.

Použití u dětí a dospívajících mladších 18 let
Přípravek Duloxetin +pharma se nemá používat při léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let.
Sebevražedné chování (sebevražedné pokusy, sebevražedné myšlenky) a nepřátelství (především
agrese, opoziční chování a hněv), byly častěji pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících
léčených antidepresivy, v porovnání s dětmi léčenými placebem. Jestliže je přece jen na základě
klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, musí být pacient pečlivě monitorován s ohledem na výskyt
příznaků sebevražedného chování (viz bod 5.1). Mimo to chybí údaje o bezpečnosti dlouhodobého
podávání u dětí a dospívajících s ohledem na růst, dospívání a kognitivní a behaviorální vývoj (viz bod
4.8).

Krvácení
Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) včetně duloxetinu, byly zaznamenány
krvácivé projevy, jako je ekchymóza, purpura a gastrointestinální krvácení. Duloxetin může zvýšit
riziko poporodního krvácení (viz bod 4.6). Je třeba dbát opatrnosti u pacientů, kteří používají
antikoagulancia a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů (např. NSAID nebo
kyselinu acetylsalicylovou (ASA)), a také u pacientů náchylných ke krvácení.

Hyponatremie
Při podávání duloxetinu byla hlášena hyponatremie, včetně případů s nižší hladinou sodíku než mmol/l. Hyponatremie může být způsobena syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH). Většina případů hyponatremie byla hlášena u starších pacientů, obzvláště při
současném výskytu porušené rovnováhy tekutin anebo při predispozici k ní. Opatrnosti je zapotřebí u
pacientů se zvýšeným rizikem vzniku hyponatremie, jako jsou starší pacienti, pacienti s cirhózou,
dehydratovaní pacienti nebo pacienti léčení diuretiky.

Ukončení léčby
Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod 4.8).
V klinických studiích se při náhlém ukončení léčby objevily nežádoucí účinky přibližně u 45 %
pacientů léčených duloxetinem a 23 % pacientů užívajících placebo. Riziko příznaků z vysazení,
pozorované u SSRI a SNRI, může být závislé na různých faktorech zahrnujících délku léčby, dávku a
rychlost redukce dávky. Nejčastěji hlášené účinky jsou vyjmenovány v bodu 4.8. Obecně jsou tyto
příznaky mírné až střední intenzity, u některých pacientů však mohou být vážnější. Obvykle se
objevují v průběhu prvních několika dnů po ukončení léčby, velmi vzácně ovšem byly tyto účinky
popsány i u pacientů, kteří neúmyslně zapomněli užít dávku. Obecně tyto účinky samy mizí v průběhu
týdnů, ačkoliv u některých jednotlivců může být jejich trvání prodlouženo (2-3 měsíce nebo více).
Při ukončování léčby se proto doporučuje snižovat dávku duloxetinu postupně v průběhu nejméně
dvou týdnů podle potřeb pacienta (viz bod 4.2).

Starší pacienti
O použití duloxetinu v dávce 120 mg u starších pacientů s depresivní poruchou a generalizovanou
úzkostnou poruchou jsou omezené údaje. Proto je třeba při léčbě starších pacientů maximální denní
dávkou dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Akatizie/psychomotorický neklid
Použití duloxetinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně sedět či stát.
Nejpravděpodobnější výskyt těchto účinků je v průběhu prvních několika týdnů léčby. U pacientů
s těmito příznaky může být další zvyšování dávky škodlivé.

Léčivé přípravky obsahující duloxetin
Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (léčba diabetické
neuropatické bolesti, depresivní poruchy, generalizované úzkostné poruchy a stresové močové
inkontinence). Je nutné se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravku současně.

Hepatitida/zvýšení hladiny jaterních enzymů
Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy poškození jater, včetně závažného zvýšení hladiny
jaterních enzymů (>10násobek horní hranice normy), hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). Většina z
nich se objevila v průběhu prvních měsíců léčby. Charakter poškození jater byl převážně
hepatocelulární. Duloxetin má být podáván s opatrností u pacientů léčených dalšími léčivými
přípravky spojovanými s poškozením jater.

Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz
bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po
přerušení léčby SSRI/SNRI.

