AKLIEF -

Sp. zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových
bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky.
Jak hlásit nežádoucí účinky viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aklief 50 mikrogramů/g krém

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram krému obsahuje trifarotenum 50 mikrogramů.

Pomocná látky se známým účinkem:
Jeden gram krému obsahuje 300 mg propylenglykolu (E1520) a 50 mg ethanolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Krém
Bílý homogenní krém

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Aklief je indikován ke kožní léčbě acne vulgaris s přítomností četných komedonů, papul a pustul na
obličeji a/nebo trupu u pacientů od 12 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tenká vrstva přípravku Aklief se aplikuje na postižené oblasti obličeje a/nebo trupu jednou denně, večer,
na čistou a suchou kůži.
Doporučuje se, aby lékař po třech měsících léčby zhodnotil, zdali se stav pacienta kontinuálně zlepšuje.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Aklief u starších pacientů ve věku 65 let a starších nebyly stanoveny.


Porucha funkce ledvin a jater
Přípravek Aklief nebyl zkoumaný u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Aklief u dětí mladších 12 let nebyly stanoveny.

Způsob podání
Pouze ke kožnímu podání.
Pumpička se před prvním použitím musí připravit tak, že se několikrát (maximálně do 10krát) zatlačí
dolů, dokud se nevydá malé množství léku. Pumpička je nyní připravena k použití.
Tenká vrstva přípravku Aklief se aplikuje na postižené oblasti obličeje (čelo, nos, brada, pravá a levá
tvář) a všechny postižené oblasti trupu jednou denně, večer, na čistou a suchou kůži:
- Jedno stlačení pumpičky by mělo stačit na celý obličej (tj. na čelo, tváře, nos a bradu).
- Dvě stlačení pumpičky mají postačovat na horní část trupu (tzn. na dosažitelnou horní část zad, ramena
a hruď). Jedno další stlačení pumpičky lze použít na střední a dolní část zad, pokud i tam je akné.
Pacienti mají být poučeni, aby se vyhnuli kontaktu s očima, víčky, rty a sliznicemi a po aplikaci léčivého
přípravku si umyli ruce.
Od začátku léčby se podle potřeby doporučuje používaní hydratačního přípravku, přičemž před a po
aplikaci krému Aklief je nutno počkat dostatečně dlouho, až kůže oschne.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Ženy plánující těhotenství
• Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití přípravku Aklief se může objevit erytém, olupování, suchost a pocit píchání/pálení (viz bod
4.8). Ke snížení rizika takových reakcí mají být pacienti poučeni, aby od začátku léčby používali
hydratační přípravek a případně snížili frekvenci používání přípravku Aklief nebo dočasně pozastavili
jeho používání. Pokud závažné reakce přetrvávají navzdory těmto opatřením, je nutné léčbu ukončit.
Přípravek se nemá aplikovat na řezné rány, odřeniny, ekzematickou nebo sluncem spálenou kůži.

Stejně jako u jiných retinoidů nemá být kůže ošetřená přípravkem Aklief depilována voskem.

Pokud dojde k reakci naznačující citlivost na kteroukoli složku přípravku, používání přípravku Aklief
má být ukončeno. Je-li s léčivým přípravkem souběžně používána kosmetika nebo léky na akné s

deskvamačními, iritačními nebo vysušujícími účinky, je třeba opatrnosti, protože mohou vyvolat
aditivní iritační účinky.

Aklief nemá přijít do styku s očima, víčky, rty nebo sliznicemi. Pokud se přípravek dostane do očí, je
třeba okamžitě a důkladně vypláchnout oči vlažnou teplou vodou.

Během léčby je třeba se vyhnout nadměrnému vystavení slunečnímu záření, včetně ozařování horským
sluncem nebo fototerapie. Pokud nelze zabránit expozici, doporučuje se použít, voděodolný opalovací
přípravek s ochranným faktorem SPF 30 nebo vyšším a ošetřená místa chránit oděvem.

Tento výrobek obsahuje propylenglykol (E1520), který může způsobit podráždění kůže.
Aklief také obsahuje 50 mg alkoholu (ethanolu) v jednom gramu, což odpovídá 5 hm. %. Alkohol může
na porušené kůži způsobit pocit pálení.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravek Aklief na jiné léčivé přípravky
Klinická studie lékových interakcí ukázala, že lokální aplikace trifarotenu neovlivnila cirkulující
koncentrace hormonálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel) podávaných perorálně.

Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Aklief
Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí k posouzení účinků jiných léčiv na
systémové hladiny trifarotenu (viz bod 5.2).
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakodynamickém interakčním potenciálu trifarotenu. Je třeba
opatrnosti, pokud jsou s léčivým přípravkem souběžně používány kosmetické přípravky nebo léky na
akné s deskvamačními, iritačními nebo vysušujícími účinky, protože mohou vyvolat aditivní iritační
účinky (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

V souvislosti s perorálně podávanými retinoidy byl zjištěn výskyt vrozených vad. Při použití v souladu
s preskripčními informacemi se předpokládá, že u lokálně aplikovaných retinoidů je vzhledem k
minimální dermální absorpci systémová expozice obecně nízká. I přesto se ale mohou vyskytnout
individuální faktory (např. poškození kožní bariéry, nadměrné používání), které přispívají ke zvýšené
systémové expozici.

Těhotenství
Aklief je kontraindikován (viz bod 4.3) během těhotenství nebo u žen plánujících těhotenství.
Studie na zvířatech s perorálně podávaným trifarotenem prokázaly reprodukční toxicitu při vysoké
systémové expozici (viz bod 5.3).

Pokud je přípravek používán během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během používání tohoto
přípravku, léčba musí být přerušena.

Kojení
Není známo, zda se trifaroten nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování trifarotenu/metabolitů
do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).
Nelze vyloučit riziko pro kojence.
Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/zdržet se léčby přípravkem Aklief s
přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu.
Aby se předešlo riziku požití přípravku kojencem nebo kontaktu s ním, kojící ženy nemají aplikovat
přípravek na oblast hrudníku nebo prsou.

Fertilita
S přípravkem Aklief nebyly provedeny žádné studie lidské fertility.
V reprodukčních studiích na potkanech při perorálním podávání nebyly zjištěny žádné účinky trifarotenu
na fertilitu. Po perorálním podání psům však byly pozorovány degenerace zárodečných buněk, viz bod

5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aklief nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Lokální kožní reakce, jako je erytém, olupovaní, suchost a pocit píchání/pálení) byly shromážděny
odděleně od ostatních nežádoucích účinků jako měřítko lokální tolerance. Tyto kožní reakce jsou velmi
časté a na obličeji se s mírnou intenzitou vyskytovaly až u 39 % pacientů, se střední intenzitou u
29,7 % pacientů a se závažnou intenzitou u 6,2 % pacientů. Na trupu mělo až 32,9 % pacientů mírné
reakce, 18,9 % pacientů středně závažné a 5,2 % pacientů závažné reakce. Maximální závažnost se
typicky objevila v 1. týdnu pro obličej a ve 2. až 4. týdnu pro trup a klesala s pokračujícím používáním
léčiva (viz bod 4.4).


Nejčastěji „běžně“ hlášenými nežádoucími účinky popsanými níže v tabulce 1 jsou podráždění v místě
aplikace, pruritus v místě aplikace a spálení sluncem, které se v klinických studiích vyskytly u 1,2 % až
6,5 % pacientů léčených přípravkem Aklief.


Tabulkový přehled nežádoucích účinků:
Nežádoucí účinky hlášené ve 12týdenních studiích fáze III kontrolovaných vehikulem u 1 220 pacientů
léčených přípravkem Aklief (a u nichž míra výskytu u přípravku Aklief převyšuje míru výskytu u krému
s vehikulem) jsou uvedeny v tabulce 1.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence podle následující
konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až 1 <100), vzácné (≥
1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Podráždění v místě aplikace
Pruritus v místě aplikace
Méně časté Bolest v místě aplikace
Suchost v místě aplikace
Odbarvení v místě aplikace
Eroze v místě aplikace
Vyrážka v místě aplikace
Otok v místě aplikace
Vzácné Erytém v místě aplikace
Kopřivka v místě aplikace
Puchýřky v místě aplikace
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté

Spálenina od slunce

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Podráždění kůže
Akné
Alergická dermatitida
Erytém
Vzácné Asteatotický ekzém
Seboroická dermatitida
Pocit pálení kůže
Kožní fisury
Hyperpigmentace kůže
Poruchy oka Vzácné Exfoliace očních víček