Sacharóza
Enterosolventní tvrdé tobolky přípravku Duloxetin +pharma obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy, nebo se sacharázo-
izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO): Vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu se
duloxetin nesmí užívat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO) nebo po dobu nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas
duloxetinu lze léčbu IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku Duloxetin +pharma (viz bod
4.3).
Současné podání přípravku Duloxetin +pharma se selektivními reverzibilními IMAO, jako je
moklobemid, se nedoporučuje (viz bod 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilní neselektivní IMAO
a pacientům léčeným přípravkem Duloxetin +pharma se nemá podávat (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP1A2: Vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné
podávání duloxetinu se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu.
Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně) – silný inhibitor CYP1A2 – snížil zdánlivou plazmatickou
clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUCo-t zvýšil 6násobně. Proto přípravek Duloxetin
+pharma nesmí být podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jakým je fluvoxamin (viz
bod 4.3).

Léky ovlivňující CNS: Riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími na
CNS nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Opatrnost se
doporučuje při podávání přípravku Duloxetin +pharma v kombinaci s jinými centrálně působícími
léky nebo látkami, včetně alkoholu a sedativních přípravků (např. benzodiazepiny, morfinomimetika,
antipsychotika, fenobarbital, sedativní antihistaminika).

Serotonergní látky: Ve vzácných případech byl serotoninový syndrom zaznamenán u pacientů, kteří
užívali SSRI/SNRI současně se serotonergními látkami. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek
Duloxetin +pharma podáván současně se serotonergními látkami jako jsou SSRI, SNRI, tricyklickými
antidepresivy jako klomipramin nebo amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid, třezalkou
tečkovanou (Hypericum perforatum), buprenorfinem nebo triptany, tramadolem, pethidinem a
tryptofanem (viz bod 4.4).

Účinek duloxetinu na jiné léčivé přípravky

Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP1A2: Současné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát
denně) neovlivnilo významně farmakokinetiku teofylinu, substrátu CYP1A2.

Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D6: Duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6.
Jestliže byl duloxetin podáván v dávce 60 mg dvakrát denně s jednorázovou dávkou desipraminu,
který je substrátem CYP2D6, hodnota AUC desipraminu vzrostla trojnásobně. Současné podávání
duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje hodnotu rovnovážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg
dvakrát denně) o 71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxylovaného
metabolitu; úprava dávky není nutná. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek Duloxetin +pharma
podáván současně s léčivy, která jsou převážně metabolizována prostřednictvím CYP2D6 (risperidon,
tricyklická antidepresiva jako jsou nortriptylin, amitriptylin a imipramin), zejména pokud mají úzký
terapeutický index (např. flekainid, propafenon a metoprolol).

Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky: Výsledky studií in vitro ukazují, že
duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické studie lékové interakce in vivo nebyly
provedeny.

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů: Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, které je
přisuzováno farmakodynamické interakci, má být duloxetin podáván společně s perorálními
antikoagulanci nebo inhibitory agregace trombocytů se zvýšenou opatrností. Mimo to, při současném
podávání duloxetinu pacientům léčeným warfarinem byly hlášeny zvýšené hodnoty INR. Současné
podávání duloxetinu společně s warfarinem (za ustálených podmínek) zdravým dobrovolníkům v
rámci farmakologické klinické studie však nemělo za následek klinicky významné změny INR oproti
počátečním hodnotám nebo změny farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.

Účinky jiných léčivých přípravku na duloxetin

Antacida a antagonisté H2 receptorů: Současné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku a
hořčíku nebo duloxetin v kombinaci s famotidinem neměly žádný výrazný vliv na rychlost či míru
absorpce duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg.

Induktory CYP1A2: Analýzy populačních farmakokinetických studií prokázaly, že u kuřáků jsou
plazmatické koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách (AUC)
duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3).
Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2 500 pacientek vystavených duloxetinu během
prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního
trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad. Analýza specifických
malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.

Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stádiích těhotenství (kdykoliv od 20. týdne
gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než 2násobně,
což odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených duloxetinem v pozdním
těhotenství). Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství. Toto spojení nebylo pozorováno
ve studii v USA.

Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního
krvácení po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, a především v pokročilém
těhotenství, může zvýšit riziko perzistující plicní hypertenze u novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
prováděny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k
podobnému mechanismu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) toto riziko vyloučit.
Podobně jako u ostatních serotonergních léčivých přípravků se symptomy z vysazení mohou
vyskytnout u novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala duloxetin. Symptomy z
vysazení vyskytující se u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii, třes, nervozitu, potíže s příjmem
potravy, dechovou tíseň a křeče. Většina případů se vyskytla při narození nebo během několika dní po
porodu.
Přípravek Duloxetin +pharma by se měl během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos
převyšuje možné riziko pro plod. Pacientky mají být informovány, aby v případě, že během léčby
otěhotní nebo plánují otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři.

Kojení
Na základě studie 6 pacientek v laktaci, které nekojily své děti, bylo zjištěno, že duloxetin je velmi
slabě vylučován do mateřského mléka. Odhadovaná denní dávka pro dítě je v přepočtu na mg/kg
přibližně 0,14 % matčiny dávky (viz bod 5.2). Jelikož bezpečnost podávání duloxetinu u kojenců není
známa, podávání přípravku Duloxetin +pharma během kojení se nedoporučuje.

Fertilita
Duloxetin neměl ve studiích na zvířatech žádný účinek na samčí plodnost a účinky u samic byly
pozorovatelné až u dávek, které byly pro matku toxické.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Užití přípravku
Duloxetin +pharma může být spojeno se sedací a závratí. Pacienti mají být poučeni, aby se v případě,
pokud se u nich vyskytnou sedace nebo závratě, vyvarovali potenciálně nebezpečných činností, jako je
řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených duloxetinem byly nauzea, bolest hlavy, sucho
v ústech, somnolence a závratě. Většina častých nežádoucích účinků však byla charakterizována jako
lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na začátku léčby a většinou měly
tendenci ustoupit i během pokračující léčby.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 1 znázorňuje nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a pozorované v placebem
kontrolovaných klinických studiích.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky
Ohodnocení četnosti výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Velmi časté  Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné 
Infekce a infestace
Laryngitida
Poruchy imunitního systému
Anafylaktická
reakce
Hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k
櫭搀汵 
䠀祰攀爀最氀祫攀洀椀攀 
(hlášená zvláště u
pacientů s
diabetem)
Dehydratace
Hyponatremie
SIADH
Psychiatrické poruchy
Insomnie
Agitovanost
Sebevražedné 
洀禚氀攀湫礀㔀ⰷ 
匀ebevražedné
挀桯盡滭㔬㜀 
 
Snížen 汩戀楤愀 
�稀欀漀獴 
䄀扮潲洀氀滭 
漀爀最愀獭甀猠 
䄀扮潲洀氀滭⁳湹 
倀潲畣栀礠猀烡渀歵  
䈀爀畸椀猀洀畳 
䐀攀稀漀爀椀攀渀琀愀挀攀  
䄀瀀愀瑩攀 
䴀渀椀攀 
䠀愀氀甀挀椀渀愀挀攀 
䄀最爀攀猀攀 a hněvPoruchy nervového systému
Bolest hlavy
Somnolence
Závratě 
Letargie
Třes
Parestezie
Myoklonus
AkatizieNervozita
Poruchy
pozornosti
Dysgeuzie
Dyskineze
Syndrom
neklidných nohou
Špatná kvalita
spánku
Serotoninový
syndromKřečePsychomotorický
neklidExtrapyramidové
symptomy
Poruchy oka
Rozmazané vidění 䴀祤爀椀稀愀  
Zhoršení zraku 
䝬愀甀歯洀  
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus1 Vertigo
Bolest ucha

Srdeční poruchy
Palpitace Tachykardie
Supraventrikulární
arytmie, převážně
fibrilace síní

Cévní poruchy
=YêãHQt NUHYQtKR
tlakuNávaly horka
SynkopaHypertenze3,Ortostatická
hypotenzeChladná akra
končetin 
䠀礀瀀攀爀琀攀渀稀渀爀椀稀攀㌀ⰶ  
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Zívání Stažení hrdla 
䔀瀀椀獴愀砀攀 
䤀渀瑥爀猀瑩挀椀汮瀀汩挀渀 
onemocněníEozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Nauzea
Sucho v ústech
Zácpa 
Průjem
Bolest břicha
Zvracení
Dyspepsie
Flatulence
Gastrointestinální
krváceníGastroenteritida
Říhání
Gastritida
Dysfagie 
匀瑯洀愀瑩瑩搀愀 
䠀攀洀愀琀漀挀栀攀稀椀攀 
Zápach z úst
Mikroskopická
kolitida
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida3
Zvýšené hladiny
jaterních enzymů
(ALT, AST,
alkalická
fosfatáza)  
䩡琀攀爀渀 獥氀栀渀㘀 
Žloutenka
Akutní poškození
jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně  
 Zvýšené pocení  
Vyrážka
Noční pocení  
Kopřivka
Kontaktní
dermatitida
Studený pot
Fotosenzitivní
reakce
Zvýšený sklon k
tvorbě modřin
Stevens--RKQVRQ
$Y
syndromAngioneurotický
edémKožní
瘀愀猀欀甀汩瑩搀愀 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest
Svalová křeč 
Napětí svalů  
Záškuby svalů
Trismus
Poruchy ledvin a močových cest  
 䐀礀獵爀椀攀  
倀漀污欀楳甀爀楥 
Retence moči  
Opožděný začátek
močení
Nokturie
Polyurie
Snížení průtoku
moči
Abnormální zápach
PRþL