Edém očních víček
Gastrointestinální poruchy Vzácné Cheilitida
Cévní poruchy Vzácné Zrudnutí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Aklief je určen pouze ke kožnímu podání jednou denně.
Pokud je přípravek aplikován nadměrně, nebudou dosaženy rychlejší nebo lepší výsledky a může dojít
k výraznému zarudnutí, olupovaní nebo kožnímu diskomfortu. V takovém případě je třeba přerušit
aplikaci přípravku a má se počkat, až dojde ke zhojení kůže.
V případě náhodného požití léku mají být přijata vhodná symptomatická opatření. Chronické používaní
přípravku může vést ke stejným nežádoucím účinkům, které jsou spojeny s nadměrným perorálním
příjmem vitaminu A.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy pro lokální aplikaci k terapii akné, ATC kód: D10ADMechanismus účinku
Přípravek Aklief obsahuje 50 mikrogramů (μg/g) (w/w) trifarotenu, což je chemicky stabilní derivát
kyseliny terfenylové s aktivitou podobnou retinoidu. Je to silný agonista RAR (agonista receptoru 
kyseliny retinové), který se vyznačuje vysokou specificitou k tomuto receptoru oproti RAR a RAR
R

(50krát a 8krát, bez retinoid X receptoru (RXR) aktivity).
Trifaroten navíc moduluje cílové geny retinoidů (diferenciace a zánětlivé procesy) v imortalizovaných
keratinocytech a rekonstruované epidermis.

Farmakodynamické účinky
Trifaroten prokázal na Rhino-myším modelu výraznou komedolytickou aktivitu se snížením počtu
komedonů a značně zvětšoval tloušťku epidermis. V tomto modelu měl trifaroten stejný komedolytický
účinek jako jiné známé retinoidy při přibližně 10krát nižší dávce.

Trifaroten také vykazoval protizánětlivé a depigmentační aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Aklief aplikovaný jednou denně večer byl hodnocen po dobu 12 týdnů ve 2 randomizovaných,
multicentrických, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami
stejného designu. Hodnocení bylo provedeno celkem u 2 420 pacientů ve věku 9 let a starších se středně
těžkým acne vulgaris na obličeji a trupu.
Závažnost akné byla hodnocena pomocí 5bodové stupnice pro celkové hodnocení zkoušejícím (IGA)
pro obličej a celkové hodnocení lékařem (PGA) pro trup se středně těžkým acne vulgaris definovaným
jako skóre stupně 3-střední (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Celkové hodnocení zkoušejícím (IGA) a celkové hodnocení lékařem (PGA)
Bez lézí Kůže bez zánětlivých nebo nezánětlivých lézí.

Téměř bez lézí Několik rozptýlených komedonů a několik malých papul.

Mírné Snadno rozpoznatelné léze; postižena je méně než polovina
povrchu. Několik komedonů a několik papul a pustul.

Střední

Postižena je více než polovina povrchu. Mnoho komedonů, papul a
pustul. Může být přítomen jeden nodul.

Těžké

Postižen je celý povrch. Je pokrytý komedony, četnými papulami a
pustulami. Může být přítomno několik nodulů.


V obou pivotních studiích byly tři identické koprimární cílové ukazatele účinnosti 1) míra úspěšnosti
založená na výsledku IGA a PGA (procento pacientů „bez lézí“ a „téměř bez lézí“ a se změnou alespoň
o 2 stupně od výchozí hodnoty) a absolutní a procentuální změna oproti výchozím hodnotám v 2) počtu
zánětlivých lézí a 3) nezánětlivých lézí ve 12. týdnu.
Celkově bylo 87 % pacientů bělochů a 55 % žen. Třicet čtyři (1,4 %) pacientů bylo ve věku 9 až 11 let,
128 (47 %) pacientů bylo ve věku 12 až 17 let a 1 258 (52 %) pacientů bylo 18 let a starších. Všichni
pacienti měli středně těžké acne vulgaris na obličeji a 99 % na trupu. Na začátku měli pacienti mezi 7 a
200 (průměr 36) zánětlivých lézí na obličeji a mezi 0 a 220 (průměr 38) na trupu. Pacienti navíc měli až 305 (průměr 52) nezánětlivých lézí na obličeji a 0 až 260 (průměr 46) na trupu.
Míra úspěšnosti IGA a PGA, průměrná absolutní a procentuální redukce počtu lézí akné od výchozích
hodnot po 12 týdnech léčby jsou uvedeny v následujících tabulkách:

Tabulka 3 Zlepšení akné na obličeji v celkovém hodnocení zkoušejícího a změna počtu lézí ve
12. týdnu (Intent-to-Treat; vícenásobná imputace)

Primární cílové parametry účinnosti Studie 18251 Studie
AKLIEF krém vehikulum AKLIEF krém vehikulum
n = 612 n = 596 n = 602 n = IGA míra úspěšnosti (%)
(Zlepšení alespoň o 2 stupně a IGA
hodnocení „Bez lézí“ (0) nebo
„Téměř bez lézí“ (1))
29,4 19,5 42,3 25,Procentuální rozdíl od vehikula (95%
CI)
9,8 (4,8; 14,8) p
˂ 0,001 -
16,6 (11,3; 22,0)
p ˂ 0,-
Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
LS průměr (SE) -19,0 (0,50) -15,4 (0,51) -24,2 (0,51) -18,7 (0,51)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-3,6 (-4,9; -2,2)
p ˂ 0,
-
-5,6 (-6,9; -4,3)
p ˂ 0,-
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 15,7 (0,52) 19,3 (0,64) 12,0 (0,51) 17,6 (0,58)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty
-54,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-44,-66,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-51,Nezánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
Průměr LS (SE) -25,0 (0,87) -17,9 (0,87) -30,1 (0,71) -21,6 (0,71)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-7,1 (-9,4; -4,8)
p ˂ 0,001 -
-8,5 (-10,3; -6,6)
p ˂ 0,001 -
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 28,0 (1,08) 34,5 (1,22) 20,6 (0,71) 28,9 (0,97)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty
-49,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-35,-57,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-43,


Tabulka 4 Zlepšení akné na trupu v celkovém hodnocení lékaře a změna počtu lézí ve 12.
týdnu (Intent-to-Treat na trupu, vícenásobná imputace)
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum AKLIEF krém vehikulum
n = 600 n = 585 n = 598 n = PGA míra úspěšnosti (%)
(Zlepšení alespoň o 2 stupně a PGA
„Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez lézí
(1))
35,7 25,0 42,6 29,Procentuální rozdíl od vehikula (95%
CI)
10,7 (5,4; 16,1)
p ˂ 0,Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
LS průměr (SE) -21,4 (0,54) -18,8 (0,55) -25,5 (0,59) -19,8 (0,58)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-2,5 (-4,0, -1,1)
p ˂ 0,001 -
-5,7 (-7,2, -4,2)
p ˂ 0,001 -
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 15,9 (0,60) 17,9 (0,64) 13,5 (0,57) 18,8 (0,71)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty
-57.p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-50,-65,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-51,Nezánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
LS průměr (SE) -21,9 (0,93) -17,8 (0,94) -25,9 (0,67) -20,8 (0,66)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-4,1 (-6,6; -1,7)
p = 0,001 -
-5,0 (-6,8; -3,3)
p ˂ 0,-
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 24,5 (1,01) 29,4 (1,17) 20,5 (0,78) 24,5 (0,77)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty - 49,1 -40,3 -55,2 -45,
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum AKLIEF krém vehikulum
n = 600 n = 585 n = 598 n = p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
p ˂ 0,001 vs.
vehikulum

Pediatrická populace

Skupina ve věku 9 až 11 let: Ve studiích fáze III bylo zahrnuto celkem pouze 34 dětí této věkové skupiny
– 19 z nich ve studii 18251 a 15 ve studii 18252. V této věkové skupině byl počet pacientů nízký a
účinnost nemohla být demonstrována.
Skupina ve věku 12 až 17 let: Ve studiích fáze III bylo zahrnuto celkem 1 128 dětí ve věku 12 až 17 let
se středně těžkým acne vulgaris: 573 z nich ve studii 18251 a 555 dětí ve studii 18252.
Míra úspěšnosti IGA a PGA, průměrná absolutní a procentuální redukce počtu lézí akné od výchozích
hodnot po 12 týdnech léčby jsou uvedeny v následujících tabulkách:

Tabulka 5 Zlepšení akné na obličeji v celkovém hodnocení zkoušejícího a změna počtu lézí ve
12. týdnu ve věku 12 až 17 let (populace Intent-to-Treat; vícenásobná imputace).
Primární cílové parametry
účinnosti Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 304) (n =269) (n = 267) (n = 288)
Úspěšnost IGA (%)
Zlepšení alespoň o 2 stupně a
IGA „Bez lézí“ (0) nebo „Téměř
bez lézí” (1)
25,6 14,7 35,8 20,Procentuální rozdíl v úspěšnosti
od vehikula (95% CI)
10,9 (4,3; 17,6)
p < 0,
Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
-18,7 -14,8 -24,0 -18,Průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-3,8 (-6,5; -1,2)
p < 0,-
-5,3 (-8,1; -2,6)
p < 0,-

Primární cílové parametry
účinnosti Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 304) (n =269) (n = 267) (n = 288)

Nezánětlivé léze
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
-26,5 -16,8 -33,8 -22,Průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-9,6 (-13,8, -
5,4)
p < 0,-
-11,0 (-15,2, -
6,8)
p < 0,-

Tabulka 6 Zlepšení akné na trupu v celkovém hodnocení lékaře a změna počtu lézí ve 12.
týdnu ve věku 12 až 17 let (populace Intent-to-Treat pro trup, vícenásobná
imputace).
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 302) (n = 269) (n = 267) (n = 288)
PGA míra úspěšnosti (%)
Zlepšení alespoň o 2 stupně a PGA
„Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez
lézí“” (1)
31,8 21,0 38,7 25.Procentuální rozdíl v úspěšnosti od
vehikula (95% CI)
10,8 (3,5; 18,1)
p < 0,001 -
12,9 (5,0; 20,8)
p < 0,-

Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
-21,4 -18,0 -25,4 -19,Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI)
-3,4 (-6,3; -0,5)
p < 0,-
-6,2 (-9,2; -3,3)
p < 0,-

Nezánětlivé léze -22,2 -17,2 -25,7 -20,
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 302) (n = 269) (n = 267) (n = 288)
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI)
-5,0 (-9,1; -0,8)
p < 0,-
-5,7 (-9,1; -2,2)
p < 0,-

Dlouhodobá účinnost
Ve studii III, jednoleté otevřené studii bezpečnosti se 453 pacienty ve věku 9 let a starší se středně těžkým akné a acne vulgaris na trupu, přípravek Aklief prokázal klinicky významné zlepšení se
zvyšující se mírou úspěšností IGA a PGA:
- z 26,6 % návštěva v 12. týdnu na 65,1 % návštěva v 52. týdnu pro akné na obličeji a
- z 38,6 % návštěva v 12. týdnu na 66,9 % návštěva v 52. týdnu pro akné na trupu.
Úspěch IGA a PGA u stejného pacienta se zvýšil z 22,0 % ve 12. týdnu na 57,9 % v 52. týdnu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce trifarotenu z přípravku Aklief byla hodnocena u dospělých a pediatrických (10-17 let)
pacientů s acne vulgaris. Pacienti byli ošetřováni jednou denně po dobu 30 dnů 2 g/den přípravku Aklief
aplikovaného na obličej, ramena, hrudník a horní část zad.
Celkově byly hladiny systémové expozice u dospělých a pediatrických populací nízké a podobné.
Po 4 týdnech léčby mělo sedm z devatenácti (37 %) dospělých pacientů kvantifikovatelné plazmatické
hladiny trifarotenu. Rozsah Cmax se pohyboval pod hranicí kvantifikace (LOQ <5 pg/ml) až 10 pg/ml a
rozsah AUC0-24h se pohyboval od 75 do 104 pg.hod./ml.
Tři ze sedmnácti (18 %) pediatrických pacientů představovali kvantifikovatelnou systémovou expozici.
Rozsah Cmax se pohyboval pod hranicí kvantifikace (LOQ <5 pg/ml) až 9 pg/ml a rozsah AUC0-24h se
pohyboval od 89 do 106 pg.hod./ml.
Rovnovážného stavu bylo dosaženo u dospělých i pediatrických pacientů po 2 týdnech lokálního
podávání léčiva. Při dlouhodobém používání se neočekává akumulace léčiva.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Distribuce
Trifaroten proniká do kůže exponenciální distribucí od stratum corneum k epidermis a dermis.