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Poruchy ejakulace
Zpožděná
ejakulace
Gynekologické
krvácení
Poruchy
menstruace
Sexuální
dysfunkce
Testikulární bolest
Menopauzální
symptomy
Galaktorea
Hyperprolaktinemie
Poporodní krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace  
 僡搀礀㠀 
�湡癡 
䈀潬攀猀琀愀⁨爀畤椀㜀  
䄀扮潲洀氀滭⁰潣椀琀 
倀潣椀琀⁣桬愀摵  
Žízeň
Zimnice
Malátnost
Pocit horka
Porucha chůze  
  
Vyšetření  
 Pokles tělesné
桭潴渀潳琀椀 
 
Zvýšení tělesné
栀洀漀瑮漀猀瑩  
Zvýšení hladiny
kreatin fosfokinázy
v krvi
Zvýšení hladiny
draslíku v krvi
=YêãHQt KODGLQ\
cholesterolu v krvi



1Případy křečí a tinitu byly hlášeny také po ukončení léčby.
2Případy ortostatické hypotenze a synkopy byly hlášeny hlavně na začátku léčby.
3Viz bod 4.4.
4Byly hlášeny případy výskytu agrese a hněvu zejména krátce po zahájení nebo po ukončení této
léčby.
5V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po ukončení této léčby byly hlášeny případy výskytu
sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.4).
6Odhadovaná frekvence výskytu z postmarketingového sledování hlášených nežádoucích účinků;
nebylo pozorováno v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních.
7Není statisticky významný rozdíl oproti placebu.
8Pády byly častější u starších osob (≥65 let)
9Odhadovaná četnost je založená na klinických studiích kontrolovaných placebem.
10Odhadovaná četnost je založená na údajích ze všech klinických studií.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Ukončení podávání duloxetinu (zvláště je-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji
hlášené příznaky jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie nebo pocitů podobných
elektrickému šoku, zvláště v hlavě), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), únava,
somnolence, agitovanost nebo úzkost, nauzea anebo zvracení, třes, bolest hlavy, myalgie,
podrážděnost, průjem, zvýšené pocení a vertigo.
Obecně u SSRI a SNRI platí, že tyto účinky bývají mírné až středně závažné a samy mizí, nicméně u
některých pacientů mohou být závažné nebo déletrvající. Při ukončování léčby duloxetinem se proto
doporučuje snižovat dávku postupně (viz body 4.2 a 4.4).
Ve dvanáctém týdnu akutní fáze tří klinických hodnocení duloxetinu u pacientů s diabetickou
neuropatickou bolestí bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení hladiny glukózy v krvi
nalačno. Hodnoty HbA1c byly stabilní v obou skupinách pacientů léčených duloxetinem i placebem. V
pokračovací fázi těchto hodnocení, trvající až 52 týdnů, došlo ve skupině duloxetinu i skupině běžné
péče ke zvýšení hodnot HbA1c, ale průměrné zvýšení ve skupině pacientů léčených duloxetinem bylo
o 0,3% větší. Ve skupině pacientů léčených duloxetinem došlo také k malému zvýšení hladiny
glukózy v krvi nalačno a hladiny celkového cholesterolu, zatímco u skupiny s běžnou péčí laboratorní
testy vykázaly mírný pokles těchto hodnot.
Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od intervalu,
který byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Žádné klinicky signifikantní rozdíly
nebyly pozorovány u intervalů QT, PR, QRS nebo QTcB mezi skupinami pacientů léčených
duloxetinem a placebem.

d.

Pediatrická populace

V klinických studiích bylo duloxetinem léčeno celkem 509 pediatrických pacientů s depresivní
poruchou ve věku od 7 do 17 let a 241 pediatrických pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou
ve věku od 7 do 17 let. Obecně byl profil nežádoucích účinků duloxetinu u dětí a dospívajících
podobný profilu pozorovanému u dospělých.

Celkem u 467 pediatrických pacientů zpočátku randomizovaných na duloxetin v klinických studiích
došlo po 10 týdnech ke snížení tělesné hmotnosti v průměru o 0,1 kg ve srovnání se zvýšením v
průměru o 0,9 kg u 353 pacientů léčených placebem. Následně během čtyř až šestiměsíčního
prodloužení studie měli pacienti v průměru tendenci ke znovunabytí původního percentilu tělesné
hmotnosti očekávaného na základě populačních dat od vrstevníků stejného věku a pohlaví.

Ve studiích trvajících až 9 měsíců bylo u pediatrických pacientů léčených duloxetinem pozorováno
průměrné snížení o 1 % v percentilovém růstovém grafu tělesné výšky (snížení o 2 % u dětí (7-11 let)
a zvýšení o 0,3 % u dospívajících (12-17 let)) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování samotným duloxetinem nebo v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, dávkami 5400 mg. Došlo k několika fatálním případům, převážně při kombinovaném
předávkování, ale také při předávkování samotným duloxetinem v dávce přibližně 1000 mg. Známky a
příznaky předávkování (při podávání duloxetinu samotného nebo v kombinaci s jinými léčivými
přípravky) zahrnovaly somnolenci, kóma, serotoninový syndrom, křeče, zvracení a tachykardii.

Specifické antidotum duloxetinu není známo, ale jestliže dojde k serotoninovému syndromu, má být
zvážena specifická léčba (podání cyproheptadinu a/nebo kontrola tělesné teploty). Je třeba zajistit
průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční parametry a životní funkce a učinit
odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce po požití nebo u symptomatických pacientů
může být indikován výplach žaludku. Aktivní uhlí může být prospěšné pro omezení absorpce.
Duloxetin má velký distribuční objem a je velmi málo pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza,
hemoperfúze a výměnná perfúze mohly být přínosné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva.
Kód ATC: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Depresivní porucha
Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů (1 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu při doporučené
dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě zaslepených
placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních
pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních dávkách
mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných
akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní
poruchou.
Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do prvotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D>25).
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle
studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během
následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v
případě placeba.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p<0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí
otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů. V
průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u
14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p<0,001).
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu jednou denně u starších pacientů s
depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-D17 u pacientů
léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla u
starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se
podání maximální dávky (120 mg denně) starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této
populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem ve všech pěti klinických studiích,
které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované akutní studie a studii
prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřenou zlepšením celkového skóre
na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení škály
SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší u duloxetinu ve
srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal
srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.
Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou převahu
nad placebem (p<0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu v
následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.
Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (>65 let) s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky významné
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou denně u starších pacientů s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými
pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg denně) jsou
omezené a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných,
dvojitě zaslepených klinických placebem kontrolovaných studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní
dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců.
Pacienti splňující diagnostická kritéria depresivní epizody byli ze studie vyloučeni. Primární parametr
byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována
pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově stupnici.
Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl
ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 %
bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s
placebem. Odpovídající počty pro snížení minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické
odpovědi (zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta v
průběhu léčby vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď
pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo. Podíl
klinické odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60% u pacientů léčených duloxetinem a 30% u pacientů
léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo
nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.
V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno
položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace

Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.
Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní klinická studie s 800 pediatrickými
pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní
fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou (fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující
léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (30-120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou
(fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky
významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating
Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí příhody bylo vyšší u pacientů užívajících
duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo
1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie 6 z 333 pacientů randomizovaných na
začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin projevilo suicidální chování
(incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacient-rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin).
Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání
duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní
placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii
bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou
denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno
statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem a
placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky
významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a
rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS), ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, léčbě diabetické
periferní neuropatické bolesti a léčbě generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz
bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován
oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika
duloxetinu vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně 50 – 60 %), částečně kvůli pohlaví,
věku, kuřáckým návykům a typu metabolizátora CYP2D6.