Studie in vitro prokázala, že trifaroten je z více než 99,9 % vázán na plazmatické proteiny. Nebyla
pozorována žádná významná vazba trifarotenu na erytrocyty.
Biotransformace
Studie in vitro s použitím lidských hepatálních mikrozomů a rekombinantních enzymů CYP450 ukázaly,
že trifaroten je primárně metabolizován CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 a v menší míře CYP2B6.
Potenciál farmakokinetických lékových interakcí
Studie in vitro ukazují, že přípravek Aklief v koncentracích dosahovaných systémově po lokálním
podání neinhibuje izoenzymy CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 a neindukuje
CYP1A2, 2B6 nebo 3A4.
Studie in vitro ukázaly, že přípravek Aklief v koncentracích dosahovaných systémově po lokálním
podání neinhibuje ani jeden MATE, OATP, OAT nebo OCT vychytávající transportéry nebo BCRP,
PgP, BSEP nebo MPR efluxní transportéry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Poznámka: Výpočty systémové expozice pro člověka jako násobek zvířecí expozice byly založeny na
srovnání plochy pod křivkou (AUC) pro lokální dávku pro člověka 2 g přípravku Aklief, aplikovanou
jednou denně.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po
opakovaném perorálním podání, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Ve studiích dermální toxicity po opakovaném podávání u miniprasat po dobu až 9 měsíců byla
systémová expozice trifarotenu velmi nízká, obecně pod hranicí kvantifikace. Neexistovaly žádné
systémové účinky a jediným pozoruhodným zjištěním bylo reverzibilní podráždění kůže v místech
aplikace.
V reprodukčních studiích na zvířatech bylo perorální podání trifarotenu březím potkanům a králíkům
během organogeneze teratogenní a embryotoxické při expozicích (AUC), které byly 1 614 až 1 8245krát,
resp. 800 až 4 622krát vyšší než u lidí při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) 2 g.
Trifaroten nebyl teratogenní u potkanů a králíků při systémových expozicích odpovídajících
534násobku, respektive 98násobku systémových expozic pozorovaných u lidí.
Trifaroten neměl žádný vliv na prenatální a postnatální vývoj u potkanů, a to až do nejvyšších
testovaných perorálních dávek, které odpovídaly systémovým expozicím (AUC) 595krát až 1 877krát
vyšším, než jaké byly pozorovány u lidí.
Trifaroten nevykazoval při perorálním podávání žádné nežádoucí účinky na fertilitu potkanů při
expozicích přibližně 1 754 (samci) a 1 877 (samice) násobku dávky 2 g u lidí. Po perorálním podání
psům však byla degenerace zárodečných buněk s pyknotickými/apoptotickými zárodečnými buňkami
evidentní z nejnižší testované dávky 0,2 mg/kg/den, což odpovídá systémové expozici 1 170krát vyšší,
než jaké byly pozorovány u lidí. Všechna zvířata s tímto nálezem také vykazovala hypospermatogenezi
a zbytky v nadvarletech. Tyto nálezy po 8 týdnech úplně nevymizely, což naznačuje prodloužený a
možná i chronický účinek. Protože tyto účinky byly zaznamenány také při nejnižší testované dávce, není
relevance těchto nálezů pro nižší dávky známa.

Perorální studie na potkanech ukázala, že trifaroten a/nebo příbuzné metabolity se vylučují do
mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Alantoin
Simulgel 600 PHA (kopolymer akrylamidu a natrium-akryloylmethyltaurinátu, isohexadekan,
polysorbát 80, sorbitan-oleát)
Cyklometikon
Ethanol
Fenoxyethanol
Propylenglykol (E1520)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky
Po prvním otevření spotřebujte do 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh a obsah obalu
[Tuba]
[5 g]
Bílé laminované tuby z polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE)/hliníku (Al)/polyethylenu s vysokou
hustotou (HDPE) s bílým vrškem z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) a bílým
polypropylenovým (PP) uzávěrem.

Vícedávková nádobka s bezvzduchovou pumpičkou:
[15 g; 30 g; 75 g]

Bílá bezvzduchová lahvička z polypropylenu (PP)/polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) uzavřená
bílou pumpičkou z polypropylenu (PP) a bílým uzávěrem z polypropylenu (PP).

Velikosti balení: 1 tuba po 5 g; 1 lahvička 15, 30 nebo 75 g.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GALDERMA INTERNATIONAL
Tour Europlaza - La Défense 4, 20 avenue André Prothin,
92 927 La Défense Cedex
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
46/256/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. 2. 10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 2.