Absorpce
Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky. Absolutní
perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru 50 %). Jídlo
prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace z 6 na 10 hodin a nepatrně snižuje míru
absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam.

Distribuce
Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na albumin, tak i
na α-l-kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin nebo jater.

Biotransformace
Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí. Oba cytochromy
P450-2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového konjugátu 4-hydroxy
duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxy duloxetinu. Na základě studií in vitro jsou
cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní. Farmakokinetika
duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2D6, nebyla speciálně zkoumána.
Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší.

Eliminace
Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po intravenózním
podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod (v průměru 36 l/hod).
Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 33 do 261 l/hod (v
průměru 101 l/hod).

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví: Mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je
u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly
mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky.

Věk: Mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly
(AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když magnituda
těchto změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší
populace doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin: Pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na
dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci.
Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin omezené.

Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní choroba
(třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická
clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla
3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho
metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou poruchou funkce jater studována.

Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, v období nejdříve 12 týdnů po
porodu. Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce a ustálené koncentrace v mateřském mléce
dosahují přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce 40 mg dvakrát denně je
množství duloxetinu v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace neovlivňuje farmakokinetiku
duloxetinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku od 7 do 17 let s

depresivní poruchou po perorálním podání 20 až 120 mg v dávkování jednou denně byla
charakterizována pomocí populačních modelových analýz na základě údajů z 3 studií. Modelové
předpovědi ustálených koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických pacientů byly většinou
v rozmezí koncentrací pozorovaných u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve standardní sérii testů duloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potkanů nebyl kancerogenní. Ve
studii kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za nepřítomnosti
jiných histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani klinický význam nejsou
známy. Samice myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly zvýšený výskyt hepatocelulárních
adenomů a karcinomů pouze při vyšších dávkách (144 mg/kg/den), tyto nálezy byly ale považovány
za sekundární následek indukce jaterních mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů u myší
pro člověka není známa. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před a během
páření a na začátku březosti, měly nižší spotřebu mateřské potravy a nižší tělesnou váhu, poruchy
estrálního cyklu, snížení indexů živě narozených mláďat a jejich přežití a zpomalení růstu mláďat při
hladinách systémové expozice, které dle odhadu dosahovaly většinou maximální klinické expozice
(AUC). Ve studii zabývající se embryotoxicitou u králíka byl pozorován vyšší výskyt
kardiovaskulárních a skeletálních malformací při hladinách systémové expozice nižších, než
maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se testovala vyšší dávka jiné soli
duloxetinu, žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích prenatální/postnatální toxicity u
potkanů měl duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat při expozici nižší než maximální klinická
expozice (AUC).
Studie s nedospělými potkany zjistily přechodný neurobehaviorální účinek a významně sníženou
tělesnou hmotnost a spotřebu jídla, indukci jaterních enzymů a hepatocelulární vakuolizaci při dávce
45 mg/kg/den. Celkový toxikologický profil duloxetinu byl u nedospělých potkanů podobný profilu u
dospělých potkanů. Dávka, při které nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek, byla stanovena na mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
o zrněný cukr
o kukuřičný škrob
o kopolymer MA/EA 1:1 30% disperze (Eudragit L30D55)
o hypromelóza
o sacharóza
o koloidní bezvodý oxid křemičitý
o mastek
o triethyl-citrát
o složená emulze glycerol-monostearátu (Plasacryl T20) (obsahuje glycerol-monostearát,
triethyl-citrát, polysorbát 80)
Tobolka:
o 30 mg tobolky:
- oxid titaničitý (E171)
- želatina
- indigokarmín
- voda
o 60 mg tobolky:
- oxid titaničitý (E171)
- želatina
- indigokarmín
- žlutý oxid železitý (E172)
- voda
Inkoust:
o Zelený inkoust (30 mg tobolky):
- šelak
- propylenglykol
- hydroxid draselný
- černý oxid železitý (E172)
- žlutý oxid železitý (E172)
o Bílý inkoust (60 mg tobolky):
- šelak
- propylenglykol
- povidon
- oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/ PCTFE/Al blistr
Duloxetin +pharma 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky je dostupný v balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30,
56, 60, 84, 98 a 100 tobolkách.
Duloxetin +pharma 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky je dostupný v balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30,
56, 60, 84, 98 a 100 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Duloxetin +pharma 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 30/471/15-C
Duloxetin +pharma 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 30/472/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 3.